GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Trombofilia en Ginecología y Obstetricia. Dr. Daniel Fassi

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1 Dr. Daniel Fassi Año Revisión: 0 Página 1 de 14 Consideraciones Generales Cerca del 50% de los embarazos humanos no son exitosos. La mayoría de las pérdidas son por causas genéticas, quizás como un mecanismo de selección natural. La mayoría de las pérdidas de embarazos ocurren durante el primer trimestre. El 5% de las mujeres tienen al menos 2 pérdidas y entre el 1% y el 2% tienen 3 ó más. Las pérdidas de embarazos son referidas frecuentemente como miscarriages cuando se producen sin detectar actividad cardíaca (generalmente antes de las 8 semanas). Las pérdidas de embarazos se clasifican en recurrentes y no recurrentes. Se describen como recurrentes cuando son dos ó más pérdidas debido al aumento de la edad de las mujeres que quedan embarazadas. Según el grupo holandés SIPEG se reconocen 4 categorías de aborto: Pérdida bioquímica: antes de las 6 semanas. Nunca se detectó actividad cardíaca. Beta-hCG baja. Aborto temprano: 6 a 8 semanas; no hay actividad cardíaca, pero se ve un saco vacío con mínimas estructuras. Aborto tardío: 10 a 20 semanas. Actividad cardíaca que desaparece. Beta-hCG que se mantiene estática y luego desciende. Muerte fetal: muerte de un feto de hasta 500 g. Las pérdidas de embarazos representan un problema médico social debido a las implicancias clínicas y, sobre todo, psicológicas para las mujeres que las padecen. Factores de Riesgo Conocidos para Pérdidas de Embarazos Edad materna avanzada Anomalías anatómicas maternas Anomalías cromosómicas Disfunción endocrina Problemas inmunológicos Factores ambientales Síndrome antifosfolípido (SAF) En un ensayo longitudinal, publicado en Human Reproduction en 1999, se estudió a 226 mujeres con pérdidas idiopáticas que volvieron a embarazarse. El 75% continuaban sus embarazos después de las 24 semanas. La tasa de aborto en este estudio fue: Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giraldez 28/04 13/05

2 Página 2 de 14 22% en semana 8 2% en semana % a partir de la semana 13 Es muy probable entonces que estas mujeres tengan un recién nacido (RN) vivo sin tratamiento o en la rama placebo. Abortos Previos y Probabilidad de Recurrencia Aborto previo Probabilidad de recurrencia 0 12% 1 23% 2 26% 3 32% 4 35% La probabilidad de recurrencia aumenta en función de la cantidad de embarazos que se hayan perdido. Por ello, está justificado iniciar estudios luego de la segunda pérdida consecutiva. En realidad, los primeros ensayos que se realizaron son netamente ginecológicos. En algunos casos las pacientes son las que exigen los estudios a los médicos. En 2007 fueron publicadas en Human Reproduction algunas guías propuestas para el estudio de pérdidas de embarazos: Historia familiar y obstétrica Edad > 33 años Índice de masa corporal (IMC) < 20 mg/m 2 Toxinas Recuentos hemáticos SAF Cariotipo Ecografía ginecológica Histerosalpingografía Factores psicológicos y ambientales Trombofilias hereditarias? En un trabajo editado en American Journal of Obstetrics & Ginecology (1984) se evaluaron las variables etiológicas en 195 embarazadas, de las cuales 86% presentaban factores psicológicos; en 33% los factores estaban ausentes

