ANTICONCEPTIVOS HORMONALES: Son todos iguales? beneficios y riesgos de su uso.

Transcripción

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada : Son todos iguales? beneficios y riesgos de su uso. Rocío Margot, Ortega Torres. 09/05/ SITUACION ACTUAL EN ESPAÑA. Durante el período comprendido entre los años 1997 y 2009 se ha producido en España un incremento en el uso de métodos anticonceptivos en todos los grupos de edad. Así, en el año 1997, el 49% de las mujeres españolas en edad fértil utilizaba algún método anticonceptivo, mientras que en el año 2009 este porcentaje alcanzó el 79%. Este aumento presenta una tendencia creciente y constante con una excepción, las mujeres mayores de 35 años, en las que en los dos últimos años se observa un estancamiento en el uso de métodos anticonceptivos. En todos los grupos de edad y en todas las encuestas, excepto en la realizada en el año 2001, y para el grupo de mujeres comprendidas en el intervalo de edad de 25 a 29 años, el preservativo es el método más utilizado con importantes incrementos porcentuales, sobre todo en los grupos de edad más jóvenes, de forma que actualmente el preservativo es el método más utilizado, seguido de la píldora anticonceptiva. 2. ASPECTOS BASICOS DE ACH. a. Mecanismos de acción de los anticonceptivos hormonales. La acción de los ACH se ejerce a dos niveles: Acción sobre el eje hipotálamo hipofisario. Se inhibe la secreción de gonadotrofinas y por tanto de la ovulación. Los estrógenos inhiben la secreción de FSH, en consecuencia impide la aparición de un folículo dominante y los gestágenos inhiben el pico de la LH. Cuando se reduce la dosis estrogénica se Dra.Ortega / Dra Ceballos. 1

2 produce un cierto desarrollo folicular pero la ovulación no se desencadena al no producirse el pico de la LH por la acción del gestágeno. Acción periférica. Los estrógenos cumplen 2 objetivos: proporcionar estabilidad al endometrio con el fin de reducir al mínimo la menstruación irregular y la hemorragia intermenstrual, siendo su presencia necesaria para potenciar la acción de los gestágenos (aumenta la concentración de receptores progestacionales intracelulares). Esta última acción ha permitido la reducción de la dosis de progestágeno. El efecto del progestágeno prevalece sobre el efecto de los estrógenos, el endometrio, el moco cervical y quizá la función tubárica refleja la estimulación progestacional. Acción sobre el moco cervical. La cantidad y calidad se altera produciéndose un espesamiento que dificulta el ascenso de los espermatozoides. Acción sobre el endometrio. Se vuelve atrófico, no siendo receptivo para la implantación. Acción sobre las trompas. Se altera la secreción y motilidad por acción del gestágeno. b. Principios activos, farmacocinética y farmacodinamia en función a las distintas vías de administración. - ESTROGENOS. El estrógeno empleado en AHO (anticonceptivos hormonales orales) debe reunir dos condiciones fundamentales: alta potencia, a fin de inhibir al conjunto GnRH/gonadotropinas, y capacidad de utilización por vía oral sin perder actividad. Esta propiedad hizo posible la aparición del etinilestradiol, un estrógeno sintético que es capaz de atravesar el tubo digestivo e hígado, sin sufrir la acción de la 17 ß-estradiol-dehidrogenasa, una enzima que transforma al estradiol en estrona, un estrógeno de menor potencia. Paralelamente apareció el mestranol (3-metil-éster del etinilestradiol), otro estrógeno sintético, algo menos potente que el etinilestradiol en bioensayos practicados sobre roedores, y que para actuar debe primero convertirse a etinilestradiol en el organismo. a). Estructura y función. Como todos los estrógenos, derivan del núcleo del estrano, compuesto de 18 carbonos, y también como todos ellos, presentan un anillo A (primer anillo) aromático. Las modificaciones a nivel de los carbonos 3 y 17 tienen una particular repercusión funcional. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 2

3 b). Metabolismo. Una vez ingerido, el etinilestradiol (EE) es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo en la mucosa intestinal y en el hígado, lo que determina que la biodisponibilidad tras el primer paso se vea reducida al 38%-48%. Como ocurre con los estrógenos naturales, sufre un proceso de conjugación con grupos sulfato, ya en el intestino delgado, llega a la vena porta como una mezcla de conjugado y no conjugado. De ahí pasa al hígado, donde se completa el proceso de conjugación con grupos sulfato y glucurónido, y comienza a sufrir el proceso de metabolización. Tras la hidroxilación el hígado, con o sin conjugación, es enviado a la vesícula, secretado con la bilis, y llevado al intestino. A partir de aquí puede ser eliminado con las heces, o bien la fracción conjugada y no hidroxilada sufre hidrólisis de los grupos sulfato y glucurónido por las bacterias intestinales, dejando esteroide libre, que es nuevamente absorbido. El etinilestradiol sufre por tanto el proceso de la circulación enterohepática, lo que determina niveles suficientes en sangre durante más de 24 horas, haciendo así posible su uso a través de una sola gragea por día. Se excreta en heces y orina como sulfo y glucurónido conjugados. En sangre, el etinilestradiol circula unido a la albúmina (97%), y muy poco a la SHBG (globulina de unión de testosterona y estradiol). c).farmacocinética. El proceso de metabolización descrito condiciona la farmacocinética del estrógeno. La curva plasmática tiene dos fases. La primera dura aproximadamente 6-8 horas, y se caracteriza por un aumento rápido, con pico plasmático entre 1 y 2 horas, y un rápido descenso consiguiente. En esto se parece a los estrógenos naturales, que sí sufren la acción de la 17 ß- estradiol-deshidrogenasa. Sin embargo, la ventaja del etinilestradiol, escapando a la acción de este enzima y consiguiendo una biodisponibilidad mucho más alta, puede apreciarse porque el aumento relativo desde sus niveles basales (500%) es conseguido con dosis 20 veces inferiores a las correspondientes de los estrógenos naturales. Durante la segunda fase, el Dra.Ortega / Dra Ceballos. 3

