PAPEL DE LA AEMPS EN LA REGULACIÓN

Transcripción

1 PAPEL DE LA AEMPS EN LA REGULACIÓN DE LOS RADIOFÁRMACOS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) Dpto MHU-División Clínica Tomás Arroyo Pérez; tap@aemps.es 6 de Junio 2016

2 DEFINICIONES Medicamento de uso humano: toda sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Art 2 a) RD 1/2015. Radiofármacos: Medicamentos especiales. Art 48 RD 1/2015 a) Radiofármaco: Cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos). b) Generador: Cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco. c) Equipo reactivo: Cualquier preparado industrial que deba combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco final. d) Precursor: Todo radionucleido producido industrialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración.

3 5. Vigilancia continua postcomercialización CICLO DEL MEDICAMENTO- ETAPAS 4. Autorización de comercialización Eval días 1. Etapa de investigación básica (aprox. 3 años) 2. Investigación Preclínica (aprox. 3 años) 3. Investigación Clínica (1-3 años) Los medicamentos están regulados a lo largo de todo su ciclo de vida. Investigación Básica Preclínica Clínica Autorización Vigilancia postcomercialización Los medicamentos deben tener una autorización de comercialización que concede la AEMPS tras la evaluación de su calidad, seguridad y eficacia, y cualquier variación que se produzca debe igualmente ser autorizada o notificada a la AEMPS. OBJETIVO: asegurar una relación positiva BENEFICIO/RIESGO durante la vida del medicamento.

4 INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y CLÍNICA Investigación básica. Identificación de moléculas candidatas a ser medicamento y que pasarán a la siguiente fase (aprox de moléculas pasan unas 250). Ensayos preclínicos o en animales: PK y Biodistribución en animales: MEDICIÓN DOSIMÉTRICA Ej: Precursores, inyección sin marcaje para ver biodistribución, captación y efectos tóxicos). Extrapolación a los estudios clínicos en humanos. Ensayos clínicos: ver que el medicamento en los humanos consigue realmente eficacia en el tratamiento de la enfermedad para la que se dirige con un perfil aceptable de reacciones adversas.

5 FASES DEL ENSAYO CLÍNICO Ensayos de farmacología humana (fase I). Número pequeño de voluntarios sanos. Objetivo: conocer el rango de dosis (dosis más baja a la que actúa y la más alta a la que puede ser tomada sin causar daño) y cómo se comporta el medicamento en el organismo. LADME: Absorción, BIODISTRIBUCIÓN- DOSIMETRÍA INTERNA, Metabolismo y Eliminación. Ensayos exploratorios de eficacia (fase II). Se hace en cientos de pacientes. Objetivo: ver si el tratamiento es eficaz, evaluación de los efectos secundarios, búsqueda de dosis adecuadas y duración de tratamiento. BIODISTRIBUCIÓN-DOSIMETRÍA INTERNA Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III). Miles de pacientes, en grupos expuestos al nuevo medicamento o a un medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo). Objetivo: obtener evidencia definitiva sobre eficacia y seguridad.

6 SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Expediente con los resultados de su investigación, fabricación, seguridad, eficacia, y toda la documentación requerida para su autorización. PROC. DE AUTORIZACIÓN CENTRALIZADO: Solicitud para todos los Estados miembros de la Unión Europea al mismo tiempo y que evalúa la EMA (Rap y CoRapp). Para enfermedades graves, (como radionúclidos de interés para la salud). Con dictamen positivo la Comisión Europea: Autorización de comercialización válida para toda la UE. Rfcos para tratamiento: Zevalin, Quadramet, Ytracis, Xofigo, Lumark, Endolucinbeta. DC: El solicitante presenta su solicitud de autorización de forma simultánea en varios países de la Unión Europea. RM: Cuando un medicamento tiene ya una autorización de comercialización comunitaria y Solicita autorización a otros Estados NACIONAL: Solicitud única para cada Estado.