3 Página 3 de 14 El porcentaje de pérdidas en las mujeres que tenían factores psicológicos vs. las que no los tenían fue 51% en comparación con 26%, respectivamente. Embarazo y Trombofilia Se define como trombofilia a la tendencia a desarrollar trombosis sobre la base de desórdenes congénitos ó adquiridos de la coagulación y/o fibrinolisis. El estado hipercoagulable se atribuye a a: 1. Defecto/s cualitativo/s ó deficiencia/s cuantitativa/s de una ó más proteínas anticoagulantes 2. Aumento del nivel de uno ó más factores de coagulación Muchos estudios han examinado la asociación entre trombofilia y complicaciones del embarazo. Los datos más fuertes de dicha asociación surgen de ensayos en mujeres con SAF. La mayor parte de los estudios a la fecha son metanálisis ó resúmenes de ensayos retrospectivos con una limitada cantidad de pacientes y con gran heterogeneidad de diseño. Existe en la bibliografía una evidente asociación con trombofilia hereditaria, que incluye no sólo a las pérdidas recurrentes del embarazo tempranas ó tardías, sino también a las complicaciones gestacionales. Si bien esta asociación parece existir, no están claros los mecanismos fisiopatogénicos intervinientes. PLACENTA UNIDAD FETO- MATERNA El suministro de sangre materna llega a través de las arterias espirales que fluye hacia el espacio intervelloso como un embudo y baña directamente las vellosidades del sinciciotrofoblasto Pasa al lado fetal a través de capilares, arteriolas y vénulas, que pasan en forma transversal dentro del espacio intervelloso de las vellosidades. PLACENTACION HEMOCORIAL 2 arterias llevan sangre desoxigenada hacia la placenta 1 vena lleva sangre oxigenada hacia el feto. A. de Bonis, 2010

4 Página 4 de 14 La regulación localizada de la coagulación es esencial para el mantenimiento de la hemostasia placentaria, requiere de mecanismos de activación rápida y de mecanismos de inhibición para prevenir la hipercoagulabilidad y la oclusión vascular. Fisiopatogenia de Embarazo y Trombofilia Para que se lleve a cabo un embarazo normal deben existir invasión trofoblástica y establecimiento de la circulación útero-placentaria. Circulación útero-placentaria: de bajas presiones, símil sistema venoso, mayor influencia esperada de los estados hipercoagulables. Requerimiento de EPCR (receptor endotelial de proteína C), PC (proteína C), TM (trombomodulina), TF (factor tisular) en el mantenimiento de la interfase úteroplacentaria Papel de los anticuerpos antifosfolípidos (APLA) inhibiendo la invasión trofoblástica y la implantación embrionaria. Los APLA provocarían daño mediante Inhibición de la maduración y diferenciación trofoblástica Insuficiencia placentaria y trombosis Activación del sistema de complemento Patología placentaria: aunque puede ser orientativa en la búsqueda de causas de una pérdida de embarazo, los hallazgos no son característicos para asociarlos a trombofilias, ya que hay pacientes con trombofilias demostradas y pérdidas sin patología placentaria, como también infartos en placentas en hasta el 10% de alumbramientos normales. PATOLOGIA PLACENTARIA Aumento de fibrina perivellositaria Hipoplasia vellositaria Vasculopatía decidual Infarto placentario Hipoflujo Las áreas de infarto son normales hasta un 10%

5 Página 5 de 14 No hay experiencia ni ensayos que recomienden usar profilaxis antitrombótica en pérdidas inexplicadas con placentas con áreas de infarto, aunque si hubo una pérdida fetal y no tiene otras causas que la justifiquen, deberá considerarse cada caso individual. Pérdidas de Embarazos en Mujeres con Trombofilia Adquirida El SAF es un desorden autoinmune caracterizado por trombosis arterial, venosa y/o morbilidad obstétrica, asociada a la presencia de anticuerpos que reconocen proteínas de unión a fosfolípidos aniónicos

6 Página 6 de 14 La presencia de criterios clínico-obstétricos debe ir acompañada de criterios de laboratorio. Consideraciones Diagnósticas SAF definido: 1 criterio clínico + 1 criterio de laboratorio repetido 12 semanas después No hace diagnóstico de SAF el encontrar APLA positivos si la manifestación clínica ocurrió hace más de 5 años. APLA positivos aislados sin clínica acompañante no definen SAF Hay anticuerpos (antifosfatidilserina, antifosfatidiletanolamina, anticardiolipinas [ACl] IgA) cuyo papel no es claro y, por lo tanto, no son incluidos aún en los criterios diagnósticos. No es de ninguna utilidad clínica y menos diagnóstica el pedido de anticuerpos antifosfolípidos totales ni anticardiolipinas totales. Desconfiar de informes de anticoagulante lúpico (AL) con aptt normal.

