Las células reciben señales. Transmiten la señal. Asimilan la señal. Responden

Transcripción

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2 Las células reciben señales Transmiten la señal Asimilan la señal Responden

3 Ubicación espacial de la señal

4 Temporalidad del efecto Modificación posttraduccional de proteínas Expresión genética

5 Mensaje

6 La química de la transducción de señales Tyr, Ser, Thr: aminoácidos fosforilables

7 RTK: Receptor de tipo Tirosin cinasa

8 Superfamilia Ras (GTPasa) Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos

9 La respuesta: Regular ciclo celular CICLO CELULAR

10 MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis) Se le llamó ciclina por su presencia cíclica predecesora de la Mitosis

11 La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos

12 Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN CdkC

13 La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación

14 Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido

15 Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES

16 Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa

17 El ciclo celular tiene puntos de control Se divide o no? 2 3 Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase Separa o no cromosomas/ cromátidas? 1 Replica o no el ADN?

18 Tipos de ciclinas La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel de TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN

19 El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas

20 Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

21 Preparación FASE S (replicación del ADN) DNA ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) G2-M CDC6 CDT1 M-G1 PROTEINAS MCM (2-7) G1-S

22 FASE S FOSFORILACIÓN CDK2/CIC E, CDC7/DBF 4, (asociación a MCM4, MCM7, MCM2, MCM6) y P p p p CDC 45 SLD1, MCM1, MCM10 SLD2, SLD3 ACTIVACION DEL ORIGEN p p p p p p p p p p

23 HAT DP1 H E2F RNA POL II ON ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION FASE S DNA POLIMERASAS PROTEINAS MCM PCNA DNA LIGASA CICLINA A CICLINA E PROTEINA CDC6 CDKs MUCHAS OTRAS

24 FASE M

25 El complejo APC promueve la separación de las cromátidas

26 Las células pueden tener mitosis sin citocinesis

27 Cáncer y Ciclo Celular

28 REGULACION DEL CICLO CELULAR Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAS ANIMALES

29 Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G0 Diferenciación Apoptosis

30 Apoptosis: Muerte celular programada Las células se dividen y mueren cuando han cumplido su función, presentan acumulación de mutaciones o como parte del desarrollo de un organismo multicelular.

31 Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis

32 Célula normal Mecanismo de Apoptosis Caspasa inactiva (zimogeno) Célula apoptotica Proteolisis Caspasa activa proteolisis Activación de endonucleasa Degradación de actina Otros blancos Deglución por macrófagos

33 Elementos implicados en el control del número celular PROLIFERACIÓN APOPTOSIS

34 Regulación en el punto restrictivo G1/S E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F

35 La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S

36 Los CdkC fosforilan a Rb y activan a E2F p16, p21 y p53 son guardianes que evitan la fosforilación de Rb y activación de E2F y CONTROLAN el ciclo celular p16 p16 cdk4 ciclina D F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun) p21 cdk6 ciclina E P Rb P Rb Rb E2F cdk2 ciclina A P P P E2F G1 M E2F G2 S P P P Rb p21 E2F cdk2 ciclina A p21 G0 P P P Rb P P P Rb cdk1 ciclina A cdk1 ciclina B

37 El equilibrio es la clave p16, p19 p21, p27 p53 Rb Activadores de apoptosis Factores de crecimiento E2F Inhibidores de apoptosis para tener células sanas

38 Cell 144: 646 (2011)

39 Qué es el cáncer? 1 sola célula Más de 1 mutación Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.

40 Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

41 Causas de cáncer

42 Las mutaciones producen cambios genéticos y epigenéticos

43 Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores

44 Supresores de tumores p16, p19 p21, p27 p53 Rb Activadores de apoptosis Factores de crecimiento E2F Inhibidores de apoptosis Proto-oncogenes

45 Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer

46 Diferentes formas de generar un oncogen Proteína superactiva Mutación en el promotor Duplicación del protooncogen Instalación cerca de un activador transcripcional Proteína normal producida en alta cantidad

47 La proteína Rb es un supresor de tumor Se requieren los dos alelos mutados para observar efecto

48 p53 es un supresor de tumor: detiene proliferación celular cuando hay daño en el DNA

49 Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Hidroxiurea Análogos de acido fólico (metotrexato) Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo) Análogos de purina (6- mercaptopurina) Colchicina Vinblastina Modo de acción Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico

50 Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia)

51 El oncogen Bcr-Abl es producido por fusión de dos alelos Bcr y Abl

52 La droga bloquea la vía del oncogen

53 Cambios epigenéticos pueden ser causa de cancer Patrón correcto de metilación en los genes Alteración del patrón de metilación en los genes Metilación de secuencias repetidas Hipometilación de secuencias repetidas Rodríguez-Paredes, 2011

54 El código de Histonas (modificaciones posttraduccionales) determina el estado saludable de la cromatina

55 Farmacoepigenética Existen biomarcadores epigenéticos para algunos tipos de cáncer (patrones de metilación de genes específicos)

56 Drogas epigenéticas contra el cáncer Regulan metilación del ADN Regulan acetilación de Histonas Regulan metilación de Histonas