Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

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1 Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

2 Advertencia La dirección y los colaboradores del curso práctico de actuación diagnóstico-terapéutica «El paciente con síntomas digestivos» han procurado que las dosis de los diversos fármacos que figuran en él se adapten a los conocimientos actuales. Ante la posibilidad de que se hubiese cometido algún error, se recomienda, en caso de duda, que se efectúe la correspondiente comprobación. Esta recomendación reviste especial importancia cuando se trata de fármacos de reciente introducción o poco utilizados. Es responsabilidad ineludible del doctor determinar las dosis y el tratamiento más adecuado a cada paciente, en función de su experiencia y del estudio de cada caso concreto. Ni el director ni los responsables del Curso asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. Código de color para la interpretación de los algoritmos Síntomas según gravedad Tratamiento Prueba diagnóstica Evolución/ resultado favorable Juicio diagnóstico Evolución/ resultado desfavorable Primera edición J. Enrique Domínguez Muñoz Segunda edición Sociedad Española de Patología Digestiva Tercera edición Sociedad Española de Patología Digestiva Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción total o parcial, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a la Sociedad Española de Patología Digestiva (sepd@sepd.es ) o a CEDRO - Centro Español de Derechos Reprográficos ( , ) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

3 Los medicamentos, globalmente considerados, provocan con gran frecuencia manifestaciones clínicas que afectan al aparato digestivo y que se manifiestan generalmente en forma de sintomatología dispéptica. Pero, sin lugar a dudas, son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el ácido acetil salicílico (AAS) los fármacos que con más frecuencia se asocian a síntomas y complicaciones a nivel gastrointestinal. Los AINE son el grupo farmacológico más utilizado a nivel mundial, debido a su demostrada eficacia en reducir y controlar el dolor y la inflamación. Se estima que en EE. UU. se prescriben más de 60 millones de AINE al año y en Europa estos medicamentos representan más del 7,7% de todas las prescripciones de medicamentos 1,2. Estas cifras probablemente están subestimadas como consecuencia de la dispensación sin receta de muchos de los medicamentos de este grupo farmacológico. Por otro lado, el AAS a pesar de haber sido descubierto hace más de 100 años continua siendo uno de los medicamentos más prescritos en el mundo, no solo por su eficacia analgésica, antiinflamatoria y antipirética, sino por su empleo cada vez más creciente como agente protector cardiovascular. Además, es muy probable, que a corto-medio plazo se amplíen las indicaciones del AAS a grupos más amplios de la población, para tratar enfermedades prevalentes como el Alzheimer o para la prevención de determinados tipos de cáncer. Además de los AINE y el AAS hay otros fármacos, como son clopidogrel y ticlopidina (agentes antiagregantes plaquetarios distintos al AAS), que pueden ser responsables de síntomas y complicaciones gastrointestinales. Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina se han asociado a un mayor riesgo de hemorragias digestivas gastrointestinales. Los fármacos anticoagulantes por sí mismos no son ulcerogénicos, pero su asociación a AINE y AAS aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal al exacerbar las lesiones provocadas por estos medicamentos 3. La mortalidad en España relacionada con el empleo de AINE y/o AAS es de 15,3 casos/ habitantes, cifra muy superior a las muertes producidas en nuestro país por otras causas (p.ej., accidentes de tráfico) a las que se dedican frecuentes e importantes campañas publicitarias en su prevención, que consumen importantes recursos económicos 4. Como consecuencia de todo lo anteriormente señalado, la gastroprotección en el paciente que toma AINE/AAS es un aspecto de gran relevancia en el ámbito de la salud, capaz de prevenir importantes y serias complicaciones a los pacientes que consumen estos medicamentos y, al mismo tiempo, eficaz en la contención y en la reducción del gasto sanitario derivado de los costes directos e indirectos provocados por esas complicaciones. 2

