Blga. María Leticia Amésquita Cárdenas. GENETICA MEDICA Departamento Morfología Humana. Facultad de Medicina Universidad Nacional de Trujillo

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María Carmen Espejo Iglesias
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1 Blga. María Leticia Amésquita Cárdenas GENETICA MEDICA Departamento Morfología Humana. Facultad de Medicina Universidad Nacional de Trujillo

2 Cáncer Enfermedad neoplásica con transformación de las células Término también hace referencia a un tumor maligno Cáncer deriva del latino cancrem = cangrejo A su vez procede del griego carcinos = cangrejo de mar, por similitud de crecimiento excéntrico, como patas de cangrejo Hipócrates, creador de la acepción médica del término, observó en la cara y mama de algunos enfermos.

carcinos = cangrejo de mar, por similitud de crecimiento excéntrico, como patas de cangrejo

4 FACTORES DE RIESGO Existen múltiples causas de cáncer como: Radiación Luz solar Tabaquismo =75-85% cáncer pulmón Ciertos virus Benzeno Ciertos hongos venenosos y las aflotoxinas (un tóxico producido por organismos que pueden crecer en la planta de maní) Edad, raza, sexo

Benzeno Ciertos hongos venenosos y las aflotoxinas (un tóxico

5 El cáncer es una enfermedad MULTIFACTORIAL GENETICA Debido a que para que se de las propiedades alteradas de crecimiento celular Eso involucra modificaciones en el DNA con efecto de agentes ambientales Debido a que para que una célula prolifere y forme un tumor es necesario que pueda trasmitir sus propiedades alteradas de crecimiento a las células hijas Eso involucra modificaciones en el DNA

ambientales Debido a que para que una célula prolifere y forme un tumor es necesario que pueda

6 El cáncer se considera una enfermedad genética que involucra mutaciones genómicas, interrumpiendo los controles normales de proliferación, apoptosis, y diferenciación.

7 El cáncer es una enfermedad en la cual las células malignas proliferan, produciendo una progenie también maligna. La herencia de éste rasgo o fenotipo de malignidad da una poderosa evidencia de que la malignidad está codificada en los genes de las células cancerosas. Esto implica que todo cáncer es genético.

La herencia de éste rasgo o fenotipo de malignidad da una poderosa evidencia

8 Por lo anterior, gran parte de la investigación actual en cáncer (desde el punto de vista genético) está orientada a: identificación, caracterización y clonamiento de genes cuyos productos proteicos están involucrados en la transformación de una célula normal en maligna.

identificación, caracterización y clonamiento de genes cuyos

9 Bases Moleculares de la Transformación Maligna

10 CAPACIDADES ADQUIRIDAS POR LAS CÉLULAS CANCEROSAS

11 TIPOS DE GENES INVOLUCRADOS EN LA CARCINOGÉNESIS PROTOONCOGENES GENES SUPRESORES DE TUMORES GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

12 CARACTERISTICAS DE LOS PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES Dominante (mutación de un alelo) Se origina en tejido somático, no es hereditaria Recesiva (mutación de ambos alelos o mutación de uno con pérdida o reducción de la homocigocidad del segundo) Presente en células germinales (hereditaria) o en células somáticas

(mutación de ambos alelos o mutación de uno con pérdida o reducción de la

13 FUNCION DE PROTO-ONCOGENES: Genes promotores del crecimiento y proliferación celular

14 MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES Proteína hiperactivada en cantidades anormales Proteína anormal producida en cantidades superiores a las normales La cercanía de un activador potente hace que la proteína normal se sintetice en cantidades superiores a las normales Fusión a un gen que se transcribe activamente hace que la proteína de fusión se sintetice en cantidades superiores a las normales

que la proteína normal se sintetice en cantidades superiores a las normales Fusión a un gen que se

15 MUTACION PUNTUAL Ras mutado en: Leucemias mieloide aguda Cáncer de colon Cáncer de páncreas Proteínas intercambiadoras de nucleotidos

16 Fármacos

17 Efectos de las mutaciones oncogénicas en los protooncogenes que codifican los receptores de superficie celular Fármaco herpentina= FC bloquea acción de Her-2

18 EFECTO DE POSICION O TRANSLOCACION a. Translocación que causa fusión de dos genes: Gen Quimérico bcr/abl bcr abl Tirosinoquinasa Ejemplo: Cromosoma Filadelfia

19 Estructura de dominio de la tropomiosina normal, el receptor Trk normal y la oncoproteína Trk quimérica

20 b. Translocación a cercanía de activador potente

21 Activación del receptor de eritropoyetina (Epo) mediante el ligando natural, Epo, o una oncoproteína viral Glucoproteína de envoltura de virus productor de focos esplénicos Inserción de genoma retroviral Forma GR Eritroleucemia