4 factor determinante es la circulación enterohepática, que condiciona un proceso de metabolización y eliminación lentas. - PROGESTAGENOS. Son esteroides similares a la progesterona, capaces de unirse a sus receptores, y de emular sus acciones. Aunque la progesterona es el único progestágeno natural, su rápida metabolización en la vía digestiva cuando se administra por vía oral determina que la biodisponibilidad sea muy baja. Esta limitación impide su uso en anticoncepción, donde se precisa de un componente potente, capaz de asociarse al etinilestradiol y apoyarle en su acción antigonadotrópica, base y objetivo de la AHO. a). Progestágenos sintéticos. Dos grupos aparecen disponibles en la actualidad: derivados de la testosterona y de la progesterona. Los derivados de la testosterona surgen de experiencias antiguas, donde fue evidente que la manipulación de andrógenos originaba sustancias con afinidad variable sobre los receptores de progesterona. En 1951, se sintetizó a partir de la etisterona un derivado activo por vía oral, la noretisterona, sustancia base de este grupo, también llamada noretindrona (17-alfa-etinil-19-nortestosterona). Se trata de una sustancia originada tras la eliminación del carbono 19 de la etisterona y la adición de un grupo etinil en el carbono 17 en posición alfa. Luego apareció el norgestrel, del cual se aisló su isómero levógiro, el levonorgestrel, que es en realidad el componente activo, muy usado como progestágeno en diversos preparados de AHO Todos estos progestágenos mantienen cierta afinidad por los receptores androgénicos. Este detalle es importante por sus potenciales efectos Dra.Ortega / Dra Ceballos. 4

5 cosméticos, que en realidad son despreciables a las dosis usadas, y sobre todo por los metabólicos, pues interfieren en el metabolismo lipoproteico. Aumento de colesterol total, descensos de la lipoproteína de alta densidad (HDL), y ascensos de la de baja densidad (LDL), definen el sentido del cambio instaurado. La mayoría de las virtudes de los derivados de la noretisterona provienen de su capacidad para convertirse al compuesto original, la noretisterona, una vez sometidos al metabolismo del organismo. Los derivados de la progesterona tienen su origen en el descubrimiento de que la acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona originaba un progestágeno activo oralmente, aunque tan débil que su uso en clínica no era posible. La adición de un grupo metilo en el carbono 6 aumentó su potencia, posiblemente a través de inhibición de su metabolismo. El resultado fue el acetato de medroxiprogesterona. A partir de esta sustancia, han aparecido variantes como el acetato de ciproterona, que une a su acción progestacional la de ser un potente antiandrógeno, o el acetato de clormadinona. b. Nuevos progestágenos. La asociación entre empleo de AHO y enfermedad cardiovascular en algunos estudios llevó a suponer que la acción de los progestágenos sobre el equilibrio metabólico de lipoproteínas tenía un papel relevante. Aunque esto se ha relativizado en la actualidad, se insistió en la búsqueda de sustancias con acción neutra sobre el metabolismo lipídico. El resultado de ello fue los llamados nuevos progestágenos, desogestrel, Dra.Ortega / Dra Ceballos. 5

6 norgestimato y gestodeno, que como se indica arriba, son 13-etil-gonanos. Se trata de esteroides que sostienen la potencia progestacional en el contexto de una marcada neutralidad metabólica. El progestágeno difiere en los distintos preparados comercializados, todos ellos tienen una potente actividad antigonadotrófica, lo que les confiere la alta eficacia anticonceptiva, y una actividad progestagénica y antiestrogénica; pero difieren en su capacidad para interaccionar con los receptores de andrógenos, de glucocorticoides o de mineralocorticoides, en función de ello pueden tener o no distinto tipo de actividad: glucocorticoidea, androgénica, antiandrogénica o antimineralocorticoidea. PROGESTERONA Acetato de ciproterona Diane 35 Levonorgestrel (LNG) Segunda generación. Neogynona Ovoplex ACCIÓN Actividad antiandrogénica confiriéndole gran eficacia en el tratamiento del acné, el hirsutismo y la hipertricosis. Leve actividad glucocorticoidea. Actualmente no se considera adecuado su uso como anticonceptivo solamente. Leve actividad androgénica, por lo que modifican el perfil, lipídico aumentando el nivel de triglicéridos y de LDL colesterol y disminuyendo el HDL. Loette /Loette diario Dra.Ortega / Dra Ceballos. 6

7 Gestodeno (GSD), desogestrel (DSG), metabolito activo etonorgestrel. Tercera generación. Microdiol Menor actividad androgénica lo que determina un mejor perfil lipídico. Mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en combinación con el etinilestradiol (EE) que el LNG. Suavuret Norgestimato (NGM) Metabolismo activo Norelgestromina Se comporta como el GSD y el DSG en cuanto a metabolismo lipídico y como el LNG en cuanto a riesgo tromboembólico. Edelsín Drospirenona (DRSP) Yasmin Yasmin diario Acetato de Clormadinona (ACM) Belara Marcada actividad antiandrogénica aunque menos potente que el acetato de ciproterona y posee actividad antimineralocorticoidea lo que evita en mayor o menor medida los efectos colaterales debidos a la retención de agua. Elevada acción antiandrogénica sólo superada por el acetato de ciproterona. Farmacocinética. Escapan casi por completo a la acción de la circulación enterohepática, puesto que mayoritariamente son insensibles a los procesos de conjugación. Se acumulan, sin embargo, en variada medida en el tejido graso, lo que puede funcionar como un sistema de depósito, del que se liberan a más largo plazo. Tienen, como ocurre con los estrógenos, capacidad para unirse a proteínas de transporte, pero ello cambia de unos preparados a otros: SHBG y CBG (globulina de unión del cortisol) se reparten este papel con más o menos afinidad. Como sucede con todos los esteroides, la albúmina es el reservorio final, que acumula grandes masas de hormona con muy baja afinidad. 3. ASPECTOS CLINICOS DE ACH. a. ACH combinada oral. Los AOs se han clasificado de dos maneras. La primera divide a los AOs en formulaciones de alta dosis (conteniendo 50 mcg de EE) y de baja dosis (conteniendo 15, 20, 30, ó 35 mcg de EE, o 50 mcg de mestranol). La segunda Dra.Ortega / Dra Ceballos. 7