4 Efectos adversos gastrointestinales provocados por los AINE/AAS La sintomatología dispéptica en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal y/o pirosis es el efecto adverso más frecuentemente relacionado con el consumo de estos medicamentos, presente en más de un 30-40% de los pacientes. Sin embargo, y desgraciadamente, esta sintomatología no se asocia ni predice en la mayoría de los casos las complicaciones graves gastrointestinales. Así, el 50-60% de los pacientes con complicaciones no refieren sintomatología dispéptica, y al revés: alrededor de un 50% de los pacientes con dispepsia y que toman estos medicamentos no presentan lesiones macroscópicas en los estudios endoscópicos 5,6. Gran parte (> 50%) de los pacientes tratados con estos fármacos presentan erosiones y/o petequias en la mucosa gástrica y duodenal, habitualmente asintomáticas desde el punto de vista clínico. Tan sólo un 15-30% de los enfermos desarrollan lesiones ulcerosas, que se localizan generalmente en el antro gástrico y suelen ser asintomáticas. Las complicaciones ulcerosas (perforación y hemorragia digestiva) se producen en un 1-1,5% de los pacientes durante el primer año, manteniéndose posteriormente este riesgo constante durante el tratamiento. Tradicionalmente, los efectos adversos de los AINE/AAS se han relacionado exclusivamente con el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, cada vez con más frecuencia, se describen síntomas, lesiones y complicaciones que afectan al tracto intestinal inferior como consecuencia de la inflamación y el aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal provocado por estos medicamentos. En este sentido, estudios epidemiológicos recientes realizados en nuestro país demuestran cómo en los últimos 10 años se está produciendo un descenso en las hospitalizaciones por complicaciones situadas en el tracto gastrointestinal superior y un incremento en las complicaciones que afectan al intestino inferior 7. Aunque aun son escasos los estudios disponibles, se estima que las complicaciones digestivas provocadas por debajo del duodeno representan un 25-50% de todas las complicaciones digestivas asociadas al consumo de AINE/AAS 8. Por todo ello, actualmente al conjunto de síntomas, lesiones y complicaciones relacionadas con los AINE/AAS se le denomina gastroenteropatía por AINE/AAS. En la tabla 1 se resumen las distintas patologías producidas por los AINE/AAS que afectan al intestino delgado, colon y recto. 3

5 Tabla 1. Efectos adversos de los AINE/AAS en el intestino delgado, colon y recto 8 Intestino delgado Enteropatía clínicamente silente Aumento de la permeabilidad intestinal. Inflamación intestinal. Malabsorción de sales biliares, D-xylosa y grasas. Enteropatía con manifestaciones clínicas Enteropatía exudativa: hipoalbuminemia. Úlceras en el intestino delgado: - Sangrado digestivo oculto: anemia crónica ferropénica. - Complicaciones agudas: perforación, sangrado. - Estenosis: enfermedad de los diafragmas. Atrofia vellositaria. Colon y recto Colitis inespecífica. Úlceras colónicas. Enfermedad de los diafragmas del colon. Rectitis y complicaciones (estenosis, perforación, fístulas). Colitis eosinofílica. Colitis microscópica. Colitis isquémica. Complicaciones de la enfermedad diverticular (perforación, sangrado). Reactivación de la enfermedad de Crohn. Reactivación de la colitis ulcerosa. Etiopatogenia del daño gastrointestinal producido por los AINE/AAS Los AINE y el AAS dañan el aparato digestivo mediante un efecto tópico sobre la mucosa consecuencia de las propiedades acidófilas débiles de estos fármacos, que les permiten migrar al interior de la superficie de las células epiteliales, en donde estos medicamentos son disociados a formas ionizadas que atrapan los iones hidrogeniones, provocando daño celular. Pero, sin lugar a dudas, es el efecto sistémico el principal responsable del daño producido por estos mecanismos. Lo cual explica por qué estos medicamentos son capaces también de provocar daño gastrointestinal, independientemente de que se administren en formulaciones galénicas con cubierta de protección gastroentérica, por vía rectal, dérmica o parenteral. De forma sistémica, los AINE/AAS actúan sobre la vía metabólica del ácido araquidónico, inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX), enzima responsable de la biosíntesis de prostaglandinas que favorecen la vasodilatación, mejorando la microcirculación en la mucosa y así los mecanismos de reparación y proliferación celular de la mucosa 4

