Trombofilias: Rastreo en Población General y Profilaxis durante el Embarazo

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1 Trombofilias: Rastreo en Población General y Profilaxis durante el Embarazo

2 Índice Resumen. 3 Introducción.5 Objetivos...7 Metodología para realizar la evaluación 8 Tecnología a evaluar.10 Resultados...13 Implicancias y conclusiones...18 Bibliografía. 20 Autores de 22

3 Resumen Introducción Las trombofilias son desordenes hematológicos hereditarios o adquiridos que se caracterizan por la predisposición a la formación de trombos en las paredes vasculares (trombosis). El embarazo en sí mismo constituye un estado de hipercoagulabilidad. Las embarazadas portadoras de una trombofilia estarán más predispuestas a desarrollar trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, pérdida fetal o neonatal, abruptio placentario, preeclampsia o retraso de crecimiento intrauterino que aquellas que no presentan estas alteraciones. Objetivos Evaluar la efectividad del tratamiento profiláctico anticoagulante en pacientes portadores de trombofilias cursando un embarazo. Evaluar la utilización del rastreo de trombofilias como herramienta de tamizaje en población general. Metodología Para la siguiente revisión se realizó una búsqueda en las principales fuentes bibliográficas priorizando publicaciones secundarias. Se encontraron e incluyeron para el análisis evaluaciones de tecnología, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica. Resultados La terapéutica de elección para prevención de eventos tromboembólicos en el embarazo es la utilización de heparina o heparinas de bajo peso molecular. Esta terapéutica se debiera ofrecer solo a mujeres embarazadas que ya hayan presentando un evento embolico y tengan riesgo de presentar un evento embólico. 3 de 22

4 El rastreo de trombofilias debería ofrecerse a mujeres con abortos recurrentes, preeclampsia severa o recurrente, retraso de crecimiento intrauterino. No hay evidencia acerca del beneficio de rastreo universal de trombofilias. El embarazo no parece ser un momento oportuno para rastreo de trombofilias, dado que algunos exámenes son alterados por el estado de hipercoagulabilidad propio de la gestación. Conclusiones En base a la bibliografía analizada no se encuentra evidencia que justifique la utilización del tamizaje de trombofilia como método de rastreo en población general. El tratamiento con anticoagulantes durante el embarazo está recomendado por opinión de expertos, no hay evidencia de buena calidad que demuestre un claro beneficio en los estudios analizados. El hecho de padecer una trombofilia hereditaria como único factor de riesgo para un evento tromboembólico no constituye una indicación de terapia profiláctica. La propuesta de esta comisión de evaluación de tecnologías es la incorporación a la Historia Clínica Perinatal de dos preguntas: Ha sufrido algún episodio tromboembólico? (trombosis, tromboembolismo) Ha utilizado en otro embarazo terapia anticoagulante? (Heparinas, heparina de bajo peso molecular) 4 de 22

5 Introducción Las trombofilias son desórdenes hematológicos hereditarios o adquiridos que se caracterizan por la predisposición a la formación de trombos en las paredes vasculares (trombosis). Un trombo es una masa sólida formada de partículas que componen la sangre, que en algunas ocasiones puede fragmentarse, liberarse al torrente sanguíneo y bloquear vasos arteriales o venosos (tromboembolismo). Las trombofilias son entidades clínicas causadas por alteraciones genéticas entre las que se incluyen la deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S: mutaciones homocigotas o heterocigotas del factor V (Leiden) o protrombina (G20210A); y mutaciones homocigotas para la variante termolábil de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR C677T). La causa más frecuente de trombofilia adquirida es el síndrome antifosfolipídico, por medio de la formación de anticuerpos que atacan las paredes de los vasos sanguíneos predisponiendo a la formación de coágulos. La mutación del factor V de Leiden constituye la causa más común de trombofilia (entre 40-50% de los casos). La mutación de protrombina, proteína C, proteína S y antitrombina representa casi el total del resto de los casos en cuanto a frecuencia. El embarazo en sí mismo constituye un estado de hipercoagulabilidad. Las embarazadas portadoras de una trombofilia están más predispuestas a desarrollar trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, pérdida fetal o neonatal, abruptio placentario, preeclampsia o retraso de crecimiento intrauterino que aquéllas que no presentan estas alteraciones. La identificación temprana de esta condición en mujeres con esta patología conllevaría un mayor control clínico y la instauración de terapia anticoagulante para 5 de 22