8 clasificación está basada según si los niveles del estrógeno o del gestágeno varían o permanecen constante en el curso del ciclo. Si la dosis de hormonas varía durante el ciclo, las píldoras son multifásicas (bifásicas o trifásicas); si la dosis es constante durante todo el ciclo, las píldoras son monofásicas. La mayoría de los AOs se dan en un ciclo de 28 días, con 21 días de píldoras activas que contienen hormonas y 7 días sin píldoras o píldoras de placebo. Si atendemos a criterios epidemiológicos y para seguir la nomenclatura de los artículos que comparan los anticonceptivos entre sí clasificaremos éstos según la siguiente tabla: Tipos de anticonceptivos según pauta y composición Dra.Ortega / Dra Ceballos. 8

9 Eficacia. La eficacia es un factor muy importante en anticoncepción, ya que depende básicamente del método pero también del buen uso del mismo. El índice de Pearl teórico de los distintos preparados combinados es aproximadamente del 0,1% año/mujer en todos los estudios cuidadosamente controlados y con pacientes motivadas, pero el uso típico se asocia a una tasa de fracaso del 3% durante el primer año. No existen diferencias significativas en función de las distintas dosis y preparados. Los fallos en anticoncepción oral se deben casi siempre a los olvidos de píldoras durante la toma de las mismas, siendo muy importante el respetar los períodos de 7 días de intervalo que se aconsejan. El impacto de los olvidos depende del tipo de preparado, del número de pastillas olvidadas y del momento del ciclo en que se produce el olvido. Con la disminución progresiva de las dosis de estrógeno se observa un cierto grado de maduración folicular durante el intervalo libre, y si éste se alarga las posibilidades de que el eje hipotalámico-hipofisario no esté suficientemente frenado son mayores. Por tanto, si el olvido se produce durante la primera semana de la toma de anticonceptivos las posibilidades de que se produzca una ovulación son mayores. Este riesgo se multiplica si se olvida más de una pastilla sucesiva. Siempre se debe aconsejar que la mujer adopte medidas adicionales de protección, preservativo, durante 7 días después de un olvido o de un episodio que pueda haber interferido con su normal absorción en el intestino, tal como una gastroenteritis, vómitos o toma de medicamentos que produzcan una interferencia medicamentosa. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 9

10 b. ACH transdérmica y otras vías. i. PARCHE TRANSDERMICO. La vía transdérmica es también un excelente medio para la administración de preparados combinados. Los parches son elementos de tecnología sofisticada que aseguran una liberación constante y una buena adherencia, independientemente de las condiciones ambientales y los hábitos de la usuaria. Los sistemas de liberación transdérmica o parches cutáneos se han comercializado ya en España con un buen nivel de aceptación por parte de la usuaria. Existen dos tipos de preparados: Tipo reservorio (sistema regulado por una membrana). Tipo matricial (el fármaco está disperso en una matriz de polímero). Los parches se deben cambiar semanalmente durante un periodo de tres semanas dejando (metabolito activo del norgestimato) diariamente, produciendo una inhibición de la ovulación semejante a los AO y comparable a los anillos vaginales. Los parches se aplican en las nalgas, abdomen, parte superior del brazo o del tórax. Su acción no se afecta por la humedad, el calor o el ejercicio. Los estudios de control de ciclo no encuentran diferencias significativas respecto a los AO en cuanto a eficacia, con índices de Pearl de 0,5 a 0,8% años/mujer. Su principal ventaja es también un mejor cumplimiento que con los AO. También está en estudio un parche de nestorona exclusivamente, aunque en el momento actual se encuentra sólo en fase 1. Libera 150 microgramos de norelgestromina (metabolito del NGM) y 20 microgramos de etinilestradiol cada 24 horas. Se administran 3 parches por ciclo con una periodicidad semanal seguido de una semana de descanso en la que ocurre el sangrado por deprivación. El patrón farmacocinético es comparable a la vía oral y por tanto los cambios metabólicos, efectos secundarios, indicaciones y contraindicaciones y su perfil de seguridad son superponibles. La exposición sistémica a estrógenos es superior a la del anillo o la vía oral, aunque no se han demostrado perjuicios clínicos por esta causa. ii. ARO VAGINAL. La mucosa vaginal tiene una gran capacidad de absorción y es un medio ideal para la administración de fármacos, especialmente esteroides sexuales. La vía vaginal obvia el paso hepático y permite usar dosis menores de hormonas por la gran capacidad de absorción que presenta Dra.Ortega / Dra Ceballos. 10

11 Actualmente se comercializa en España un anillo vaginal que reúne una serie de ventajas frente a los anteriores. Se trata de un anillo de plástico flexible, hecho de evatane, que libera diariamente 15 µg de etinilestradiol (EE) y 120 µg de etonogestrel (ENG) (un metabolito activo del desogestrel). Es un anillo flexible, transparente, con un diámetro externo de 54 mm y una sección de 4 mm. Cada anillo contiene 2,7 mg de EE y 11,7 mg de ENG dispersos uniformemente en el núcleo de evatane; la membrana circundante de evatane controla la liberación de hormonas desde el anillo. Cada anillo está concebido para un solo ciclo de uso, que se compone de tres semanas de uso del anillo seguidas de un periodo de una semana libre. Los estudios con anillos vaginales se han realizado comparándolos con los AO que contienen las mismas sustancias con 30 µg de EE y 150 µg de desogestrel (DSG), así como tras una inyección intravenosa en bolus de 30 µg de EE y 150 µg de DSG24 presentando patrones farmacocinéticos comparables. Los cambios metabólicos analizados para los AO son válidos también para el anillo vaginal, por lo que tienen las mismas indicaciones y contraindicaciones que los AO actualmente disponibles. Respecto a las interacciones medicamentosas, es importante señalar que: No se producen interacciones medicamentosas a nivel gástrico pero sí con los fármacos que inducen las isoenzimas del citocromo P450 (fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamacepina, rifampicina, oxcarbamacepina, topiramato, felbamato, ritonavir y griseofulvina). No se ha encontrado disminución de las concentraciones séricas de EE o ENG con el uso de antimicóticos y/o espermicidas. La eficacia anticonceptiva está ampliamente documentada y es semejante a un AO de baja dosis, con un índice de Pearl de 0,3 en condiciones ideales. La experiencia actual señala que las usuarias aceptan bien el método con un cumplimiento mejor que con los AO y un buen control del ciclo. La colocación y retirada es fácil y no interfiere con la actividad sexual, pudiendo ser retirado durante un máximo de 3 horas si la mujer así lo desea. El Population Coundil está ensayando nuevos anillos vaginales con otras combinaciones, como por ejemplo: El anillo vaginal de un año de duración: anillo combinado con nestorona y estinilestradiol, se deja durante tres semanas y se retira durante una semana para provocar la deprivación hormonal. Actualmente está en estudios en fase 3. c. AC solo gestágenos. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 11