6 gastrointestinal. Pero, al mismo tiempo, esta inhibición desvía el metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de la 5-lipooxigenesa, promoviendo la síntesis de leucotrienos que favorecen la vasoconstricción de la microcirculación de la mucosa, dificultando la llegada a la mucosa de los factores reparadores 9. Existen dos isoformas de la COX: a) la COX-1, que es constitutiva y responsable de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos en el tubo digestivo y en otros órganos, manteniendo la homeostasis en la mucosa gastrointestinal; y b) la COX-2, que es inducible y controla la síntesis de prostaglandinas en situaciones de inflamación. Los AINE tradicionales (AINEt) y el AAS inhiben ambas formas de isoenzimas; por ello, su efecto beneficioso como antiinflamatorios va asociado a cierto grado de inducción de lesiones en el tracto digestivo. Los AINE que inhiben de modo selectivo la COX-2 (coxib) bloquean la síntesis de prostaglandinas responsables de la inflamación y así ejercen eficazmente su efecto antiinflamatorio, pero al mismo tiempo permiten la síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos, manteniendo la homeostasis gastrointestinal 10. El mecanismo por el cual las tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina) producen daño gastrointestinal es aun poco conocido. Se piensa que lo hacen a través de dificultar la cicatrización de las lesiones ulcerosas gastrointestinales mediante la inhibición de la liberación plaquetaria de factores de crecimiento proangiogénico, tales como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) 11. Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones asociadas a AINE Como se ha mencionado anteriormente, la aparición de sintomatología dispéptica en los pacientes que consumen AINE/AAS no es un signo de alarma que haga suponer el desarrollo de una complicación grave. Además, no todas las personas que utilizan estos medicamentos van a presentar efectos secundarios gastrointestinales y el riego no es el mismo entre aquellos que desarrollan lesiones y/o complicaciones graves. En la tabla 2 se enumeran los factores de riesgo predisponentes para padecer una complicación asociada al empleo de AINE 12-14, claves esenciales para la correcta planificación de las estrategias de prevención. El riesgo de presentar una complicación es acumulativo, de tal modo que la coexistencia de varios factores de riesgo aumenta el riesgo. De todos los factores de riesgo, el más importante es la historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia digestiva). 5

7 Tabla 2. Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales con AINE (ordenadas según su importancia) 14 Historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia, perforación). Utilización concomitante de anticoagulantes. Utilización concomitante de varios AINE, incluido AAS a dosis bajas. Historia previa de enfermedad ulcerosa no complicada. Utilización de AINE a dosis altas (o empleo de piroxicam, ketorolaco). Edad > 60 años. Enfermedad concomitante grave. Infección por Helicobacter pylori. Utilización concomitante de corticosteroides a dosis altas (>10 mg/día). La edad es el factor de riesgo más frecuente y, además, el riesgo presenta un incremento exponencial a partir de los 60 años, probablemente debido a la coexistencia de otros factores de riesgo asociados a la edad, como son comorbilidades, utilización concomitante de AAS, otros AINE o anticoagulantes y posibles cambios fisiopatológicos (descenso fisiológico de los niveles de prostaglandinas en las personas de más edad) 12. Algunos estudios sugieren que el riesgo de complicaciones es mayor durante los dos primeros meses de tratamiento. En cualquier caso, el riesgo se mantiene constante pasado este periodo y durante todo el tiempo que se consuma el AINE. No todos los AINEt presentan el mismo riesgo. En la tabla 3 se muestra el riesgo relativo para los distintos AINEt. Es posible que el mayor o menor riesgo de complicaciones gastrointestinales pueda ser explicada en parte a que su formulación condicione que se consuman siempre a dosis próximas a la dosis máxima recomendada 3,15. Los coxib tienen un mejor perfil de seguridad en el tracto gastrointestinal superior que los AINEt. Las complicaciones en el tracto gastrointestinal superior asociadas al uso de coxib se reducen en un 50% cuando se comparan con los AINEt. 16. La mayor seguridad de los coxib en el tracto gastrointestinal inferior está algo más controvertida, aunque estudios recientes también les adjudican una mayor protección a este nivel Existe gran controversia acerca del papel que desarrolla la infección por H. pylori en el paciente que consume AINE y el posible efecto beneficioso que puede condicionar su erradicación en la prevención de las complicaciones gastrointestinales asociadas a estos medicamentos. AINE e infección por H. pylori son factores de riesgo independientes de complicaciones gastrointestinales, por lo que la eliminación de uno de los dos no elimina 6