7 EVALUACIÓN CLÍNICA Se evalúa: PK, PD, EFICACIA Y SEGURIDAD PK: Farmacocinética y Farmacología. PD: Farmacodinamia, Mecanismo de acción. Evaluación de la Eficacia (rfcos tratamiento) -No hay una guía específica para la evaluación de radiofármacos con fines terapéuticos: Comparación con otros tratamientos y/o placebo. Guía EMA y Anexo I (SOLO DIAGNÓSTICO) Guías FDA: -Guidance for Industry: Developing Medical Imaging Drug and Biological Products. June Part 1: Conducting Safety Assessments. -Guidance for Industry: Nonclinical Evaluation of Late Radiation Toxicity of Therapeutic Radiopharmaceuticals. November La eficacia depende de la dosis absorbida en la lesión pero en la práctica clínica no se mide (enfermedad diseminada, posología individualizada para cada situación clínica). - Para evaluar la eficacia del tratamiento se utilizan otras variables clínicas principales, p.ej, en tratamientos oncológicos: Supervivencia Global o Enfermedad Libre de Progresión. -Otras variables secundarias para evaluar eficacia pueden ser la disminución del número y/o tamaño de lesiones, del dolor, calidad de vida y parámetros de laboratorio (también para evaluar seguridad)

8 ANEXO I GUÍA EMA 4 Evaluación de la SEGURIDAD (dosimetría). El solicitante debe presentar estimación de la dosis de radiación absorbida en varios órganos corporales basados en estimaciones de estudios en pacientes. -En los cálculos debe considerarse la fisiopatología y la edad, además: impurezas radionuclídicas, la excreción retardada y los metabolitos radiactivos. Cálculo dosis absorbidas órganos: MIRD 4.1 Posología y forma de administración -Basados en los EC: exposición a radiación es un problema de seguridad. -Se debe OPTIMIZAR la exposición a radiación según la DIRECTIVA EURATOM y basado en los estudios en Fase I y II de los EC. 4.2 Dosis Absorbidas por órganos y Resto del cuerpo -Dosis absorbida del órgano con la exposición más alta y resto de órganos incluídos en el cálculo de la dosis efectiva: en mgy/mbq y mgy para cada órgano diana por MBq administrado. 4.3 Dosis efectiva -Estimación de la dosis de radiación como Dosis Efectiva usando los factores del ICRP. -Unidades: msv/mbq y msv por MBq administrado. En niños, mínima actividad necesaria.

9 B/R +: AUTORIZACIÓN FICHA TÉCNICA La FT es el documento legal aprobado como parte de la Autorización de Comercialización del medicamento que recoge las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y la información científica esencial para los profesionales sanitarios. Su información se va actualizando a lo largo del ciclo de vida del medicamento y de los nuevos datos sobre el mismo. ESPECÍFICO DE RADIOFÁRMACOS 11. Dosimetría: DOSIMETRÍA (terapia) La dosis de radiación a órganos concretos, que pueden no ser el órgano diana del tratamiento, puede influirse significativamente por cambios fisiopatológicos inducidos por la enfermedad. Esto debe considerarse cuando se utiliza la siguiente información. Guideline on core SmPC and Package Leaflet for Radiopharmaceuticals EMA/CHMP/167834/2011). Órgano Dosis absorbida por unidad de actividad administrada (mgy/mbq) Adulto 15 años 10 años 5 años 1 año [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Dosis efectiva [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] (msv/mbq) 12. Instrucciones para la preparación de radiofármacos

10 RADIOFÁRMACOS CON FINES RADIOFÁRMACOS CON FINES TERAPÉUTICOS

11 TIPOS DE RADIOFÁRMACOS Medicamentos especiales de naturaleza radiactiva: LADME: PK, y PD. -Radionúclido: da la acción. Emisión gamma: diagnóstico Emisión partículas beta o alfa: Tratamiento. -Ligando: Transporte y afinidad. Isótopo: Acción Transportador: 123 I: Diagnóstico Grupo guanidina 131 I: Tratamiento Afinidad y Especificidad Generadores: 68 Ge/ 68 Ga (con DOTA-péptidos y con 177 Lu, para teragnosis). Precursores radiofarmacéuticos: 90 Y, 177 Lu Listos para uso: -Iones: 131 I, 89 Sr, 223 Ra, -Compuestos orgánicos: 131 I MIBG y complejos: Samario ( 153 Sm) lexidronam. Equipos reactivos (transportadores): Péptidos: análogos somatostatina marcados con 90 Y, 177 Lu (terapia b - y distibución g) Anticuerpos: Zevalin, marcado con 90 Y