12 i. INYECTABLES. Los anticonceptivos inyectables pueden ser de dos tipos: los que sólo contienen gestágeno y los que contienen estrógenos y gestágenos. De todos ellos el más estudiado y con mayor tasa de uso es el acetato de medroxiprogesterona (AMP). Inyectables de acetato de medroxiprogesterona. El AMP inyectable se encuentra suspendido en forma de microcristales en una solución acuosa. Se administra a una dosis de 150 mg de AMP por vía intramuscular profunda cada 3 meses (12 semanas). El efecto anticonceptivo dura unas 14 semanas y el margen de seguridad es uno de los más altos. Se considera que no es un sistema de liberación prolongada o depot, ya que de hecho se absorbe completamente y las concentraciones en sangre dependen de la dilución lenta de los microcristales. El primer inyectable debe administrarse durante los primeros 5 días del ciclo para que sea eficaz desde el inicio. La eficacia anticonceptiva es muy alta, comparable a los métodos quirúrgicos, y superior a los demás métodos anticonceptivos. Se han hecho estudios comparando las dosis de 100 y 150 mg de AMP que demostraron que las dosis de 100 mg tienen una eficacia significativamente menor. El índice de Pearl es de 0,1% años/mujer, con la característica de que la eficacia no depende del cumplimiento de la mujer, ya que se mantiene durante todo el tiempo de uso. Está indicado siempre, además de por elección personal, que haya una contraindicación de uso de preparados con estrógenos y en mujeres con cumplimiento difícil, entre ellas las adolescentes, las mujeres que olvidan la píldora fácilmente y en mujeres con retraso mental. Se puede usar durante el periodo de lactancia y hay estudios que demuestran que aumenta la cantidad de leche materna. Los problemas asociados al uso del AMP son el sangrado irregular, la mastalgia, el aumento de peso y la depresión así como su controversial relación con la reducción de la densidad mineral ósea. El control del ciclo es una de las principales causas de abandono del método y se debe hacer un buen asesoramiento antes de su prescripción: durante el primer año de uso es frecuente el sangrado irregular y posteriormente la amenorrea. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 12

13 ii. ORALES O MINIPILDORA. A los anticonceptivos orales con gestágeno sólo se les ha llamado también «mini píldoras». Consiste en la administración diaria de un gestágeno a dosis bajas, el único comercializado en España es el desogestrel y actualmente el más introducido en el mercado europeo. Las indicaciones básicas de los preparados con gestágeno sólo son durante el periodo de lactancia, ya que no induce cambios en la calidad ni la cantidad de la leche materna, y en los casos de contraindicación de estrógenos y, por tanto, de los preparados combinados. Las tasas de eficacia oscilan entre 1,1 y 9,6% durante el primer año de uso, siendo la mayor tasa de fallos en las mujeres jóvenes y en cambio en las mayores de 40 años es sólo de 0,3%. El cumplimiento es muy importante en la mini píldora, ya que el margen de seguridad es sólo de 3 horas y es una de las causas de fallo asociada a este método. Uno de los problemas de la mayoría de píldoras de progesterona sola es el sangrado irregular fruto de la acción imprevisible sobre la ovulación. La incidencia de efectos colaterales es muy baja y semejante a la observada con un placebo. Entre sus indicaciones destacan la lactancia, mujeres mayores de 40 años (por el descenso natural de la fertilidad) y los casos en que está contraindicada una píldora combinada. Está contraindicada en pacientes que toman medicamentos que aumentan el metabolismo hepático (rifampicina, fenobarbital, difenilhidantoína, orimidona y carbamazepina). iii. IMPLANTES DE LIBERACIÓN PROLONGADA. Sistema Norplant. El Norplant fue desarrollado por el Consejo de Población con el objetivo de encontrar una anticoncepción a largo plazo eficaz y con pocos efectos adversos para los países en vías de desarrollo. Los primeros ensayos se realizaron en la década de los sesenta con resultados muy satisfactorios y su uso se extendió rápidamente con más de 6 millones de usuarias en todo el mundo. Hay dos tipos de Norplant, el 1 (6 cápsulas de silastic) y el 2 (2 varillas de silastic). Sistema de monovarilla. En los implantes monovarilla se está avanzando considerablemente, ya que se incluyen nuevos gestágenos de gran potencia como el nomegestrol y la nestorona. En nuestro país se encuentra comercializado un único implante con el sistema monovarilla: Implanon, es un implante de 4 cm de longitud conteniendo 60 mg de etonogestrel, el metabolito activo del desogestrel, en un núcleo de acetato de etinil vinilo cubierto por una membrana del mismo material. Libera aproximadamente 60 µg de etonogestrel al día. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 13

14 El mecanismo de acción de los implantes es el mismo que para los inyectables de progesterona sola: actúan sobre el moco cervical, el endometrio y también suprimen el pico de LH produciendo anovulación. Entre las ventajas de los implantes destaca su seguridad y eficacia. Exige muy poca motivación por parte de la usuaria durante su uso, es rápidamente reversible y no es un método coito-dependiente. Se puede usar durante la lactancia. Los implantes de nestorona tienen la característica de que, al no ser absorbido vía oral, su uso en lactancia está especialmente indicado. La principal desventaja es el patrón de sangrado, en especial el primer año. Los estrógenos endógenos son prácticamente normales y, a diferencia de lo que ocurre con los AO combinados, el progestágeno no es interrumpido regularmente para permitir la descamación del endometrio. Por tanto, la exfoliación del endometrio ocurre a intervalos impredecibles. Los implantes monovarilla son más fáciles de colocar y retirar, teniendo un trocar fino para su inserción y se retiran con una pequeña incisión, con anestesia local, y presionando por el otro extremo. Deben ser insertados en el espacio intradérmico del antebrazo. La eficacia de los implantes es muy alta durante los dos primeros años de uso (0,2%) para luego ir descendiendo de 0,9% al tercer año hasta el 1,1% el quinto año. Con los implantes de menor duración, 3 años el Implanon, el índice de fallos es inferior al 1%.Durante su uso se pueden producir quistes ováricos funcionales que suelen remitir espontáneamente durante el primer mes, pero a veces persisten y pueden causar dolor pélvico. Los cambios menstruales y los cambios de peso son las principales razones para interrumpir su uso. d. AC urgencia. El objetivo de la anticoncepción postcoital, llamada actualmente de emergencia, es prevenir la gestación tras un coito no protegido. Progesterona sola, se usa el levonorgestrel con dos dosis de 0,75 mg separadas 12 horas, también dentro de las primeras 72 horas después del coito. Actualmente se aconseja tomar las dos dosis juntas y a ser posible en horas después del coito, ya que los resultados son mejores. El Acetato de ulipristal, es un modulador selectivo de los receptores de la progesterona (SPRM) utilizado como anticonceptivo femenino de emergencia eficaz durante cinco días (120 horas) después de haber mantenido relaciones sexuales sin protección o haberse producido un fallo del anticonceptivo utilizado. Para evitar embarazos no deseados es una alternativa eficaz a otros anticonceptivos de emergencia ya que se pueden utilizar hasta 5 días después de relaciones sexuales sin protección, mejorando los resultados del Dra.Ortega / Dra Ceballos. 14

