Dosis recomendada para la prevención de las náuseas y el vómito asociado con quimioterapia para el cáncer altamente emetogénica:

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1 PC-MK0517-IV- CIRCULAR DEL PRODUCTO INTRAVENOSO EMEND IV I. CLASE TERAPÉUTICA EMEND IV * (Fosaprepitant dimeglumina, MSD, posteriormente referido aquí como fosaprepitant MSD) es un profármaco del aprepitant. II. INDICACIONES EMEND IV en combinación con otros agentes antieméticos está indicado para la prevención de la náusea y el vómito agudos y tardíos asociados con ciclos iniciales y recurrentes de: quimioterapia para el cáncer altamente emetogénica (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÒN). quimioterapia para el cáncer moderadamente emetogénica (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÒN). III. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN EMEND IV para administración intravenosa es un profármaco liofilizado del aprepitant (EMEND ), que contiene polisorbato 80 (PS80). EMEND IV está disponible como infusión I.V. de 150mg y 115mg. EMEND IV 150mg EMEND IV 150mg es administrado en el Día 1 solamente como infusión durante minutos, iniciando 30 minutos antes de la quimioterapia. No deben administrarse cápsulas de EMEND en los Días 2 y 3. EMEND IV 150mg debe ser administrado de manera conjunta con un corticosteroide y un antagonistas 5- HT 3, como se especifica en las siguientes tablas. La dosis recomendada de dexametasona con EMEND IV 150mg difiere de la dosis recomendada de dexametasona con EMEND IV 115 en los Días 3 y 4. Dosis recomendada para la prevención de las náuseas y el vómito asociado con quimioterapia para el cáncer altamente emetogénica: Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 EMEND IV 150mg 150mg IV Ninguna Ninguna Ninguna Dexametasona** 12 mg por vía oral 8 mg por vía oral 8 mg por vía oral 8 mg por vía oral Ondansetrón 32 mg IV Ninguna Ninguna Ninguna **La Dexametasona debe ser administrada 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1 y en la mañana de los Días 2 a 4. La Dexametasona debe ser administrada en las noches en los Días 3 y 4. Se ajustó la dosis de dexametasona para minimizar la probabilidad de interacciones farmacológicas. El Ondansetrón debe ser administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1. * Marca registrada de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, N.J., 08889,USA Copyright 2007, 2009 MERCK & CO., INC. 1

2 Dosis recomendada para la prevención de las nauseas y el vómito asociados con la quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica: EMEND IV 150mg Dexametasona** Ondansetrón Día 1 solamente 150mg IV 12 mg por vía oral 2 x 8 mg por vía oral **La Dexametasona debe ser administrada 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1.. Se ajustó la dosis de dexametasona para minimizar la probabilidad de interacciones farmacológicas. El ondansetrón en cápsula de 8 mg debe ser administrado 30 a 60 minutos antes del tratamiento con quimioterapia y una cápsula de 8 mg debe ser administrada 8 horas después de la primera dosis el día 1. Preparación de EMEND IV 150mg para inyección 1. Inyecte 5 ml de solución salina en el vial. Asegure que la solución salina sea adicionada a lo largo de la pared del vial con el fin de prevenir la formación de espuma. Rote el vial cuidadosamente. Evite sacudir y adicionar de manera violenta la solución salina dentro del vial. 2. Prepare una bolsa de infusión con 145 ml de solución salina. 3. Retire completamente el volumen del vial y transfiéralo a la bolsa de infusión que contiene los 145 ml de solución salina hasta completar un volumen total de 150 ml. Cuidadosamente invierta la bolsa 2-3 veces. La solución reconstituida final es estable por 24 horas a temperatura ambiente (menor o igual a 25 C). Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por material particulado y decoloración antes de la administración siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan. EMEND IV 115mg EMEND IV 115mg es administrado en el Día 1 solamente como infusión durante 15 minutos, iniciando 30 minutos antes de la quimioterapia. Las cápsulas de EMEND 80 mg deben ser administradas en los Días 2 y 3. EMEND IV 115mg debe ser administrado de manera conjunta con un corticosteroide y un antagonista 5- HT 3, como se especifica en la siguiente tabla. La dosis recomendada de dexametasona con EMEND IV 115mg difiere de la dosis recomendada de dexametasona con EMEND IV 150mg en los Días 3 y 4. Las cápsulas de EMEND 125mg pueden ser sustituidas por EMEND IV 115mg en el Día 1 Dosis recomendada para la prevención de las náuseas y el vómito asociado con quimioterapia para el cáncer