8 el riesgo intrínseco asociado al otro factor. De los estudios disponibles parece desprenderse que la erradicación de H. pylori se asocia a una menor incidencia de úlcera péptica o complicación en pacientes que inician un tratamiento prolongado con AINE o AAS, pero no en aquellos que ya llevan largo tiempo en tratamiento 20. Tabla 3. Riesgo relativo de hemorragia digestiva alta asociado a distintos AINEt 3 AINEt RR ajustado a la edad (IC 95%) Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2) Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2) Diclofenaco 2,1 (1,6-2,7) Ibuprofeno 2,5 (2-3,1) Indometacina 3,3 (1,7-6,6) Lornoxicam 3,5 (1,2-9,8) Meloxicam 3,6 (1,8-7,2) Naproxeno 4,0 (2,8-5,8) Ketoprofeno 6,5 (2,3-18,2) Piroxicam 7,2 (4,8-10,7) Ketorolaco 8,0 (3,4-18,5) La administración concomitante de AAS (incluso a dosis bajas) y un AINE (tanto AINEt como coxib) es otro factor que aumenta el riesgo de lesiones gastrointestinales 14. Prevención de las lesiones gastrointestinales asociadas a los AINE Un objetivo primordial en todo paciente que vaya a ser tratado con AINE es tratar de prevenir la posible aparición de lesiones y sus complicaciones a nivel del tracto gastrointestinal provocadas por estos medicamentos. Medidas generales Algunos factores de riesgo asociados al riesgo de presentar complicaciones cuando se emplean AINE no pueden ser modificados (edad, enfermedad concomitante grave, historia previa ulcerosa ); sin embargo, sí es posible actuar sobre otra serie de factores de riesgo y adoptar una serie de medidas preventivas generales en todo paciente que vaya a tomar AINE que, sin duda, ayudarán a evitar importantes efectos secundarios (tabla 4). 7

9 Tabla 4. Medidas generales para prevenir los efectos secundarios de los AINE Revisar la indicación del AINE. Evitar el empleo de AINE en aquellas situaciones en las que puedan ser sustituidos por fármacos menos tóxicos (p.ej., paracetamol). Seleccionar el AINE menos tóxico (entre los AINEt: ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac). Emplear la dosis mínima eficaz. Utilizarlos con la menor duración posible. Evitar la asociación de varios AINE, anticoagulantes, AAS, antiagregantes plaquetarios y corticosteroides a dosis elevadas (> 10 mg de prednisona). Administración de fármacos gastroprotectores La profilaxis con medicamentos gastroprotectores en pacientes tratados con AINE, en base a criterios de coste-efectividad, se debe reservar exclusivamente a pacientes con uno o más factores de riesgo. Misoprostol: es el único fármaco gastroprotector que ha sido evaluado en ensayos clínicos de larga duración para prevenir las lesiones en el tracto gastrointestinal alto producidas por AINE, habiéndose demostrado que dosis de este fármaco de 200 µg/6 h reducen significativamente las úlceras sintomáticas y las complicaciones graves 21. Sin embargo, la eficacia de este fármaco está limitada por su mala tolerancia. Es frecuente que a las dosis efectiva para la profilaxis frente a AINE (200 µg/6 h) aparezcan efectos adversos gastrointestinales en forma de náuseas, dolor abdominal y diarrea (20%), que con frecuencia obligan a suspender su administración. Antagonistas-H2: en distintos estudios endoscópicos, ranitidina y famotidina, cuando se comparan con placebo, reducen la incidencia de úlceras duodenales y gástricas. Sin embargo, una reciente revisión sistemática ha mostrado que los antagonistas-h2 no reducen significativamente el riesgo de úlceras sintomáticas en pacientes que toman AINE 14,22. Un reciente estudio, ha mostrado que famotidina empleada a dosis dobles es efectiva en la prevención de aparición de úlceras gástricas y duodenales en pacientes tratados con AAS a dosis bajas 23. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): distintas revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados han demostrado cómo los IBP reducen significativamente el riesgo de lesiones ulcerosas (demostradas endoscópicamente) relacionadas con el consumo de AINE 24,25. Sin embargo, hasta el momento, la eficacia de los IBP en la prevención 8