15 anticonceptivo de emergencia con levonorgestrel en los 3 primeros días y continuando su eficacia 2 días más. Se le concedió la autorización de comercialización por la Agencia Europea de Medicamentos-(EMEA) en marzo de 2009.El acetato de ulipristal se le conoce píldora de los cinco días después y pasa a formar parte del grupo de medicamentos denominado píldora del día después. Mifepristona, (Mifeprex, Mifegyne) es un esteroide sintético compuesto antiprogestacional que se utiliza principalmente como fármaco anticonceptivo de emergencia o abortivo. El uso de mifepristona en una dosis de 25 mg a 50 mg (considerada una dosis media) como anticonceptivo de emergencia viene avalado por estudios clínicos del año 2008 (Cochrane - Base de Datos de Revisiones Sistemáticas; 2008, Nº 2) que consideran a la mifepristona junto con el levonorgestrel y el DIU, como métodos anticonceptivos de emergencia más efectivos. 4. CONSEJO ANTICONCEPTIVO. a. Beneficios y riesgos de ACH. Efectos beneficiosos no anticonceptivos. La existencia de estos efectos beneficiosos, deben ser uno de los aspectos a tener en cuenta a la hora de establecer el consejo anticonceptivo y la posterior elección del método por parte de la mujer, además de contribuir a un mejor cumplimiento futuro. La importancia de algunos efectos no anticonceptivos de los AHC, ha supuesto que se considere su utilización como tratamiento de primera elección en ciertas patologías, como sucede con el acné, el hirsutismo o la dismenorrea primaria. La mayoría de estudios han sido realizados en ACO pero dado que el mecanismo de acción es común a las diferentes vías de administración (oral, vaginal o transdermica). i. Prevención y tratamiento de la anemia. De las distintas formas de anemia, la más frecuente es la anemia ferropénica, siendo especialmente incidente en la mujer con menstruaciones abundantes. Con el uso de AHC se produce un endometrio de menor grosor, con un menor desarrollo de su red vascular respecto al que se desarrolla en un ciclo espontaneo normal, por lo que su descamación se acompaña de una disminución de la duración y la cantidad del sangrado, descendiendo el volumen menstrual entre el 40-50%. Esta circunstancia supone que los Dra.Ortega / Dra Ceballos. 15

16 depósitos de hierro mejoren y el riesgo de anemia por déficit de hierro se reduzca sustancialmente. La administración continuada e ininterrumpida de AHC sin descanso entre ciclo y ciclo, supone la posibilidad de ofrecer un mayor efecto beneficioso sobre la anemia para aquellas mujeres con mayor riesgo. ii. Efectos beneficiosos sobre la piel. Esta se ve influenciada por los estrógenos y los andrógenos. La testosterona secretada por el ovario y las glándulas suprarrenales es transportada a través del sistema circulatorio unida en buena medida a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), quedando una pequeña porción libre, que es la funcionalmente activa. Ya en la piel. La testosterona es transportada por la enzima 5-α reductasa en dehidrotestosterona, andrógeno mucho más potente. En caso de hiperandrogenismo, bien por aumento de su producción o por aumento de la sensibilidad cutánea, la piel puede manifestar un incremento del acné y/o hirsutismo. La disminución de la producción androgénica tanto en el ovario como en las glándulas suprarrenales, el aumento de la síntesis de SHBG, el bloqueo de los receptores androgenicos en la piel y la dihidrotestosterona. Como consecuencia de todo ello se produce la mejoría tanto del acné como del hirsutismo. Es de esperar que este efecto sea de mayor intensidad cuanto mayor sea el efecto antiandrogénico del gestágeno utilizado (tendrán mayor efecto antiandrogénico aquellos proparados que contengan como gestágeno acetato de ciproterona, drospirenona o clormadinona.) Para la mejoría del hirsutismo dado la duración del ciclo de vello es preciso esperar 6-9 meses de uso de ACH. iii. Mejoría de la dismenorrea. Su uso se ha demostrado altamente eficaz para el tratamiento de la dismenorrea primaria, disminuyendo la intensidad de dolor y la necesidad de utilizar analgésicos. La aparición de dismenorrea primaria se asocia generalmente con la presencia de ciclos ovuladores, en los cuales se produce la liberación de prostaglandinas por parte del endometrio durante la fase secretora, estas sustancias condicionan la respuesta contráctil del útero y la consiguiente aparición de dolor, a mayor liberación de prostaglandinas mayor dolor. Con el uso de un anticonceptivo hormonal, el endometrio permanece hipotrófico a lo largo de todo el ciclo, esto supone una disminución importante de prostaglandinas, así el útero no se contrae y mejora la dismenorrea. El empleo de ACH de manera ininterrumpida sin descansos (pauta continuada), es una execelente opción para aquellas mujeres que presentan dismenorrea severa. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 16