altamente emetogénica: Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 EMEND IV 115mg 115mg IV 80 mg por vía oral 80 mg por vía oral Ninguna Dexametasona** 12 mg por vía oral 8 mg por vía oral 8 mg por vía oral 8 mg por vía oral Ondansetrón 32 mg IV Ninguna Ninguna Ninguna **La dexametasona debe ser administrada 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1 y en la mañana de los Días 2 a 4. Se ajustó la dosis de dexametasona para minimizar la probabilidad de interacciones farmacológicas. El ondansetrón debe ser administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1. Dosis recomendada para la prevención de las nauseas y el vómito asociados con la quimioterapia para el cáncer moderadamente emetogénica:

3 Día 1 Day 2 Day 3 EMEND 115mg 115 mg I.V. 80mg por vía 80 mg por oral vía oral Dexametasona** 12 mg por vía oral Ninguna Ninguna Ondansetrón 2 x 8 mg por vía oral Ninguna Ninguna **La dexametasona debe ser administrada por 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1.. Se ajustó la dosis de dexametasona para minimizar la probabilidad de interacciones farmacológicas. El ondansetrón en cápsula de 8 mg debe ser administrado 30 a 60 minutos antes del tratamiento con quimioterapia y una cápsula de 8 mg debe ser administrada 8 horas después de la primera dosis el Día 1. Preparación de EMEND 115mg para inyección 1. Inyecte 5 ml de solución salina en el vial. Asegure que la solución salina sea adicionada a lo largo de la pared del vial con el fin de prevenir la formación de espuma. Agite el vial cuidadosamente. Evite sacudir y adicionar de manera violenta la solución salina dentro del vial. 2. Prepare una bolsa de infusión con 110 ml de solución salina. 3. Retire completamente el volumen del vial y transfiéralo a la bolsa de infusión que contiene los 110 ml de solución salina hasta completar un volumen total de 115 ml. Cuidadosamente invierta la bolsa 2-3 veces. La solución reconstituida final es estable por 24 horas a temperatura ambiente (menor o igual a 25 C). Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por material particulado y decoloración antes de la administración siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan. EMEND IV es incompatible con cualquier solución que contenga cationes divalentes (por ejemplo Ca2+, Mg2+), incluyendo las soluciones de Hartman y el lactato de Ringer. EMEND IV no debe ser reconstituida o mezclada con soluciones cuya compatibilidad física o química no ha sido establecida. INFORMACIÓN GENERAL Ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS para información adicional sobre la coadministración de EMEND IV y corticosteroides. Consulte la información completa para prescribir de los agentes antieméticos que se coadministren. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis basados en el género o la raza del paciente. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min) ni en los pacientes con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh de 5 a 9). No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). IV. CONTRAINDICACIONES EMEND IV está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a EMEND IV, aprepitant, polisorbato 80 o cualquiera de los componentes del producto. EMEND IV no debe emplearse concomitantemente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 por el aprepitant podría originar

4 concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos, causando potencialmente reacciones serias o que amenacen la vida (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). V. PRECAUCIONES Debido a que fosaprepitant es rápidamente convertido a aprepitant (un inhibidor débil a moderado de CYP3A4), fosaprepitant debe ser usado con precaución en pacientes que están recibiendo de manera concomitante medicamentos administrados por vía oral que son primariamente metabolizados a través de CYP3A4; algunos agentes quimioterapéuticos son metabolizados por CYP3A4 (ver INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). La inhibición moderada de la CYP3A4 debido al aprepitant y la débil inhibición de CYP3A4 por fosaprepitant 150mg podría resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos concomitantes de administración oral (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). El efecto del aprepitant oral en la farmacocinética de sustratos CYP3A4 administrados oralmente es mayor que el efecto del aprepitant en la farmacocinética de sustratos CYP3A4 administrados por vía intravenosa (Ver Interacción farmacológicas). Reportes aislados de reacciones de hipersensibilidad inmediata incluyendo enrojecimiento, eritema y disnea han ocurrido durante la infusión de fosaprepitant. Estas reacciones de