10 de complicaciones ulcerosas asociadas a AINE nunca ha sido demostrada en estudios controlados frente a placebo. En cualquier caso, los IBP son claramente más eficaces que los antagonistas-h2 en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales relacionadas con la producción de ácido, y se les considera el fármaco de elección en la prevención de las lesiones producidas por AINE. El empleo de IBP ha demostrado ser más eficaz y con menos efectos secundarios que misoprostol en la prevención de lesiones ulcerosas gastroduodenales en pacientes tratados con AINE durante largos periodos de tiempo 26. Diversos estudios observacionales han mostrado que los IBP reducen el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA) por úlcera asociada al consumo de AINE 3. Un reciente estudio español multicéntrico ha demostrado que la asociación de un IBP al AINE reduce el riesgo de HDA por úlcera asociada al empleo del AINE en más de un 60% 27. La administración de un IBP es más eficaz que la erradicación de H. pylori en la prevención secundaria (tras un episodio previo de HDA) en pacientes tratados con AINE 28. Tanto omeprazol como lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol han demostrado ser eficaces en la prevención de la gastropatía por AINE, y todos ellos poseen la indicación para este tratamiento. Las dosis eficaces son de 20 mg/día para omeprazol, pantoprazol y esomeprazol y 30 mg/día para lansoprazol. Los IBP son fármacos muy seguros y con pocos efectos secundarios. Publicaciones recientes han descrito en los pacientes que emplean estos medicamentos un mayor riesgo de neumonía y fractura de cadera; sin embargo, la verdadera asociación de estas complicaciones no está claramente demostrada. AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (coxib): En pacientes que precisan ser tratados con AINE y presentan factores de riesgo para desarrollar complicaciones asociadas a estos medicamentos, se puede valorar la utilización de un coxib (celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib y eterocoxib) sin necesidad de añadir un fármaco gastroprotector. Los pacientes tratados con este tipo de antiinflamatorios son mejor tolerados y tienen un menor riesgo de desarrollar úlceras sintomáticas y complicaciones graves en el tracto gastrointestinal alto que los tratados con un AINEt 14,22,29, aunque este beneficio disminuye si el paciente está siendo tratado también con AAS a dosis bajas. Además, los estudios señalan que en pacientes con historia de complicaciones asociadas al empleo de AINE, la seguridad de la administración de un coxib aislado es similar a la del empleo de un AINEt asociado a un IBP 30,31. 9

11 Se ha descrito un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares con el empleo de los coxib, argumento que se esgrime para ser cauteloso con el empleo de este tipo de antiinflamatorios. Los estudios señalan que los coxib duplican el riesgo basal de sufrir complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, metaanálisis de ensayos clínicos y estudios observacionales han observado que no solo los coxib, sino la mayor parte de los AINEt se asocian a un incremento de este tipo de riesgo cardiovascular. De entre los AINEt, diclofenaco parece ser el más cardiotóxico y, por el contrario, naproxeno el AINEt más seguro en pacientes con riesgo cardiovascular 32. En EE. UU., la Food and Drug Administration (FDA) sitúa a AINEt y coxib en el mismo nivel de riesgo cardiovascular; sin embargo, en Europa, la European Medicines Agency (EMEA) solo contraindica el empleo de los coxib en pacientes con antecedentes previos de enfermedades cardiovasculares o hipertensión no controlada. AINE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIB) + IBP: El empleo de un AINEt asociado a un IBP o el empleo de un coxib aislado no reducen completamente el riesgo de úlcera y sus complicaciones. En pacientes con historia previa de HDA por úlcera péptica estas estrategias de gastroprotección tienen una eficacia similar y en ambas sigue existiendo un elevado riesgo de episodios de resangrado tras 6 meses de tratamiento 30,31. En estas situaciones de máximo riesgo, la asociación de un coxib junto a un IBP parece ser la estrategia de profilaxis más efectiva. La combinación de esomeprazol (20 mg/12 h) junto a celecoxib (200 mg/12 h) ha demostrado no asociarse a nuevos episodios de resangrado por úlcera tras 12 meses de seguimiento en pacientes con historia previa de HDA por úlcera péptica 33. Estrategia de profilaxis gastrointestinal en pacientes tratados con AINE Si el paciente no tiene factores de riesgo no precisa tratamiento gastroprotector, pero sí se recomienda seguir las medidas de carácter general anteriormente mencionadas. Si el paciente tiene factores de riesgo y se le va a prescribir un AINEt, debe asociarse al tratamiento un IBP a dosis estándar mientras reciba el antiinflamatorio; como alternativa al IBP podría administrarse misoprostol a dosis de 200 µg/6-8 horas. Si el antiinflamatorio que se prescribe es un coxib, no precisa gastroprotección, aunque presente factores de riesgo; sin embargo, sí debe protegerse con un IBP en el caso de que el riesgo gastrointestinal sea elevado (historia previa de hemorragia digestiva por úlcera péptica) o si el paciente recibe también tratamiento con AAS por riesgo cardiovascular