7 Página 7 de 14 En el caso de eventos clínicos no obstétricos, la presencia de un solo anticuerpo positivo (simples positivos) o ACl o anti-beta2-glicoproteína 1 (anti-b2-gpi) < 40 GPL/MPL no hablan a favor de SAF. La presencia de doble ó triple positividad refuerza el diagnóstico. Para los eventos obstétricos esto no es tan estricto, de tal modo que un simple positivo para AL ó aún niveles indeterminados de ACl ó simple positividad para anti-b2-gpi deben ser tomados en cuenta cuando se refiere a pérdidas de embarazos. La información de estudios clínicos indica que la presencia de APLA persistentes está asociada con un riesgo aumentado de pérdidas de embarazos. Una revisión sistemática de 25 estudios de casos y controles exploró la magnitud de las pérdidas recurrentes de embarazos en mujeres con APLA sin enfermedades autoinmunes; se verificó una asociación entre la presencia de AL y ACl positivas IgG e IgM en títulos > 20 GPL/MPL, respectivamente. La pérdida recurrente es la forma más frecuente de presentación. Hay muchos datos en Internet sobre el tema, por lo que las pacientes vienen a la consulta muy informadas en algunos casos, de modo que llegan al consultorio sin siquiera tener el criterio clínico. Problema: hay variabilidad en los informes entre los distintos laboratorios; se requiere cuidado al leer un panel para SAF, ya que la mala interpretación puede llevar a errores diagnósticos. La sola presencia de anticuerpos no necesariamente conduce a un evento y las mujeres con altos títulos pueden tener un embarazo normal. La asociación más fuerte fue vista en pacientes con AL y con pérdidas recurrentes más tardías (< 24 semanas). En una revisión, la asociación de pérdida del tercer trimestre fue estadísticamente significativa sólo para ACl elevadas, pero no para AL. Pérdidas de Embarazos en Mujeres con Trombofilia Hereditaria La asociación entre trombofilia hereditaria y pérdidas de embarazos ha sido evaluada en muchos estudios, con resultados disímiles, probablemente por la heterogeneidad del diseño, tamaño de la población, las definiciones de pérdida de embarazo y la trombofilia estudiada. En una revisión sistemática que examinó 25 estudios en 7167 mujeres, el Factor V Leyden y las mutaciones de protrombina estuvieron asociadas con pérdidas tempranas (primer y segundo trimestres) recurrentes y no recurrentes. Las pérdidas tardías muestran resultados más inconsistentes. En un metanálisis de 31 estudios de cohorte y casos y controles, se informó la asociación entre pérdida fetal y la presencia de factor V Leiden, RPCA, deficiencia de proteína S y protrombina para aborto (temprano y tardío) recurrente y no recurrente.

8 Página 8 de 14 Factor V Leiden heterocigota: pérdida fetal no recurrente / pérdida fetal recurrente > 13 semanas y pérdida fetal no-recurrente > 19 semanas. Protrombina heterocigota: pérdida fetal recurrente / pérdida recurrente > 13 semanas / pérdida tardía no recurrente Proteína S: se asoció a pérdida no recurrente tardía. Proteína C / AT-III y variante MTHFR C677T: sin asociación alguna con pérdida fetal REVISION SISTEMATICA Se observa que ciertas trombofilias, como la deficiencia de antitrombina y la variante termolábil de la MTHFR (metilen tetrahidrofolato reductasa), no parecen asociarse a pérdidas de embarazos. El estudio NOHA (Nîmes Obstetricians and Haematologists) fue un estudio de casos control en un cohorte de casi mujeres, de las cuales 18% tenían pérdidas de embarazos con su primera gestación. Se encontró una clara asociación entre pérdidas inexplicadas de un primer embarazo entre las 10 y 39 semanas y la heterocigosidad para Factor V Leyden y mutaciones de protrombina.

