Fisiopatología de las Neoplasias

Transcripción

1 Fisiopatología de las Neoplasias Regulación de la división celular Muerte celular

2 SEGUNDA CAUSA DE MUERTE GLOBAL MORTALIDAD TOTAL DE MUERTES: Enf. Ap. Circulatorio 33% Tumores 23,5% Otras Causas 56,5% Fuente: Departamento de Información Poblacional - MSP

3 Tasas Específicas LA EDAD: PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CANCER DE ACUERDO A LA EDAD Incidencia Edad (años) Fuente: Programa Vigilancia Epidemiológica CHLCC, Período

4 ESTRUCTURA DE LAS MUERTES Principales causas y 1999 Fuente: Instituto Nacional de Estadística.

5 FACTORES AMBIENTALES Con o sin ellos las mutaciones se producen de manera constante. Favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para el desarrollo del cáncer. Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90% de los casos de cáncer.

6 FACTORES GENÉTICOS La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversas formas: 1.- Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor. 2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma recesiva. 3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor afectación por parte de un agente carcinogénico.

7 FACTORES GENÉTICOS Para que el cáncer se genere es necesario que una célula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar de manera aleatoria en varias ocasiones (aprox. entre 3-7 veces). Genera las condiciones que permitan que la célula se saltee los mecanismos de restricción celular y entre un ciclo no controlado de división.

8 FACTORES GENÉTICOS A mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar cáncer. Entre más años tenga la persona, mayor el número de divisiones celulares y más mutaciones acumuladas. + Procesos de envejecimiento normal de las células que llevan a fallas en la maquinaria genética.

9 ANGIOGÉNESIS Y METÁSTASIS Para que el tumor se desarrolle es necesaria la estimulación de la angiogénesis, para de esta forma estimular su crecimiento y generar metástasis.

10 LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE Proceso por el cual una célula tumoral se desprende del tumor primario, se disemina por la circulación sanguínea o linfática y genera un tumor secundario a distancia

11 CARCINOGÉNESIS Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer es la alteración del ciclo celular. Esto depende de señales tanto intracelulares como extracelulares que regulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta forma que una célula entre o no en un ciclo de división celular. Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de control, desencadenando una proliferación descontrolada e independiente de los factores extrínsecos e intrínsecos. Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular o una mejor adaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la población celular maligna.

12 CARCINOGÉNESIS

13 CARCINOGÉNESIS Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis: Fase de iniciación, resultado de la aplicación de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el ADN que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria. Fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana. Fase de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de metástasis o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el ADN celular.

14 CARCINOGÉNESIS

15 CARCINÓGENO COMPLETO Aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión). Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto.

16 DIVISIÓN CELULAR Es considerada como una de las características funcionales principales de las células. El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicación de sus células.

17 CICLO CELULAR Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la célula y su división en dos células hijas. Es el período de tiempo comprendido entre la formación de la célula por división de su célula madre y el tiempo cuando ella misma se divide.

18 FASES DEL CICLO CELULAR

19 FASES DEL CICLO CELULAR

20 CÉLULAS CÍCLICAS Y NO CÍCLICAS FASE M FASE G 2 Células cíclicas FASE S TIEMPO FASE G 1 FASE Go Células no cíclicas (G 0 )

21 CÉLULAS NO CÍCLICAS Se encuentran en G 0 y son de dos tipos: 1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estímulo adecuado y Linfocito 2. Las células diferenciadas terminalmente, que nunca se dividirán. Neurona

22 FASE G 0 QUIESCENTE Es fisiológicamente distinta a una fase G 1 prolongada. Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas son diferentes. La cromatina en las células G 0 mayor grado de condensación. Los extractos de células en G 0 síntesis de ADN. tiene un inhiben la

23 FASE G 1 Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior. Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular. Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas. Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis.

24 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO

25 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR La existencia de puntos de control del ciclo celular permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la célula está totalmente preparada. Las células mantienen su tamaño durante generaciones lo cual indica que exista un control fino del metabolismo celular para adecuar crecimiento a división.

26 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Durante la interfase hay dos puntos de regulación esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de división se encuentra el punto M.

27 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR El control de la división celular (y por ende el crecimiento celular) es muy complejo. El cáncer puede estar debido a una falla en el control y la regulación del ciclo celular, y el crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden. La maquinaria básica de regulación del ciclo celular está constituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes de ciclinas (Cdk).