12 Radiofármacos Tratamiento Rfco Estructura Indicación Mecanismo Acción Iodo cap o sol iny ( 131 I)INa Carcinoma papilar y folicular de tiroides; Graves, bocio multinodular y nódulos tiroideos Metabolismo Tiroides. Captación tiroides sigue PK del iodo natural. Metastrón ( 89 Sr) Cl 2 Sr Paliativo dolor metástasis óseas Análogo Calcio: Metabolismo de calcio Xofigo ( 223 Ra) Cl 2 Ra Cáncer próstata resistente castración y m. o. sintomáticas. 131 I -MIBG Feocromocitomas, neuroblastomas, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides Quadramet Samario ( 153 Sm) lexidronam Lutathera Zevalin ( 90 Y) Paliativo dolor de metástasis óseas que captan bifosfonatos marcados con 99m Tc PRRT : tratamiento Tumores Neuro Endocrinos (TNE) Linfoma folicular no tratado Linfoma No Hodgkin folicular Análogo Calcio: Metabolismo de calcio Análogo catecolaminas: Bloqueo de neuronas adrenérgicas. Localización suprarrenales y miocardio Complejo: Unión a calcio y zonas recambio óseo asociado a la hidroxiapatita Análogo peptídico: Unión a receptores de somatostatina sst2. Anticuerpo: Unión a antígeno CD20 de Linf. B

13 METABOLISMO CALCIO RFCO 99m Tc Oxidronato 89 Sr Metastron DOSIS EFECTIVA ÓRGANO DIANA ÓRGANO CRÍTICO Cálculo (FT de los rfcos) DIAGNÓSTICO NÚCLIDO Partícula t 1/2 Energía Rango Excreción 3,7 emitida msv (700 MBq) (días) Hueso: Media 84 mgy (MeV) Médula en tejido eritropoy. (mm) 89 Sr Beta 50,5 1,46 12,68 mgy Renal 153 Sm Beta TRATAMIENTO 1,9 0,81 3 Renal 223 Ra 465 msv (150 Metas óseas: Hueso normal: ICRP 53 MBq) Alfa 11,4 230 mgy/mbq 5,56 17,0 mgy/mbq 8 Digestiva (media) 153 Sm Quadramet 223 Ra Xofigo 796 msv (2.590 MBq) Metas óseas: 86,5 Gy Hueso normal: 17,5 Gy Cálculo Dosis por Biodistribución Clínica Contribución alfa aprox 0. Beta y gamma similar ICRP 53 y 60 I.Renal y Captación alta Biodistrib. MIRD OLINDA/ EXM

14 ANÁLOGOS SOMATOSTATINA RFCO DOSIS EFECTIVA ÓRGANO DIANA 111 In Octreoscan 99m Tc Tektrotyd 177 Lu Lumark * 177 Lu Lutathera DIAGNÓSTICO ÓRGANO CRÍTICO CÁLCULO (FT de los rfcos) 12 msv (220 MBq) Sst2 125 Gy bazo MIRD, ICRP 106 3,7 msv (740 MBq) Sst2 14,8 mgy riñón P.TNE. Adq imag OLINDA/EXAM 0, 35 msv/mbq * Precursor 1 Sv (7,4 GBq) Varias iny: 29,6 GBq TRATAMIENTO Debe ser combinado con ligando antes administrar Sst2 TERAGNOSIS Medula ósea Protección renal con aa: no riñón Biodist 177 Lu 3+ libre en ratas + ICRP30 EC fases I y II. 68 Ga/ 177 Lu Se tienen en cuenta exposiciones anteriores del paciente?

15 FUTURO Directiva 2013/59: establece que la exposición debida a los procedimientos terapéuticos llevados a cabo con radiofármacos en Medicina Nuclear, deberán ser planificados individualmente en base a las dosis impartidas en las regiones tumorales y órganos de riesgo. GRACIAS