22 AML=leucemia mielocitica aguda CLM= leucemia mielocitica crónica ALL-T= leucemia linfocitica aguda tipo T

23 AMPLIFICACION GENICA Repetidas vueltas de replicación del ADN producen múltiples copias de una región cromosómica particular Gen erbb-2 La amplificación de erbb2 es un factor pronóstico en cánceres de mama y ovarios y el gen c-erbb es amplificado en glioblastoma y carcinoma escamoso. El protooncogen c-myc es amplificado en la leucemia promielocítica

24 Cambios cromosómicos en células cancerosas que reflejan amplificación génica A. Cromosomas de una célula en que las copias del myc se presentan como cromosomas dobles diminutos (manchas amarillas) B. Cromosomas de una célula en que las múltiples copias del gen myc aparecen como regiones de marcaje homogéneo (amarillo) interpoladas en uno de los cromosomas regulares

25 Algunos Oncogenes que causan cáncer erb-b- Factor de crecimiento epidérmico, Glioblastoma, cáncer cerebral, cáncer de mama erb-b2 (HER-2 or neu). Mama, ovario y glándulas salivales Ki-ras- pulmón, ovario, colon, y páncreas N-ras - leucemias c-myc, N-myc, L-myc- Leucemias, mama, estomago, and pulmón (c- Myc, L-myc); neuroblastoma (N-myc) Bcl-1 mama y cabeza/cuello

26 Genes Supresores de Tumores NORMALMENTE EVITAN LA DIVISION CELULAR Requiere que ambas copias del gen esten mutadas SON RESPONSABLES DE LA MAYORIA DE SINDROMES CON PREDISPOSICION A CANCER

27 GEN SUPRESOR Rb Gen Rb localizado en 13 Longitud de 200 kb 27 exones RNAm de 4.7 kb Proteína Rb de 928 aas y 110 kd Función de gen tumor supresor Regula a factor transcripción E2F

28 CONTROL DEL CICLO CELULAR A TRAVÉS DE LA PROTEÍNA RB

29 Mecanismos para la pérdida de heterocigosidad de los genes supresores de tumores Segregación errónea Recombinación mitótica

30 MECANISMO DE PERDIDA DEL ALELO SILVESTRE EN EL RETINOBLASTOMA Corrido ADN que muestra pérdida de heterocigosidad A. Pérdida de cromosoma homólogo C. Recombinación mitotica+ segregación alelos B. Perdida +duplicación = 23 copias D. deleción alelo silvestre E. mutación de punto Marcador D8S522

agentes que dañan el ADN Su aumenta la incidencia de tumores

31 Gen p53: Guardián del genoma Cromosoma 17p13 Fosfoproteína de 53Kda Regula la transcripción uniéndose al ADN Frente a agentes que dañan el ADN Su aumenta la incidencia de tumores Sus alteraciones más comunes son las mutaciones puntuales GEN p53

Mutaciones asociadas 30% de cánceres de mama diagnosticados antes 30 años.

34 Genes supresores:brca1 y BRCA2 BRCA1 codifica para una proteína que contiene un dominio dedo de zinc. Función control celular y en el desarrollo. Mutaciones asociadas 30% de cánceres de mama diagnosticados antes 30 años. Se han identificado mutaciones de este gen en la línea germinal, lo que indica predisposición.

35 Genes de predisposición al cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 Análisis de Ligamiento en familias con múltiples casos de cáncer de mama. Clonamiento posicional: determinación de la ubicación cromosómica Deleción de Ay G posición 185 BRCA1 17q21 Insersiones C posición 5382 cáncer de mama exones, Proteína: 1863 aa (207 kda) BRCA2 13q12.3 Deleción T posición 6174 cáncer de mama y ovario - 26 exones, Proteína: 3418 aa (384 kda)

36 CÁNCER DE COLORRECTAL

37 CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Genes implicados proto-oncogenes genes supresores de tumores genes reparación del ADN Gen supresor APC Gen codifica -catenina gen p53 paso a carcinoma K- ras (oncogen).supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparación

38 CANCER DE COLON 1. Pólipo : benigno 2. Tumor pre-canceroso 3. Adenoma clase II benigno 4. Adenoma clase III benigno 5. Carcinoma maligno 1. Gen APC: gen supresor de tumores Pérdida o inactivación, 2 copias Vía Wnt myc (G1 S) 1. K-ras (H,N, K) 2. Gen supresor de tumores 3. p53 Combinación : oncogen + gen supresor

39 Efecto de la pérdida de señalización de TGF Mutaciones con pérdida de función en cualquier receptor de TGF o smad, estimula a la proliferación celular y contribuyen a invasividad y metástasis en células tumorales G1 inhibidor del plasmalogeno 1

40 GENES SUPRESORES DE TUMORES

Genes apoptóticos funcionan como : Protooncogenes o supresores de tumores Muerte celular programada Intervienen varias proteínas conocidad como

41 Genes apoptóticos funcionan como : Protooncogenes o supresores de tumores Muerte celular programada Intervienen varias proteínas conocidad como caspasas Existen dos vías una intrínseca en la cual interviene la mitocondria Una vía extrínseca donde actúa la radioterapia y la quimioterapia.

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