9 Página 9 de 14 Cabe aclarar que, aunque los estudios prospectivos muestran que las mujeres trombofílicas tienen mayor riesgo de pérdidas de embarazos, la posibilidad de tener un embarazo viable es alta en estas mujeres, probablemente por el origen multifactorial de las pérdidas. Qué Pasa con la Fibrinolisis? No es clara su asociación con pérdidas de embarazos; las modificaciones del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) están más relacionadas con cambios metabólicos (dislipidemia, diabetes, obesidad, hipertensión, neoplasias) que con un polimorfismo genético. No hay trabajos clínicos con alto nivel de evidencia que investiguen la asociación de la lisis de euglobulinas prolongada con la pérdida fetal, y menos que el uso de heparina esté indicado en estas situaciones. Sólo Kenneth hizo un resumen bibliográfico sobre el desequilibrio fibrinolítico donde describió el aumento del PAI-1 ó de su predisposición genética en pacientes con complicaciones tempranas y tardías del embarazo, aunque considera su mayor relación con pérdida temprana. Los autores que defienden estudiar el sistema fibrinolítico arguyen que, además, pueden tener efectos perjudiciales sobre la ovulación, el mantenimiento del cuerpo lúteo, la implantación y la placentación del embrión. Guías para el Estudio de las Trombofilias en Ginecología y Obstetricia CHEST (2008) 9.1 Riesgo de complicaciones del embarazo en mujeres con trombofilia Para mujeres con pérdida recurrente de embarazo (3 ó más) se recomienda estudiar APLA (Grado1A) Para mujeres con preeclampsia grave ó recurrente ó retardo del crecimiento intrauterino (RCIU) se sugiere estudiar APLA (Grado C) Guías Italianas (SISET) Screening para trombofilia con antecedentes de pérdida recurrente o RCIU inexplicable (Grado C) Screening en preeclampsia, síndrome HELLP, abruptio placentae (Grado D) Screening para APLA en pérdidas recurrentes (Grado B)

10 Página 10 de 14 Tratamiento Antitrombótico para Prevenir las Pérdidas de Embarazos No hay trabajos que evalúen los potenciales beneficios de la profilaxis antitrombótica en pacientes con pérdida recurrente de embarazos y trombofilia para los siguientes marcadores: deficiencia de antitrombina, proteína C, proteína S, factor V Leiden y protrombina (G20210A). En ausencia de estudios, las estrategias recomendadas en estas condiciones derivan del consentimiento formal del grupo de expertos de acuerdo a las indicaciones para tromboembolismo venoso. La mayor parte de los tratamientos incluyen: 1) Dosis profilácticas de heparina no fraccionada (HNF) o heparinas de bajo PM (HBPM) y/o 2) Aspirina (AAS) Generalmente la heparina de elección es HBPM y la más ensayada ha sido la enoxaparina. La heparina no atraviesa la placenta y carece del riesgo de teratogenicidad y sangrado fetal, aunque es posible el sangrado en la unión útero-placentaria. Si bien algunos reportes han asociado a la AAS con malformaciones congénitas cuando se usa durante el primer trimestre, eso aún no ha sido demostrado. Es segura durante el segundo y tercer trimestres. Las complicaciones maternas son similares a las vistas en no embarazadas e incluyen sangrado (< 2%, repartido en los períodos anteparto y postparto), trombocitopenia por heparina (< 0.1% con HBPM) y osteoporosis (más común en pacientes con HNF). Tratamiento Antitrombótico en Mujeres no Seleccionadas con Pérdidas de Embarazos Se dispone de 2 estudios (J. Obstet Gynecol. 2008;38: y Arch Gynecol Obstet. 2008; 278:33-38) en los que han tratado con HBPM vs. placebo a mujeres con 3 ó más pérdidas inexplicadas y sin trombofilias demostradas. Se ha demostrado una leve mayor tasa de RN vivos, pero con importantes limitaciones: falta de diseño ciego, altas tasas de pérdida del seguimiento y en un estudio, una inesperada baja tasa de RN vivos en la rama placebo. Además, se realizaron otros ensayos. Estudio ALIFE (Anticoagulants for living fetuses): 364 mujeres con antecedentes de 2 ó más pérdidas inexplicadas antes de las 20 semanas, que no quedaban embarazadas o lo estaban por < 6 semanas fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir placebo vs. AAS 80 mg por día vs. AAS + nadroparina 2850 UaXa subcutáneas por día. Se excluyeron las mujeres con APLA, pero no algunas con trombofilia hereditaria ya conocida. Las tasas de nacimientos fueron similares en las 3 ramas aunque no pudo descartarse un beneficio del tratamiento en el subgrupo con trombofilias hereditarias.