12 En la tabla 5 se resumen las recomendaciones de gastroprotección en función del riesgo gastrointestinal y cardiovascular del paciente. Tabla 5. Estrategias de gastroprotección dependiendo del riesgo gastrointestinal y del riesgo cardiovascular 3,14,24,40 Riesgo gastrointestinal Ausente Presente ( 1 factor de riesgo) Alto (Hª previa de HDA por enfermedad ulcerosa) No riesgo CV (sin AAS) AINEt AINEt + IBP Coxib Coxib + IBP (además erradicar H. pylori) Riesgo CV (con AAS) Naproxeno + IBP Naproxeno + IBP Coxib + IBP* Coxib a dosis bajas* Evitar AINEt o Coxib Si imprescidible el tto. antiinflamatorio: Coxib + IBP* (además erradicar H. pylori) Naproxeno + IBP (Si riesgo CV > riesgo GI; además erradicar H. pylori) El IBP podría ser sustituido por misoprostol a dosis plenas (200 µg/6 h). * En Europa la EMEA contraindica el empleo de coxib si existe historia de riesgo cardiovascular. Prevención de las lesiones por AINE en el tracto intestinal bajo (intestino delgado y colon) Como se ha descrito anteriormente, disponemos de fármacos eficaces y estrategias establecidas para la prevención de las complicaciones del tracto gastrointestinal superior provocadas por los AINE; sin embargo, los efectos de los medicamentos con capacidad para prevenir de forma eficaz las complicaciones intestinales están todavía poco estudiados y las estrategias de prevención no están bien definidas 8. El empleo de misoprostol se ha mostrado útil en la prevención de las lesiones intestinales provocadas por los antiinflamatorios, al reducir las alteraciones de la permeabilidad de la mucosa provocadas por estos fármacos. Además, es posible que este fármaco sea también eficaz en la curación de lesiones provocadas por los AINE en el intestino. Se ha empleado en algún estudio la administración corta y cíclica de agentes antibacterianos para minimizar o eliminar la enteropatía provocada por los AINE con resultados esperanzadores. Sin embargo, no existen hasta el momento ensayos clínicos con rigor 11

13 científico suficiente para evaluar el efecto de los antibióticos en la prevención de las lesiones intestinales de los AINE. La sulfasalacina también ha mostrado en algún estudio eficacia en reducir la inflamación intestinal y las pérdidas de sangre en pacientes tratados con AINE. El empleo de AINE inhibidores selectivos de la COX-2 se dibuja como una posible alternativa a los AINE convencionales para prevenir el daño de estos medicamentos en el tracto gastrointestinal inferior 19. Distintos estudios efectuados en voluntarios sanos han mostrado que este tipo de AINE selectivos produce menos daño y menos efectos adversos en el intestino delgado que los AINE convencionales. Prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por AAS a dosis bajas y otros fármacos antitrombóticos La eficacia del AAS a dosis bajas y de otros fármacos antitrombóticos (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina) en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares ha hecho que este tipo de medicamentos se administren cada vez a un mayor número de pacientes. Gran parte de los pacientes que reciben estos medicamentos son de edad avanzada, polimedicados y padecen otras enfermedades importantes concomitantes; todo ello les convierte, en la mayoría de los casos, en población de riesgo gastrointestinal para el tratamiento con AINE. A diferencia de de lo que ocurre con las estrategias de prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por los AINE, la información y las evidencias científicas actualmente disponibles para prevenir este tipo de lesiones cuando se emplea AAS a dosis bajas u otros fármacos antitrombóticos son más escasas. Por esta razón, es necesario enfocar la prevención gastrointestinal frente a estos fármacos de un modo diferenciado de la de los AINE. El riesgo relativo de presentar una complicación gastrointestinal de un paciente tratado con AAS a dosis bajas es 1,5-3,2 veces superior al de una persona que no recibe este medicamento 34. En relación al clopidogrel, los estudios muestran que el riesgo de presentar complicaciones ulcerosas con este medicamento es menor que con el AAS a dosis bajas, aunque el significado en la práctica clínica de este dato no es del todo claro. Cuando se administran conjuntamente AAS a dosis bajas y clopidogrel (doble antiagregación) el riesgo es de 2 a 8 veces mayor que cuando se administra solamente AAS