28 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Ciclinas Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

29 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

30 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Complejo cinasa-ciclina CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO CDK Ciclina Se une al sustrato Substrato Sustrato (proteína blanco) Modificación química (fosforilación)

31 REGULADORES DEL CICLO CELULAR Mecanismos de regulación

32 REGULADORES DEL CICLO CELULAR

33 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G1

34 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Rb sin fosforilar unida a E2F Regulación en G1-S Rb y E2F Rb Cdk 4,6/ciclina D Fosforilación de Rb libera a E2F Rb E2F E2F Rb E2F E2F RNA Inhibición de la transcripción Transcripción de genes

35 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G 2 Replicación completa Replicación incompleta o ADN dañado

36 MITOSIS FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN

37 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN EL ADN

38 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN EL ADN Papel de p53 en el punto de control G 1 Estabilización y aumento de los niveles de p53

39 INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN Daño en el DNA Incremento en p53 El daño al ADN incrementa p53 Cdk s Inhibición del ciclo celular p53 p21 mrna p21 PCNA Inhibición de la síntesis de ADN Se activa la transcripción del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21) Detención en G 1

40 REGULADORES DEL CICLO CELULAR Complejo Ciclina - CDK Ciclina CDK G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6 G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2 S-Cdk Ciclina A Cdk2 M-Cdk Ciclina B Cdk1** * Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2

41 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: RESUMEN

42 Modalidades de muerte celular Hotchkiss, R.S. et al., 2009.

43 Muerte celular Característica Necrosis Apoptosis Tamaño celular Núcleo Membrana plasmática Citoplasma Inflamación Células afectadas Fisiológica/Patológica Aumentado Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis Rota Digestión enzimática Presente Grupo celular Patológica Reducido Fragmentado Indemne Intacto Ausente Única célula Fisiológica/Patológica

44 Necrosis - Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular. - Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada. - Se pierde la integridad de la membrana plasmática liberación del contenido celular desarrollo de una respuesta inflamatoria. - Cambios morfológicos evidenciados en distintas etapas evolutivas según los métodos utilizados. - El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de - la naturaleza e intensidad de la injuria - el tipo celular afectado

45 Apoptosis - Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el momento en que se inicia el suicidio celular) - Dependiente de energía (ATP). - Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular - factores externos: ligandos extra-celulares, etc. - factores internos: alteraciones en el ADN, etc. - Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la cromatina), con escasa afectación citoplasmática. - Participa en distintos tipos de procesos: Fisiológicos - Embriogénesis/Organogénesis - Homeostasis del sistema inmune Patológicos - Agudos: IRA, IAM, stroke,. - Crónicos: infecciones (VIH), IC, enfermedades neurodegenerativas, neoplasias, autoinmunidad, DM.

46 Apoptosis Fases de desarrollo INICIACIÓN SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN EJECUCIÓN LIMPIEZA

47 Apoptosis - Iniciación Taylor, R. C. et al., Riedl, S. J. et al., 2004.

48 Apoptosis Iniciación Vía extrínseca - Vía extrínseca o mediada por receptor - activada por señales provenientes del exterior celular - deprivación hormonal o de factores tróficos - interacción entre 2 células a través de moléculas de superficie (Fas/FasL) - agentes químicos (CCl 4 ) - receptores específicos de membrana

49 Apoptosis Iniciación Vía intrínseca - Vía intrínseca o mediada por la mitocondria - activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de origen intra como extracelular - estrés oxidativo/nitrativo - daño del ADN intracelulares - desregulación génica - déficit de factores de crecimiento - radiaciones extracelulares - hipoxia - rol importante del citocromo c

50 Apoptosis Iniciación Vía intrínseca Degterev, A. and Yuan, J., 2008.

51 Apoptosis Control e integración Hotchkiss, R.S. et al., 2009.

52 Apoptosis Ejecución Taylor, R. C. et al., Riedl, S. J. et al., 2004.

53 Apoptosis Limpieza Taylor, R. C. et al., 2008.

54 Apoptosis En la clínica Enfermedades asociadas a inhibición de la apoptosis Enfermedades asociadas a un incremento de la apoptosis - Cáncer - por alteración de genes reguladores (p53, bcl-2) - Autoinmunidad - desarrollo de linfocitos autorreactivos (LES) - Enfermedades neurodegenerativas - Alzheimer, Parkinson - Enfermedades hematológicas - factores tróficos alterados favorecerían la acumulación de células inmaduras - Infecciones virales - virus capaces de inhibir la apoptosis (adenovirus) - SIDA - Muerte de linfocitos T CD4+

55 Modalidades de muerte celular atípicas - Necroptosis: necrosis programada? - Piroptosis: activación de caspasa-1 con desarrollo de inflamación. - Pironecrosis: similar a piroptosis pero sin la participación de caspasa-1. - Entosis: canibalismo celular. - Paraptosis: disparada por el ILGFR-1; actualmente sin confirmación. - Anoikis: apoptosis inducida por la pérdida de la fijación celular. - Excitotoxicidad: disparada por aa excitatorios (glutamato); se puede desarrollar apoptosis o necrosis, dependiendo del estímulo inicial. - Catástrofe mitótica: mitosis aberrantes. - Degeneración Walleriana: catabolismo de una parte de la célula (neuronas).