17 iv. Prevención de la enfermedad inflamatoria pélvica. El componente gestagénico de los ACH estimula la formación de moco espeso, hostil no sólo a la penetración espermática, sino también al paso de gérmenes procedentes de la vagina (ascenso de gérmenes causantes de enfermedades de transmisión sexual, Gonococo, Chlamydias, etc) o de gérmenes patógenos oportunistas del cuello uterino. Otra posible acción es la disminución del flujo menstrual, que aminora el flujo retrogrado del material menstrual hacia las trompas. Por todo ello el uso de ACH reduce el riesgo de EPI, reduciéndose el riesgo hasta en un 70% en la que lo usan por 1 año. v. Disminución de riesgo de cáncer de ovario. La disminución del riego de presentar cáncer de ovario, es uno de los efectos beneficiosos más importantes del uso de AHC. El mecanismo de carcinogénesis que desencadena el desarrollo de cáncer de ovario es desconocido, barajándose varias posibilidades que intentan explicar su aparición, éstas tienen en común el atribuir a la ovulación la responsabilidad del mayor riesgo de aparición del cáncer de ovario. La teoría de la ovulación incesante fundamentada en que repetidos ciclos ovulatorios inducen un traumatismo con una reparación inadecuada del sitio de la ovulación. A su vez también se atribuye un efecto carcinogenético a la acción directa de las gonadotrofinas y a la existencia de transtornos genéticos como son las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 (10% de los canceres de ovario, son hereditarios ocurriendo fundamentalmente en mujeres con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2). La protección global estimada es aproximadamente del 30% para las usuarias de ACH, estimándose ya una protección del 10% desde el primer año de uso, para incrementarse con el tiempo de uso un 5% por año, hasta alcanzar un 50% en las usuarias de largo tiempo (10 o más años de uso). La protección que se mantiene hasta 20 años después del cese de su uso. vi. Disminución de riesgo de cáncer de endometrio. El estimulo mantenido sobre el endometrio sin oposición gestagénica es un factor clave para el desarrollo del cáncer de endometrio. Los estudios epidemiológicos han demostrado la reducción del riesgo de presentar un cáncer de endometrio entre las usuarias de AHC. Se plantean varias posibilidades como el estado pseudoatrófico del endometrio que previene la aparición de hiperplasias por medio de la acción del gestágeno que se suprimiría la actividad mitótica del endometrio. Con el uso de AHC se observa una reducción del riesgo del 40% después de 12 meses de uso y persiste tras 15 años tras suspenderlos. La protección se incrementa con el tiempo de uso de manera que se observa una reducción del 60% a los 10 años Dra.Ortega / Dra Ceballos. 17

18 de uso. Extendiéndose a los 3 principales grupos histológicos: adenocarcinoma y carcinoma epidermoide. vii. Disminución de riesgo de cáncer colo-rectal. El uso de los ACH es inversamente proporcional al riesgo de cáncer de colon (RR: 0.63) y de cáncer de recto (RR: 0.66). La protección es similar cuando existen antecedentes familiares y respecto a la localización en los diferentes tramos del colon. La disminución del cáncer colorectal entre las usuarias de ACH se ha atribuido a la reducción de la concentración de ácidos biliares, con aumento de la saturación de colesterol que producen los estrógenos administrados por vía oral. Además de producir un efecto supresor sobre el crecimiento de las células de la mucosa y de sus secreciones. viii. Otros efectos beneficiosos. El uso de ACH se ha demostrado eficaz para mantener los beneficios obtenidos tras el tratamiento quirúrgico o con análogos de GnRh de la endometriosis y para controlar su sintomatología. Las usuarias de ACH tiene un menor riesgo de presentar miomas, quistes de ovario o patología benigna de la mama (fibroadenoma, mastopatia fibroquistica), aunque no debe plantearse se uso como tratamiento de estas patologías. Riesgos y efectos secundarios de ACH. Los agentes hormonales, componentes de los anticonceptivos orales, implantes subdérmicos, inyectables, parches transdérmicos, anillo vaginal y sistemas intrauterinos, deben comportar un mejor perfil y una gama amplia de beneficios no anticonceptivos. No obstante, estas opciones no sólo deben demostrar su eficacia sino también su seguridad. i. Enfermedad cardiovascular: Aunque el balance riesgo beneficio de todos los ACH es en general favorable, estos se relacionan con un incremento de la incidencia de Enfermedad Cardio Vascular, concretamente con: a). Tromboembolismo venoso (TEV). Es una reacción adversa infrecuente pero grave, que puede asociarse a cualquier tipo de ACH. La ETE es multifactorial, incluye interacciones entre factores genéticos y ambientales. La trombofilia o hipercoagulabilidad es la tendencia a padecer trombosis de un sujeto, pueden ser defectos: Congénitos, adquiridos y mixtos. Las trombofilias más frecuentes RPCa (resistencia a la proteína C activada) (95% Factor de Leyden, 5% no se sabe). Mutaciones del gen de protrombina. Anticuerpos antifosfolipidos Deficit de proteína C. Las mujeres con estos defectos pueden o no tener manifestaciones clínicas, trombosis. Por el contrario hay mujeres que tienen clínica trombotica, Dra.Ortega / Dra Ceballos. 18

19 tromboembolismos, sin tener trombofilias conocidas. La trombogenicidad de los ACH fue comunicada en los años 60 cuando los dosis hormonales usadas eran muy altas comparadas con las actuales y confirmada por estudios de casos y controles que establecían el riesgo de padecer una complicación tromboembolica entre 2 y 4 veces mayor respecto a una mujer en eded fértil que no los tome, sin embargo menor que el inducido por un embarazo normal unas 6 veces. El riesgo de TEV por uso de ACH está relacionado con: 1. Dosis estrogénica.2. Dosis y potencia gestagénica.3. Con otros factores como: IMC (índice de masa corporal), tabaco, otros fármacos, carga trombofilica. En general podemos afirmar que los estrógenos son procoagulantes y los progestágenos son fibrinolíticos En las mujeres sanas no tiene repercusión hematológica. Estrógenos sobre la coagulación: 1. Estimulan los mediadores con acción vasodilatadora. 2. Inducen incremento dosis dependiente de factor XII, V, VII, IX, X, fibrinógeno (agregabilidad y viscosidad), disminución de antitrombina III. 3. Produce aumento de sustancias fibrinolíticas, plasminogeno, lo que provoca un efecto compensador. Progestágenos sobre la coagulación: 1. Producen un aumento de las sustancias fibrinoliticas. 2. Incremento del factor VII de coagulación, sobre todo los llamados de 3 era generación. 3. Se relacionan con menor sensibilidad a la proteína C activada. 4. Ademas se relacionan con el metabolismo lipidíco e hidrocarbonado. En cuanto a la pregunta en ETE Son todos los ACH iguales?, al inicio solo se pensó que los estrógenos eran los responsables del riesgo y se redujo la dosis de los mismos, pero luego a medidos de los 90 se publican trabajos que involucran al tipo de gestágeno en la trombogenicidad del anticonceptivo. Los últimos estudios apuntan a un doble mecanismo. En una mujer sin patología, podrían elevarse algunos parámetros de la hemostasia hasta límites cercanos a la normalidad, pero sin significación patológica. En pacientes con defectos en la hemostasia hemorrágicos (hemofilia), serían útiles beneficiosos. En pacientes con algún defecto trombótico, trombofilia o hipercoagulabilidad primaria, el ACH actuaría de modo sinérgico, favoreciendo de este modo alguna complicación trombotica. Si sospechamos de una hipercoagulabilidad primaria, hay que hacer un estudio de hipercoagulabilidad, no justificado como scrennig poblacional. La AEM (agencia española del medicamento) 2001, cuando aun no estaban en el mercado los últimos gestágenos, se pronuncio: El TEV es una reacción adversa poco frecuente pero grave, al ser bajo el riesgo beneficio de los ACHO Dra.Ortega / Dra Ceballos. 19