hipersensibilidad han respondido generalmente a la descontinuación de la infusión y la administración de la terapia apropiada. No es recomendable reiniciar la infusión en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad. La coadministración de aprepitant oral con warfarina podría generar una disminución clínicamente significativa del tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (RNI). En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, se debe vigilar estrechamente RNI en el período de 2 semanas, particularmente en los Días 7 al 10, después de iniciado el régimen de fosaprepitant en cada ciclo de quimioterapia (ver INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante y hasta por 28 días después de la administración de fosaprepitant o aprepitant oral. Se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos o de reemplazo durante el tratamiento con fosaprepitant o aprepitant oral por 1 mes después de la última dosis (ver INTERACCIONES CON FARMACOLÓGICAS). VI. EMBARAZO No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo debe usarse EMEND IV durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto. VII. MADRES EN PERÍODO DE LACTANCIA EMEND IV, cuando es administrado por vía intravenosa, es convertido a aprepitant. El aprepitant se excreta en la leche de las ratas lactantes. No se sabe si este medicamento es excretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados con la leche humana y a los posibles efectos adversos de EMEND en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración de EMEND, tomando en cuenta la importancia de éste para la madre. VIII. USO PEDIÁTRICO No se han determinado la seguridad y la eficacia de EMEND IV en pacientes pediátricos.

5 IX. PACIENTES DE EDAD AVANZADA En los estudios clínicos, la eficacia y la seguridad de aprepitant en los pacientes de edad avanzada ( 65 años) fueron comparables a las observadas en los pacientes de menor edad (<65 años). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. X. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Las interacciones farmacológicas posteriores a la administración de fosaprepitant es probable que ocurran con fármacos que interactúen con aprepitant oral. La siguiente información se obtuvo de estudios realizados con aprepitant oral y estudios realizados con fosaprepitant coadministrado con dexametasona, midazolam o diltiazem. El aprepitant es sustrato, inhibidor débil a moderado e inductor de la CYP3A4. También es inductor de la CYP2C9. EMEND IV 150mg, dado en dosis individual, es inhibidor débil de la CYP3A4, y no induce la CYP3A4. Se ha previsto que EMEND IV 150mg podría causar menos o no más inducción de la CYP2C9 que la causada por la administración de aprepitant oral. Efecto del fosaprepitant/ aprepitant sobre la farmacocinética de otros medicamentos El aprepitant como inhibidor débil a moderado de la CYP3A4 y EMEND IV 150mg como inhibidor débil, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que sean metabolizados por la CYP3A4. Fosaprepitant no se debe emplear al mismo tiempo que pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la CYP3A4 por el aprepitant puede resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos, causando potencialmente reacciones serias o que amenacen la vida (ver CONTRAINDICACIONES). El aprepitant ha mostrado inducir el metabolismo de la S(-) warfarina y tolbutamida, que son metabolizadas por la enzima CYP2C9. La coadministración de fosaprepitant o aprepitant con estos u otros medicamentos que sean metabolizados por la CYP2C9, como la fenitoína, puede resultar en concentraciones plasmáticas disminuidas de estos medicamentos. No es usual que fosaprepitant o aprepitant interactúe con medicamentos que sean sustratos para el transportador de la P-glucoproteína, como lo demostró la ausencia de interacción entre aprepitant oral y la digoxina en un estudio clínico sobre interacciones farmacológicas. Antagonistas de la 5-HT 3 : En estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas, el aprepitant no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética del ondansetrón, granisetrón, o hidrodolasetrón (el metabolito activo del dolasetrón). Corticosteroides: Dexametasona: Cuando se administra fosaprepitant 150mg en una dosis única intravenosa en el Día 1, aumenta el área bajo la curva AUC 0-24hr de la dexametasona, un sustrato de la CYP3A4, aproximadamente dos veces en los Días 1 y 2 cuando la dexametasona es coadministrada en dosis oral individual de 8mg en los Días 1, 2 y 3. La dosis oral de dexametasona en los Días 1 y 2 debe ser reducida aproximadamente 50% cuando se coadministra con fosaprepitant 150mg IV en el Día 1, para obtener concentraciones de dexametasona similares a las obtenidas cuando se administra sin fosaprepitant 150mg. Cuando se coadministraron por vía oral 125 mg de aprepitant oral con 20 mg de dexametasona el Día 1 y 80 mg por día de aprepitant oral con 8 mg de dexametasona los Días 2 al 5, aumentó 2.2 veces el área bajo la