11 Página 11 de 14 Estudio SPIN (Scotish Pregnancy Intervention): 294 mujeres con una historia de dos ó más pérdidas inexplicadas hasta las 24 semanas de gestación fueron tratadas con vigilancia estricta vs. AAS sola vs. vigilancia + enoxaparina 40 mg subcutáneos por día + AAS 75 mg por día. Se excluyeron mujeres con APLA positivos y trombofilia hereditaria. Los resultados de nacimientos fueron similares para las 3 ramas. Uso de Antitrombóticos en Mujeres con SAF CHEST Prevención de las complicaciones del embarazo en mujeres con trombofilia adquirida Para mujeres con APLA y pérdidas recurrentes de embarazo (3 ó más) o una pérdida tardía y sin historia de trombosis; se recomienda administrar heparina anteparto en dosis profilácticas o intermedias de HNF + AAS ó profilácticas de HBPM + AAS (grado 1B). La combinación de HNF y bajas dosis de AAS ha sido efectiva en reducir la pérdida de embarazos en mujeres con SAF. Datos tomados de diferentes estudios han mostrado algunos resultados contradictorios pero discutibles por las pequeñas muestras y los diferentes criterios para definir SAF. La AAS no ha demostrado en algunos estudios que sea mejor que placebo. Cuando se evalúa la eficacia de AAS + HBPM vs. AAS sola en la reducción de pérdidas de embarazos, no se demostraron diferencias significativas aunque se observó una tendencia a dar beneficio. Se han aceptado en los estudios pacientes con bajos títulos moderados de ACl (>15 GPL para IgG y > 25 MPL para IgM). En un reciente metanálisis de ensayos aleatorizados relevantes y controlados, las pacientes con SAF y pérdidas recurrentes de embarazos que recibían AAS + HBPM tenían una significativa mayor tasa de nacimientos que AAS sola. Recomendaciones (Thrombosis Research, 2009) En pacientes con pérdida recurrente y SAF: AAS + HBPM ante-parto y 6 semanas postparto (Grado B) En pacientes con antecedentes de preeclampsia / RCIU / síndrome HELLP / abruptio placentae asociado a SAF: AAS + HBPM anteparto y 6 semanas postparto (Grado D) Uso de Antitrombóticos en Mujeres con Trombofilia Hereditaria Los datos en estos casos son menos convincentes y consisten en pequeños ensayos no controlados de estudios de observación con muchas limitaciones metodológicas. Uno de los pocos trabajos aleatorizados fue el de Gris y col (Blood, 2004) donde comparó HBPM vs. AAS en mujeres con 1 pérdida de embarazo antes de las 10 semanas en portadoras

12 Página 12 de 14 de factor V Leiden / protrombina / proteína S. Se demostraron beneficios a favor de HBPM. Entre las limitaciones se citan la ausencia de un grupo control no tratado y el pequeño tamaño de la muestra. Brenner presentó el estudio LIVENOX donde se incluyeron 166 mujeres con pérdidas recurrentes; se compararon 40 mg vs. 80 mg de enoxaparina en portadoras de factor V Leiden / protrombina / SAF. No hubo diferencias significativas entre las 2 dosis (84% vs. 78%). No hay trabajos publicados hasta la fecha que comparen heparina vs. placebo. Guías Británicas 2010 La terapia antitrombótica no debería ser administrada en mujeres embarazadas con historia de complicaciones obstétricas basados sólo en estudios de trombofilia. Están en proceso estudios aleatorizados y controlados vs. placebo; si estos estudios indicaran algún beneficio en mujeres con complicaciones y trombofilia comparadas con mujeres sin la misma, sólo así será racional recomendar la profilaxis Recomendaciones (Thrombosis Research, 2009) En pacientes con antecedentes de complicación obstétrica y alguna de las siguientes trombofilias: proteína C / proteína S / factor V Leiden / protrombina homocigota o heterocigota, se recomienda: HBPM anteparto y 6 semanas postparto (Grado D). Si la trombofilia es déficit de antitrombina: dosis intermedias anteparto y 6 semanas postparto (Grado D) En pacientes con factor V Leiden o protrombina homocigota o heterocigota y antecedentes de preeclampsia / RCIU / síndrome HELLP / abruptio placentae: HBPM anteparto y 6 semanas posparto (Grado D) Uso de Heparinas Periparto y Postparto Cuando una paciente se encuentra bajo tratamiento heparínico durante el embarazo, el momento cercano al parto resulta problemático por el temor a que éste se precipite de urgencia. La norma es no usar anestesia peridural si la última dosis de heparina ha sido usada dentro de las últimas 24 h y no reanudarla antes de las 12 h posteriores a la eventual anestesia peridural. Tampoco está indicada la profilaxis con enoxaparina en pacientes no seleccionadas sin trombofilia. En el período posparto, el uso de profilaxis heparínica está reservado a mujeres seleccionadas con trombofilia y su duración dependerá de cuál sea la trombofilia considerada.