14 Entre los pacientes tratados con AAS a dosis bajas que desarrollan lesiones gastrointestinales, la mayoría por causas no bien conocidas desarrollan erosiones o pequeñas ulceraciones gastrointestinales asintomáticas y solo en un pequeño porcentaje las úlceras son sintomáticas y/o complicadas (hemorragia digestiva o muerte) 35. Los factores de riesgo de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas y clopidogrel para desarrollar una úlcera y sus complicaciones digestivas (tabla 6) están peor definidos que en el caso de los AINE. Tabla 6. Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas o clopidogrel 11 AAS dosis bajas Historia previa de úlcera complicada Historia previa de úlcera Edad avanzada (> 70 años) Clopidogrel Historia previa de úlcera complicada Combinación: clopidogrel + AINE Combinación: clopidogrel + AAS H. pylori Combinación: clopidogrel + anticoagulante Dosis cardioprotectora de AAS Combinación: AAS + AINE Combinación: AAS + anticoagulante El más importante de todos es el antecedente previo de historia previa de úlcera complicada; así, un 15% de los pacientes que hayan sufrido previamente una HDA por úlcera péptica y que toman AAS a dosis bajas tendrá un nuevo episodio de sangrado al año de seguimiento. La presencia de varios factores de riesgo tiene un efecto acumulativo en el riesgo de úlcera y sus complicaciones 11,35. La infección por H. pylori se considera un factor de riesgo; sin embargo, existe gran controversia en relación a su interacción con el AAS para favorecer el desarrollo de úlcera péptica y sus complicaciones. Así, estudios experimentales y en humanos sugieren que este microorganismo pudiera tener un efecto antagónico sobre la acción del AAS de retrasar la cicatrización ulcerosa. En algunos pacientes, la hipoclorhidria gástrica asociada a la infección por H. pylori puede prevenir el desarrollo de una úlcera péptica en pacientes tratados con AAS a dosis bajas

15 Estrategias para reducir las lesiones gastrointestinales y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas u otros fármacos antiagregantes plaquetarios Al igual que con los AINE, es importante adoptar una serie de medidas generales destinadas a tratar de disminuir el riesgo del paciente. En este sentido, se recomienda reevaluar la necesidad de recibir un tratamiento antiagregante, emplear la menor dosis posible de AAS y durante el menor periodo de tiempo. Aunque, como se ha mencionado anteriormente, el riesgo relativo de presentar una complicación ulcerosa es alto en pacientes tratados con AAS a dosis bajas, el riesgo absoluto de cualquier paciente es relativamente bajo. Por ello, no se considera coste-efectivo administrar un tratamiento gastroprotector a aquellos pacientes que no presentan factores de riesgo. Los pacientes con uno o más factores de riesgo deberán recibir tratamiento gastroprotector concomitante. En este sentido, los fármacos antisecretores gástricos han mostrado ser útiles en reducir la aparición de lesiones ulcerosas pépticas en pacientes tratados con AAS. Si bien algún estudio ha mostrado cierta eficacia de los fármacos antagonistas-h2 en la gastroprotección de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas, los IBP a dosis estándar diaria son, sin lugar a dudas, los fármacos más eficaces en esta profilaxis, logrando reducir de forma importante la incidencia de lesiones ulcerosas gastrointestinales y sus complicaciones en los pacientes con factores de riesgo 35. No se recomienda la sustitución de AAS a dosis bajas por clopidogrel como estrategia profiláctica, pues la seguridad gastrointestinal del clopidogrel como terapia aislada es inferior a la de la combinación de AAS a dosis bajas junto a un IBP 36. Los pacientes con factores de riesgo gastrointestinal y que estén tratados con doble antiagregación, AAS a dosis bajas y clopidogrel, también deben recibir tratamiento profiláctico con IBP. Es cierto que recientemente se han suscitado problemas para seguir esta recomendación en este tipo de pacientes ante la sospecha de que la coprescripción de un IBP en pacientes doblemente antiagregados puede aumentar el riesgo de recurrencia de nuevos episodios de problemas cardiovasculares. Estudios mecanicistas y observacionales indican que, al compartir los IBP y el clopidogrel la misma vía de metabolización hepática, puede producirse una menor biodisponibilidad del metabolito activo del clopidogrel, lo cual se traduciría en una menor actividad plaquetaria del fármaco y, por tanto, un 14