6 curva (ABC) de la dexametasona, un sustrato de la CYP3A4, en los Días 1 y 5. La dosis oral usual de dexametasona se debe reducir aproximadamente 50% cuando se coadministra con fosaprepitant 115mg seguido por aprepitant, para obtener concentraciones de dexametasona similares a las obtenidas cuando se administra sin aprepitant. La dosis diaria de dexametasona administrada en los estudios clínicos de nausea y vómito inducidos con quimioterapia realizados con aprepitant oral, reflejan una reducción aproximada del 50% de las dosis de dexametasona (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Metilprednisolona: Cuando se coadministraron 125 mg de aprepitant por vía oral en el Día 1 y 80 mg/día en los Días 2 y 3, aumento el área bajo la curva de metilprednisolona, sustrato de la CYP3A4, 1.3 veces en el Día 1 y 2.5 veces en el Día 3, cuando se administró de manera concomitante con 125mg de metilprednisolona por vía intravenosa el Día 1y 40mg por vía oral los Días 2 y 3. Cuando se coadministra con fosaprepitant 115mg seguido por aprepitant, la dosis intravenosa usual de metilprednisolona se debe disminuir aproximadamente el 25%, mientras que su dosis oral se debe disminuir aproximadamente el 50%, para lograr concentraciones de metilprednisolona similares a las obtenidas cuando se administra sin aprepitant. Medicamentos quimioterapéuticos: En los estudios clínicos se coadministró aprepitant oral con los siguientes medicamentos quimioterapéuticos metabolizados primariamente o parcialmente por la CYP3A4: Etopóxido, Vinorelbina, Docetaxel y Paclitaxel. Las dosis de estos medicamentos no se ajustaron para avalar las interacciones medicamentosas potenciales Docetaxel: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant oral (régimen CINV) farmacocinética de docetaxel. Vinorelbina: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant oral (régimen CINV) farmacocinética de vinorelbina. no influenció la no influenció la Warfarina: Se administró una sola dosis de 125 mg de aprepitant oral el Día 1 y 80 mg por día los Días 2 y 3 en sujetos sanos estabilizados bajo tratamiento crónico con warfarina. Aunque aprepitant oral no tuvo ningún efecto sobre el ABC de la warfarina R(+) o S(-) calculada el Día 3, cinco días después de terminar la administración de aprepitant oral disminuyó 34% la concentración mínima de warfarina S(-) y 14% el tiempo de protrombina (reportado como la Razón Normalizada Internacional, RNI). En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protombina (RNI) debe ser vigilado estrechamente en el período de 2 semanas, particularmente en los Días 7 al 10 después de iniciar el régimen de fosaprepitant con cada ciclo de quimioterapia. Tolbutamida: Aprepitant oral, cuando se administró en una dosis de 125 mg el Día 1 y 80 mg/día los Días 2 y 3, disminuyó el ABC de tolbutamida (un sustrato de la CYP2C9) en 23% en el Día 4, 28% en el Día 8 y 15% en el Día 15, cuando fue administrada una sola dosis oral de tolbutamida 500mg antes de administrar el esquema de 3 días de aprepitant oral y en los Días 4, 8 y 15. Anticonceptivos orales: La administración de una cápsula de 100 mg de aprepitant una vez al día durante 14 días junto con un anticonceptivo oral con 35 mcg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona disminuyó 43% el ABC de etinilestradiol y 8% el de noretindrona. En otro estudio, una dosis única por vía oral de otro anticonceptivo que contiene etinilestradiol y noretindrona se administró del Día 1 al 21 con aprepitant oral, dado en un régimen de 125 mg el Día 8 y 80 mg/día los Días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg IV el Día 8 y dexametasona oral 12 mg el Día 8 y 8 mg/día los Días 9,10 y 11. En el estudio el ABC de etinilestradiol disminuyó un 19% el Día 10 y hubo hasta un 64% de disminución en la concentración de etinilestradiol durante los Días 9 al 21. Mientras que no hubo efecto de aprepitant oral sobre el ABC de noretindrona en el Día 10, hubo hasta un 60% de disminución en las concentraciones de noretindrona durante los Días 9 al 21. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede ser reducida durante y hasta 28 días después de la administración de fosaprepitant o aprepitant. Métodos alternativos o de reemplazo deben ser usados durante el tratamiento con fosaprepitant o aprepitant y hasta 1 mes después de la última dosis.