13 Página 13 de 14 Para las mujeres con SAF, déficit de antitrombina y proteínas C y S (alto riesgo) se recomienda profilaxis de 4 a 6 semanas postparto. Para las otras, dependerá de la presencia de otros factores de riesgo. La tasa de sangrados postparto es > 1.5% (entre mayores y menores) Después de una cesárea, se plantea igual consideración para las trombofilias mencionadas antes, siempre y cuando la cesárea se asocie con otros factores de riesgo para trombosis venosa profunda, como multiparidad, embarazo gemelar, alta masa corporal, entre otros. Recomendaciones Finales Debemos tener en claro cuál es la evidencia actual del impacto de la trombofilia sobre la posibilidad de pérdidas de embarazos, para decidir a qué pacientes tenemos que estudiar y, probablemente, a quién deberemos ofrecerle la terapia antitrombótica. Aunque la HBPM y HNF parecen seguras, no debemos olvidar que aún no queda claro el beneficio durante el embarazo, sus potenciales complicaciones, el costo de la medicación y el discomfort que provoca la administración diaria subcutánea. El uso de heparinas con cierta frecuencia complica el uso de anestesia peridural durante el parto ó cesárea. Toda mujer con pérdidas de embarazos recurrentes tempranas o pérdida fetal deberá estudiarse para SAF y, si los anticuerpos fueran positivos, utilizar HBPM + AAS. Acorde a la información de los estudios actuales, no se recomienda el uso de antitrombóticos en pacientes no seleccionadas sin trombofilia que tengan pérdidas recurrentes de embarazos (estudios ALIFE y SPIN) Los infartos placentarios pueden aparecer en desórdenes hipertensivos gestacionales y son inespecíficos, no delatan necesariamente la presencia de una trombofilia y pueden estar presentes en hasta un 10% de placentas de embarazos normales, por lo cual no hay evidencia para recomendar el uso de heparina basándose sólo en las lesiones placentarias. Los puntos de corte para los APLA no son tan estrictos como para las trombosis arteriales y venosas, aceptándose la presencia de sólo un anticuerpo (simples positivos) y de títulos de ACl leves o moderadamente elevados. No ha podido ser comprobado que la hipofibrinolisis juegue algún papel en las pérdidas recurrentes de embarazos sobre todo tempranos; por otro lado el aumento del PAI-1 puede asociarse con más frecuencia a factores de riesgo cardiovasculares que a polimorfismos genéticos (ej 4G/4G). Por lo tanto, no se recomienda el uso de antitrombóticos de rutina basados en los desórdenes fibrinolíticos.

14 Página 14 de 14 Bibliografía Consultada Consultative Hematology: The pregnant patient pregnancy loss Bates, S. Hematology 2010 p Factor V Leyden an prothrombin G20210A polymorphisms as risk factors for miscarriage during a first intended pregnancy: the matched case-control NOHA first study. J Thromb Haemost. 2005;3: Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362: The Scotish Pregnancy Intervention Study: a multicenter randomized controlled trial of low molecular weight heparin an low dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010;115: de Bonis. Pérdidas recurrentes de embarazos. SAH 2010 Evidence Base for the Management of Venous Thromboembolism in Pregnancy. Hematology 2010 p Gris et al. Low molecular weight heparin vs low dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophylic disorder. Blood. 2004;103: Brenner et al. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVENOX study. J Thromb Haemost. 2005;3: Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14: Psychiatric morbidity among patients with recurrent miscarriage. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2002;23: Thrombophilia: implications for pregnancy outcome. Thromb Res. 2003;109:7-81 Baglin et al. Clinical guidelines for the testing for heritable thrombophilia. Br J Haematology. 2010;149: Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S