16 incremento del riesgo cardiovascular. Estos estudios provocaron que tanto la FDA como la EMEA emitieran comunicados alertando de este riesgo y llamando a la precaución del empleo conjunto de estos medicamentos (en el caso de la FDA se desaconseja seriamente el uso de IBP en estos pacientes). Aunque no existen aún resultados de ensayos clínicos diseñados específicamente para estudiar este efecto, los análisis posthoc de los ensayos disponibles señalan una ausencia de incremento de accidentes vasculares (infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular) entre pacientes tratados con doble antiagregación e IBP (concretamente omeprazol, el IBP que aparentemente presenta la mayor interacción) y los que no tomaban el IBP 37. Por todo ello, dado que la evidencia disponible al respecto es aun débil y que es necesaria una mayor información contrastada antes de poder establecer una recomendación firme al respecto, parece recomendable que los pacientes con un elevado riesgo de hemorragia gastrointestinal y que precisen doble antiagregación con clopidogrel y AAS no deben ser privados de gastroprotección con un IBP. En estos casos se recomienda que las administraciones del clopidogrel y el IBP se separen 12 horas para tratar de prevenir una hipotética interacción medicamentosa, dado que la vida media de ambos medicamentos es menor de 2 horas 38. En relación al manejo de la infección por H. pylori en pacientes que requieren tratamiento con AAS a dosis bajas, dadas las incertidumbres anteriormente señaladas, solo se recomienda su tratamiento y posterior comprobación de su erradicación si existe el antecedente de historia previa ulcerosa y/o historia previa de HDA por úlcera péptica 11,35. No cabe duda de que en la mayoría de los pacientes los beneficios cardiovasculares del tratamiento con AAS a dosis bajas superan a los posibles riesgos gastrointestinales de su administración. Así, aun en situaciones de alto riesgo como pueda ser una HDA aguda relacionada con la toma de este medicamento se recomienda la reintroducción del AAS tan pronto como pase el episodio agudo, en general antes de ser dado de alta el paciente, entre los 3-7 días tras la endoscopia terapéutica en pacientes con estigmas endoscópicos de alto riesgo 39. Adherencia al tratamiento profiláctico gastroenteroprotector La mala adherencia y cumplimiento del tratamiento gastroenteroprotector es uno de los factores más importantes del fracaso de las estrategias destinadas a la prevención de las lesiones gastrointestinales asociadas el empleo de AINE y AAS, asociándose a elevadas cifras de complicaciones ulcerosas y mortalidad. Por el contrario, una buena adherencia 15

17 y un buen cumplimiento del tratamiento gastroprotector se asocia a una importante reducción del riesgo de complicaciones gastrointestinales 40,41. Un estudio holandés, analizando la adherencia al tratamiento gastroprotector en pacientes que tomaban AINE por primera vez y a los que se les recomendó una protección con IBP, mostró que más de un 30% de los pacientes no se protegió adecuadamente con el IBP (la cobertura del AINE con el IBP no llegó al 75% de los días); además, la no adherencia aumentaba por encima del 60% cuando el número de prescripciones de AINE era igual o mayor de tres 42. Se piensa que una de las principales razones de la mala adherencia a los tratamientos gastroprotectores es la percepción por parte del paciente de una ausencia de efecto terapéutico del fármaco (probablemente porque la mayoría de las lesiones ulcerosas suelen cursar de modo asintomático). Son predictores de una mala adherencia al tratamiento gastroprotector la coprescripción de un elevado número de medicamentos, el empleo de AINE a dosis diarias elevadas y duraciones largas del tratamiento con AINE ( 90 días). Sin embargo, son predictores de buena adherencia al tratamiento gastroprotector el consumo de AAS a dosis bajas, el consumo de anticoagulantes y el tener antecendentes de enfermedades del tracto digestivo superior 11. De poco sirve disponer de una estrategia profiláctica eficaz si no logramos que el paciente cumpla el tratamiento prescrito. Por ello, es muy importante concienciar al paciente de la importancia de cumplir adecuadamente el tratamiento pautado. En un futuro próximo esta labor de apoyo a la adherencia al tratamiento se verá muy potenciada con la disponibilidad de formulaciones que asocian el AINE/AAS al IBP, facilitando el buen cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. 16