7 Midazolam: Fosaprepitant 150mg administrado en dosis única intravenosa en el Día 1, aumentó el ABC de midazolam, aproximadamente 1.8 veces en el Día 1y no tuvo efecto en el Día 4 cuando midazolam fue coadministrado en dosis oral única de 2mg en los Días 1 y 4. Fosaprepitant 150 I.V. es un inhibidor débil de la CYP3A4 en dosis individual en el Día 1 sin evidencia de inhibición o inducción de CYP3A4 observado en el Día 4. Adicionalmente, cuando fosaprepitant fue administrado en dosis de 100mg durante 15 minutos junto con una dosis individual de midazolam 2mg, el área bajo la curva de midazolam incrementó 1.6 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante. El aprepitant oral incrementó el área bajo la curva de midazolam 2.3 veces en el Día 1 y 3.3 veces en el Día 5, cuando se coadministró una dosis oral individual de midazolam de 2mg en el Día 1 y 5 con 125mg de aprepitant oral en el Día 1 y 80mg/día en los Días 2 a 5. Los efectos potenciales al incrementar las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas vía CYP3A4 (alprazolam, triazolam) deberán ser considerados cuando se coadministran estos agentes con fosaprepitant o aprepitant. En otro estudio en el que se administró midazolam por vía intravenosa, aprepitant oral se administró en una dosis de 125 mg el Día 1 y de 80 mg/día en los Días 2 y 3, y midazolam 2mg IV fue administrado antes de inicio del esquema de 3 días de aprepitant oral en los Días 4, 8 y 15. El aprepitant oral aumentó el ABC de midazolam en 25% en el Día 4 y disminuyó el ABC de midazolam en 19% en el Día 8 en relación a la dosis de aprepitant oral en los Días 1 al 3. Estos efectos no se consideraron de importancia clínica. El ABC de midazolam en el Día 15 fue similar a aquella observada en el inicio. Un estudio adicional fue realizado con midazolam en administración intravenosa y el aprepitant oral. Se administró 2mg de midazolam por vía intravenosa 1 hora después de la administración oral de una dosis individual de aprepitant oral 125mg. El área bajo la curva de midazolam incrementó 1.5 veces. Este efecto no fue considerado de importancia clínica. Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del aprepitant El aprepitant es un sustrato de la CYP3A4, por lo tanto, la coadministración de fosaprepitant o aprepitant con medicamentos que inhiben la actividad de la CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aprepitant. En consecuencia, se debe tener precaución al coadministrar fosaprepitant o aprepitant con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol), pero la coadministración de aprepitant con inhibidores moderados de la CYP3A4 (como el diltiazem) no causa cambios de importancia clínica en las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Por ser el aprepitant un sustrato de la CYP3A4, la coadministración de fosaprepitant o aprepitant con medicamentos que sean inductores potentes de la actividad de la CYP3A4 (como la rifampicina) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de aprepitant y, como consecuencia su eficacia. Ketoconazol: Cuando se administró una sola dosis de 125 mg de aprepitant el Día 5 de un régimen de diez días con 400 mg diarios de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, el ABC de aprepitant aumentó aproximadamente 5 veces y su promedio de vida media terminal aumentó aproximadamente tres veces. Se debe tener precaución al coadministrar fosaprepitant o aprepitant con inhibidores potentes de la CYP3A4. Rifampicina: Cuando se administró una dosis única de 375 mg de aprepitant oral el Día 9 de un régimen de 14 días con 600 mg diarios de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, el ABC de aprepitant disminuyó aproximadamente 11 veces y su promedio de vida media terminal disminuyó aproximadamente 3 veces. La coadministración de fosaprepitant o aprepitant con medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A4 puede disminuir la concentración plasmática y la eficacia. Interacciones adicionales