20 es favorable. El riesgo es mayor durante el primer año de uso y la evidencia sugiere incremento del riesgo con gestágenos de tercera generación. La SETH (Sociedad española de Trombosis y hemostacia) 2005, dice: Los gestágenos de segunda generación contrarrestan mejor que el resto de los gestágenos el estado procoagulante inducido por el esrogeno. Nos recomienda comenzar con ACH de segunda generación. b). Infarto del miocardio. Los estudios de ACH con riesgo de desarrollar IAM son tipos cohortes y casos y controles concluyen que el riesgo no estaría elevado en usuarias de ACH si no existen otros factores de riesgo. Sin embargo se asocian gestágenos de tercera generación con bajo riesgo cardiovascular. c). Accidente cerebrovascular. Diferenciaremos: Ictus isquémico del hemorrágico. ACV tromboembolico usando AHC esta incrementado en mujeres hipertensas y fumadoras. En mujeres no fumadoras y normotensas el incremento absoluto del riesgo es mínimo. Los estudios casos y controles de OMS no encuentra diferencias significativas entre los tipos de gestágenos ni en las diferentes formulaciones de los ACH en relación con el ACV. Con respecto al hemorrágico, la mayoría de los estudios no encuentran relación entre AHC de bajas dosis y ACV hemorrágico. d). Hipertensión arterial. Importante factor de riesgo cardiovacular. Si las pacientes son sanas, los ACH suelen elevar ligeramente la tensión arterial de forma no significativa. Los estrógenos favorecen la vasodilatación y disminuyen las placas de ateroma. Con los gestágenos de segunda generación se ha comunicado un discreto aumento de la TA sistólica y diastólica esto acurre en menos de un 5% de casos y aparece en los 6 primeros meses por alteración del sistema renina angiotensina. los gestágenos de tercera generación drospirenona tienen cierto efecto antimineralocorticoide lo que beneficiaría a mujeres con TA en límite superior. Serian factores de riesgo la hipertensión durante el embarazo y los antecedentes familiares. La SEC y la OMS desaconseja el uso de AHC en casos de HTA no controlada mayor de 160/100 mmhg. ii. Neoplasias. La mayor parte de la evidencia disponible que relaciona los anticonceptivos hormonales con el cáncer son de baja calidad. a). Cáncer de mama. Este es hormono dependiente, los estrógenos inducen la Dra.Ortega / Dra Ceballos. 20

21 proliferación del epitelio ductal y los gestágenos estimulan el epitelio acinar. Los estrógenos se han considerado durante mucho tiempo, una posible causa de cáncer y su posible acción carcinogénica depende tanto del momento como de la exposición a los mismos. Sin embargo su relación es controvertida uno de los trabajos publicados es el realizado por Colaborative Group, publicado en Lancet en él se incluyen 54 estudios y concluye con un incremento discreto del riesgo en las usuarias menores de 40 años que comenzaron a usar AHC antes de los 20 años y que los han utilizado por más de 5 a 10 años (RR: 1,24). Este incremento es despreciable si lo traducimos en número de casos serían muy pocos. Además habría que considerar que la propia técnica del metanalisis tiene un margen de error del 20-25%. Por otra parte según otros autores habría una disminución de este riesgo en edades posteriores y varios estudios observacionales no encuentran el riesgo aumentado. b). Cáncer de cérvix. Podría considerarse como una enfermedad de trasmisión sexual por el papel que juega el VPH (virus del papiloma humano). Carcinoma escamoso. Los resultados de los estudios son contradictorios. Algunos demuestran que el riesgo seria mayor en aquellas con habito promiscuo y VPH positivo, ya que éste se concentra en mujeres con múltiples parejas, con infecciones genitales y VPH positivas en las que los ACH actuaria como cofactor de la acción carcinogenética del VPH, por algún mecanismo no aclarado. Otros postulan que los ACH son un factor desencadenante de lesiones epiteliales precancerosas, independientemente de los factores antes mencionados. La evidencia disponible regular a buena es este momento asocia el uso de los ACH con un aumento del riesgo de cáncer microinvasor y neoplasia intraepitelial aunque no se tiene claro si la relación es causal o casual. El riesgo esta mientras se usan, no persistiendo al dejar el tratamiento. Adenocarcinoma de Cx. Aparece en el epitelio escamoso columnar y glándulas del canal endocervical, y según algunos autores las usuarias de ACH pueden tener un riesgo aumentado. Debemos considerar: Los hábitos citológicos de los programas de salud no deben ser cambiados por usar ACH. No existe ninguna contraindicación para el uso de ACH en mujeres con antecedentes de lesiones cervicales intraepiteliales (CIN), o carcinoma microinvasor tratados. c). Hepatocarcinoma. La relación de AHC cáncer hepático, estaría limitada a preparados con altas dosis de estrógenos utilizados durante más de 5 años, aunque estos ya prácticamente no se usan. Dada la baja prevalencia de esta patología en nuestra población aunque el RR estaría por encima de 2, el Dra.Ortega / Dra Ceballos. 21

22 incremento de casos seria despreciable. iii. Otros efectos adversos. No son motivo para desaconsejar el uso de AH, en algunos casos sí para cambiar la composición. Recordar que son motivo principal de abandono del método, la mejor manera de minimizar el impacto de la aparición de estos efectos, es explicarlos durante el consejo anticonceptivo. a). Litiasis biliar. Existe predisposición en algunas mujeres, está relacionado con el componente estrogénico y es dosis dependiente, no existiendo evidencias de esta asociación con dosis iguales o menores a 30 µg de EE (etinilestradiol). b). Hepatitis vírica. Está aumentado en mujeres predispuestas, está relacionado con el componente estrogénico y es dosis dependiente, no existiendo evidencias de esta asociación con dosis iguales o menores a 30 µg de EE. c). Alteraciones del ciclo menstrual. Estas son responsables con frecuencia de abandono de método. El balance adecuado entre estrógenos y gestágenos incrementa la fragilidad capilar del endometrio. Las bajas dosis estrogenicas a veces son insuficientes para mantener la integridad endometrial, otras veces la atrofia endometrial que inducen los progestágenos producen sangrados irregulares. En todo caso las usuarias de ACH tienen un mejor control de ciclo que las usuarias de otros métodos anticonceptivos hormonales. Las alteraciones menstruales que pueden aparecer son: Amenorrea secundaria a una menor proliferación endometrial, perdidas intermenstruales en forma de: manchado o espotting o hemorragias por disrupción. d). Cefaleas. Uno de los efectos secundarios que con más frecuencia comunican las usuarias, en muchos casos está asociada a la ansiedad, pero hay que valorar las cefaleas migrañosas. Ya que hay evidencia que las mujeres migrañosas que toman ACH tienen un riesgo mayor de ACV, aunque la frecuencia de los eventos en esta población joven es bajísima y el número de casos muy bajo. e). Variaciones del peso. Efecto muy controvertido causa de abandono del método. Durante los primeros meses de uso puede producir cierta retención hídrica, de la que es responsable el componente gestagénico, pero diversos trabajos han demostrado que no existen variaciones significativas de peso con el uso de AHC de baja dosis de estrógenos. Dra.Ortega / Dra Ceballos. 22

23 f). Mastalgia. Aparece en el 3-5% de nuevas usuarias. Dependiendo del momento del ciclo en que se produzca puede deberse: A los estrógenos si la mastalgia es premenstrual, a los gestágenos si es en el periodo de descanso como consecuencia de su interrupción brusca, algunos autores recomiendan el uso continuo de ACH sin periodo de descanso. g). Nauseas y vómitos. En caso de presentarse lo hace en los primeros ciclos, son secundarios al efecto estrogénico y desaparecen con el uso continuo. h). Cloasma. Se han comunicado un 5%, se debe a la acción estrogénica. i). Cambios en la libido. Aunque se ha comunicado en un porcentaje de usuarias entre 5-30%, no está clara su relación con el contenido hormonal del método. j). Depresión. Este efecto se relaciona con los gestágenos presentadose entre 5-15% de usuarias aunque la mayoría tienen una historia previa de este tipo de alteraciones. k). Infecciones urinarias. Dependiente del componente esrogenico. l). Cervicitis inespecífica. Dosis gestágeno dependiente. 5. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD La Organización Mundial de la Salud en base a la evidencia disponible ha desarrollado 4 categorías en función de que no existan restricciones al uso (Categoría 1), las ventajas de uso superen a los riesgos (Categoría 2), los riesgos generalmente superen los beneficios (Categoría 3) o se contraindique (Categoría 4). a. Anticoncepción hormonal combinada. Los anticonceptivos hormonales combinados no deben ser usados, es decir, están contraindicados según criterio de elección en las siguientes situaciones: Categoría 4 Lactancia materna en las primeras 6 semanas. Tabaquismo de más de 15 cigarrillos/día en mayores de 35 años. Obesidad >40 IMC. Múltiples factores de riesgo cardiovascular (edad, tabaco, diabetes, hipertensión, perímetro cintura >88 cm). Hipertensión arterial no controlada: sistólica mayor de 160 mm Hg o diastólica mayor de 100 mm Hg. Antecedentes personales de trombosis venosa profunda (TEV) o embolismo pulmonar (EP). TEV/EP actual. Cirugía mayor con inmovilidad prolongada. Trombofilia familiar diagnosticada: situaciones en las que existen mutaciones de genes con carácter trombogénico. Cardiopatía Dra.Ortega / Dra Ceballos. 23

24 isquémica. Ictus isquémico. Valvulopatía complicada con hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, historia de endocarditis o prótesis metálicas. Diabetes Mellitus de más de 20 años de evolución o asociada co vasculopatía, neuropatía o nefropatía. Cefaleas migrañosas con aura. Migraña sin aura en mayores de 35 años continuadoras. Historia actual de cáncer de mama (últimos 5 años). Hepatitis viral activa. Cirrosis descompensada. Adenoma hepático o hepatocarcinoma. Podría considerarse su uso aunque los riesgos superen los beneficios sólo cuando no hay otras opciones disponibles o éstas no son aceptadas en las siguientes circunstancias: Categoría 3 Lactancia materna entre las 6 semanas postparto y los 6 meses. Postparto inmediato sin lactancia (primeras 3 semanas). Tabaquismo de menos de 15 cigarrillos/día en mayores de 35 años. Edad mayor de 35 años y sin fumar menos de un año. Obesidad IMC. Hipertensión controlada. Hipertensión no controlada sistólica de mm Hg o diastólica de mm Hg. Inmovilidad no relacionada con la cirugía. Sospecha de trombofilia por antecedente personal no filiado, antecedente familiar de primer grado < 45 años o localización atípica. Ictus hemorrágico. Hiperlipemia con otros factores de riesgo. Migraña sin aura en menores de 35 años continuadoras. Migraña sin aura en mayores de 35 años iniciadoras. Historia anterior de cáncer de mama (antes de los últimos 5 años). Enfermedad vesicular activa actual y/o en tratamiento médico. Historia de colestasis asociada a la toma de previa de AH. Cirrosis hepática compensada. Toma de fármacos como rifampicina o anticonvulsivos. En todas las demás situaciones o bien no hay restricciones (Categoría 1) o las ventajas sobrepasan los riesgos (Categoría 2). b. Solo progestágenos Dra.Ortega / Dra Ceballos. 24