8 Diltiazem: En pacientes con hipertensión leve a moderada, la infusión de 100mg de fosaprepitant durante 15 minutos con 120mg de diltiazem 3 veces al día, conllevó a un aumento del ABC del aprepitant 1.5 veces y del diltiazem en 1.4 veces. Entre los efectos farmacocinéticos se encuentra una pequeña disminución en la presión sanguínea diastólica con importancia clínica (disminución de 16.8mm Hg con fosaprepitant Vs mm Hg sin fosaprepitant). Igualmente, puede presentarse una pequeña disminución en la presión sanguínea sistólica con significancia clínica (disminución de 24.4 mm Hg con fosaprepitant Vs mm Hg sin fosaprepitant), pero no se presentó un cambio clínicamente significativo en la frecuencia cardíaca o en el intervalo PR, mas allá de los efectos inducidos por diltiazem solo. En el mismo estudio, la administración de aprepitant una vez diaria en una tableta equivalente a 230 mg en cápsula y 120 mg de diltiazem tres veces al día durante cinco días aumentó 2 veces el ABC de aprepitant y simultáneamente 1.7 veces el ABC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no causaron cambios clínicamente importantes en el electrocardiograma, la frecuencia cardiaca ni la presión arterial más allá de los inducidos por el diltiazem solo. Paroxetina: La coadministración una vez al día de aprepitant en una tableta equivalente a la cápsula de 85 mg ó 170 mg con 20 mg de parotexina disminuyó aproximadamente 25% las ABCs y aproximadamente 20% las C máx de ambos medicamentos. XI. EFECTOS COLATERALES Debido a que el fosaprepitant es convertido a aprepitant, todos los eventos adversos asociados con aprepitant pueden también ocurrir con EMEND IV. La seguridad global de fosaprepitant fue evaluada en aproximadamente 1100 individuos, mientras que la seguridad global de aprepitant fue evaluada aproximadamente en 6500 individuos. PREVENCIÓN DE LAS NÁUESAS Y EL VÓMITO INDUCIDOS POR QUMIOTERAPIA Aprepitant oral Quimioterapia altamente emetogénica En dos estudios clínicos bien controlados en pacientes que recibían quimioterapia para el cáncer altamente emetogénica, se trataron con aprepitant 544 pacientes durante el ciclo 1 de quimioterapia, de los cuales 413 continuaron en una extensión ciclos múltiples de hasta 6 ciclos de quimioterapia. Aprepitant oral se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios clínicos fueron descritas como de intensidad leve a moderada. En el ciclo 1 se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 17% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y en aproximadamente 13% de los que recibieron el tratamiento estándar. Se descontinuó el tratamiento debido a las experiencias adversas cínicas relacionadas con el medicamento en 0.6% de los pacientes tratados con el régimen con aprepitant comparado con 0.4% de pacientes tratados con la terapia estándar. Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento más comunes que se reportaron en los pacientes tratados con el régimen con aprepitant y mayores que la terapia estándar fueron: hipo (4.6%), astenia/fatiga (2.9%), aumento de la alanina-aminotransferasa (ALT) (2.8%), estreñimiento (2.2%), cefalea (2.2%), y anorexia (2.0%). En un estudio clínico adicional activo controlado en 1169 pacientes recibiendo aprepitant y quimioterapia altamente emetogénica, el perfil de eventos adversos fue similar al observado en otros estudios de este tipo con aprepitant. Quimioterapia moderadamente emetogénica

9 En un estudio clínico bien controlado en pacientes que recibían quimioterapia para el cáncer moderadamente emetogénica, 868 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el ciclo 1 de quimioterapia y 686 de estos pacientes continuaron en extensiones por hasta 4 ciclos de quimioterapia. En ambos estudios aprepitant oral fue dado en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en estos estudios clínicos fueron descritas de intensidad leve a moderada. En el análisis combinado de los datos del ciclo 1 para estos dos estudios, se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 14% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant comparados con aproximadamente 15% de los pacientes tratados con la terapia estándar. El tratamiento fue discontinuado debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento en 0.7% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant comparado con 0.2% de los pacientes tratados con la terapia estándar. Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el medicamento reportadas con mayor incidencia en los pacientes tratados con el régimen de aprepitant que en los pacientes tratados con la terapia estándar fue fatiga (1.4%). Quimioterapia altamente y moderadamente emetogénica Las siguientes reacciones adversas se observaron en los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en quimioterapia altamente emetogénica y en quimioterapia moderadamente emetogénica, con una incidencia mayor que en los que recibieron el tratamiento estándar: [Comunes (>1/100, <1/10); Poco comunes (>1/1000, <1/100)] Infecciones e infestaciones: Poco comunes: candidiasis, infección con estafilococos Trastornos sanguíneos y linfáticos: Poco comunes: Anemia, neutropenia febril. Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: Anorexia. Poco comunes: Aumento de peso, polidipsia. Trastornos psíquicos: Poco comunes: Desorientación, euforia, ansiedad. Trastornos neurológicos: Común: Cefalea, mareo. Poco comunes: Sueños anormales, trastorno cognitivo, letargia, somnolencia. Trastornos oculares: Poco comunes: Conjuntivitis. Trastornos auditivos y laberínticos: Poco comunes: Tinnitus. Trastornos cardiacos: Poco comunes: Bradicardia, palpitaciones. Trastornos vasculares: Poco comunes: acaloramiento Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos:

10 Comunes: Hipo. Poco comunes: Faringitis, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de la garganta. Trastornos del aparato digestivo: Comunes: Estreñimiento, diarrea, dispepsia, eructo. Poco comunes: Náusea, reflujo ácido, disgeusia, malestar epigástrico, estreñimiento rebelde, enfermedad por reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, vómito, dolor abdominal, resequedad bucal, enterocolitis, flatulencia, estomatitis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Poco comunes: Erupción, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, piel grasosa, prurito, lesiones de la piel. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco comunes: calambre, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Poco comunes: Poliuria, disuria, poliuria. Trastornos generales o en el sitio de la administración: Comunes: Astenia/fatiga. Poco comunes: Edema, rubefacción, molestia en el pecho, letargo, sed. Investigaciones: Comunes: Aumento de la ALT, aumento de la AST. Poco comunes: Aumentos de la fosfatasa alcalina, hiperglicemia, hematuria microscópica, hiponatremia, pérdida de peso. Las reacciones adversas observadas en extensiones de HEC y MEC de ciclos múltiples de hasta seis ciclos de quimioterapia fueron generalmente similares a las del ciclo 1. En otros estudios clínicos de náusea y vómito inducidos con quimioterapia, se reportó el síndrome de Stevens Johnson como un evento adverso serio en un paciente recibiendo aprepitant en quimioterapia para el cáncer. Fosaprepitant En un estudio clínico activo - controlado con pacientes recibiendo quimioterapia altamente emetogénica, la seguridad fue evaluada en 1143 pacientes recibiendo el régimen de1 día de EMEND IV 150mg comparado con 1169 pacientes que recibieron el régimen de 3 días con EMEND (aprepitant). El perfil de seguridad fue generalmente similar al observado en estudios previos de quimioterapia altamente emetogénica con aprepitant. Los siguientes eventos adversos adicionales clínicamente importantes relacionados con el medicamento ocurrieron con fosaprepitant 150mg y no han sido reportados en estudios clínicos previos con aprepitant oral (régimen de 3 días) como se describió anteriormente. Común ( 1/100, <1/10) Poco común (>1/1000, <1/100)] Trastornos generales y en el sitio de la administración: Poco comunes: Eritema en el sitio de infusión, prurito en el sitio de infusión, endurecimiento en el sitio de infusión, dolor en el sitio de infusión. Investigaciones: Poco comunes: Incremento de la presión sanguínea Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: Poco comunes: Eritema

11 Desordenes vasculares: Poco comunes: enrojecimiento, tromboflebitis (predominantemente tromboflebitis del sitio de infusión). PREVENCIÓN DEL VÓMITO Y DE LA NÁUSEA POSTOPERATORIA En estudios clínicos bien controlados de pacientes recibiendo anestesia general balanceada, 564 pacientes recibieron 40 mg de aprepitant por vía oral y 538 pacientes recibieron 4 mg de ondansetrón IV. Aprepitant en general fue bien tolerado. La mayor parte de los eventos adversos que se reportaron en estos estudios clínicos fueron descritos como leves a moderados en intensidad. Eventos adversos clínicos relacionados con medicamentos fueron reportados en aproximadamente 4% de los pacientes tratados con 40mg de aprepitant comparado con aproximadamente 6% de los pacientes tratados con 4mg de ondansetrón IV. El evento adverso relacionado con medicamentos más común reportado por pacientes tratados con aprepitant y en incidencia superior al ondansetrón fue el aumento del ALT (1.1%) Los siguientes eventos adversos relacionados con el medicamento fueron observados en pacientes tratados con aprepitant y con una incidencia mayor que el ondansetrón: [Común (>1/100, <1/10) Poco común (>1/1000, <1/100)] Desórdenes Psiquiátricos: Poco comunes: Insomnio Desórdenes del sistema nervioso: Poco comunes: Disartria, hipoestesia, disturbio sensorial. Desórdenes oculares: Poco comunes: miosis, agudeza visual reducida. Desórdenes cardíacos: Poco comunes: bradicardia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos: Poco comunes: disnea, sibilancias. Desórdenes Gastrointestinales: Poco común: Dolor abdominal superior, sonidos anormales del intestino, boca seca, náusea, malestar estomacal. Investigaciones: Común: Aumento del ALT Adicionalmente dos eventos adversos se han reportado en estudios clínicos de náusea y vómito postoperatorio en pacientes con dosis altas de aprepitant: un caso de estreñimiento y un caso de obstrucción. Otros estudios Angioedema y urticaria fueron reportadas como eventos adversos serios en pacientes recibiendo aprepitant en un estudio distinto a vómito y náusea inducido por quimioterapia y prevención de náusea y vómito postoperatorios.

12 Experiencia post- comercialización: Los siguientes eventos adversos han sido identificados durante el uso en la etapa de post- comercialización. Debido a que estos eventos se reportan voluntariamente por medio de una población de tamaño poco preciso, generalmente no es posible establecer con seguridad su frecuencia o determinar las relaciones causales con el medicamento. Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: prurito, rush, urticaria. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensiblidad incluyendo reacciones anafilácticas. Reacciones de hipersensibilidad inmediata se han observado durante la infusión de fosaprepitant, lo cual puede incluir: enrojecimiento, eritema, disnea. XII. SOBREDOSIFICACIÓN No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosis. Las dosis únicas de hasta 200mg de fosaprepitant IV y 600 mg de aprepitant fueron generalmente bien toleradas por sujetos sanos. Tres pacientes de 33 recibiendo 200mg de fosaprepitant experimentaron trombosis leve en el sitio de inyección. El aprepitant fue generalmente bien tolerado cuando se administró a dosis de 375 mg una vez al día hasta por 42 días a pacientes en estudios no NVIQ. En 33 pacientes con cáncer, la administración de una sola dosis de 375 mg de aprepitant el Día 1 y 250 mg una vez al día los Días 2 a 5 fue generalmente bien tolerada. Se reportaron somnolencia y cefalea en un paciente que ingirió 1,440 mg de aprepitant. En el caso de una sobredosificación de EMEND IV, se debe suspender su administración, aplicar tratamiento general de sostén y vigilar al paciente. Debido a la actividad antiemetogénica del aprepitant, puede resultar ineficaz la administración de eméticos. La hemodiálisis no extrae el aprepitant. XIII. CONSERVACIÓN Antes de la reconstitución consérvese en refrigeración entre 2-8 C. Después de la reconstitución la solución es estable por 24 horas a no más de 25 C. XIV. PRESENTACIÓN Comercial: Caja por 1 vial más inserto. Muestra Médica: Caja por 1 vial más inserto. Registro Sanitario INVIMA 2011 M