6 prevención de la formación de coágulos y efectos adversos en la salud fetal y materna. Las trombofilias constituyen en sí mismas un factor de riesgo para el desarrollo de un evento trombótico o tromboembólico. Junto con el antecedente de un evento embólico previo en otra gestación, constituyen los factores de riesgo más importantes para presentar un nuevo evento tromboembólico. Prevalencia Según estimaciones obtenidas de la bibliografía a nivel internacional, la mutación del factor V de Leiden ocurre en el 4% de la población general, el de la protrombina en el 3% y el del MTHFR en el 10 %. Los déficits de proteína C y S son menos frecuentes en cuanto a prevalencia, sugiriéndose una prevalencia del 0,1 al 0,2 % en población general. Las mutaciones del factor V de Leiden, protrombina y MTHFR son halladas más frecuentemente en mujeres con historia de complicaciones obstétricas (24%, 10% y 24% respectivamente), junto con las deficiencias de proteína C y S son también más frecuentes en este subgrupo (6% y 8 %). En los trabajos retrospectivos de la literatura, cuando se analizan los eventos tromboembólicos que fueron producidos en el embarazo, se encuentra alguna mutación relacionada con trombofilias en el 20 al 50% de los casos. 6 de 22

7 Objetivos La presente revisión tiene como objetivos: Evaluar la efectividad del tratamiento profiláctico anticoagulante en pacientes portadores de trombofilias cursando un embarazo. Evaluar la utilización del rastreo de trombofilias como herramienta de tamizaje en población general. 7 de 22

8 Metodología para realizar la evaluación Fuentes de investigación La revisión fue realizada a través de bases de datos electrónicas durante el período y de la bibliografía relacionada con los estudios relevantes, de los cuales se incluyeron: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCAs), estudios de costo-efectividad, revisiones de buena calidad metodológica, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología de otras agencias internacionales y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. Estrategia de búsqueda empleada Se realizó la búsqueda con el termino Mesh Trombophilia [Mesh], asociado a los términos screening, pregnancy y diagnosis en Medline. También se consultó con los mismos términos en la colaboración Cochrane, diferentes sitios de agencias de evaluación de tecnologías y Tripdatabase. Por último se consultó en buscadores genéricos para ampliar la información disponible. 8 de 22

9 Criterios utilizados en la selección y análisis de publicaciones Se incluyeron los siguientes tipos de estudios: revisiones sistemáticas, meta análisis o ensayos clínicos aleatorizados y estudios prospectivos, se revisaron guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnología. Se incluyeron todos los estudios que estuvieran publicados en idioma español ó inglés. Para la valoración crítica del material hallado, se tuvieron en cuenta los principios generales recomendados por el National Health Service Centre for Reviews and Dissemination del Reino Unido. 9 de 22

10 Tecnología a evaluar Análisis de trombofilia Los análisis de trombofilia son paneles de exámenes de laboratorio que se realizan en individuos con sospecha de poseer un riesgo elevado de trombosis, con el propósito de identificar a aquellos en los cuales se pueda instaurar un tratamiento preventivo. Para la detección de trombofilias es preciso la extracción de sangre periférica para ser sometida a una batería de análisis con el fin de detectar deficiencias en la coagulación. La realización de estas pruebas merece algunas consideraciones: Los análisis no deberían realizarse durante un estado que altere la coagulabilidad de la sangre (embarazo, anticoagulación, enfermedad aguda). Los análisis durante estos periodos pueden sufrir variabilidad y dar resultados erróneos. En general se sugiere la confirmación de cualquier resultado positivo para una trombofilia hereditaria. Se recomienda realizar el panel completo de análisis, muchas veces las anormalidades genéticas no se presentan como únicas. Los análisis que pueden detectar estados de trombofilia pueden ser de dos tipos: 10 de 22

11 o o Genéticos (análisis de ADN) como es el caso del factor V de Leiden, protrombina G20210A y metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR C677T). Funcionales (fenotípicos) como las pruebas antitrombina y de proteína C y S. Tamizaje El tamizaje o screening es una estrategia mediante la cual una población definida que constituye un grupo de riesgo para una patología determinada es sometida a un procedimiento (cuestionario, prueba de laboratorio, etc.) destinado a identificar al grupo de individuos que pudieran ser beneficiados con futuros estudios o tratamientos para reducir el riesgo de tener una enfermedad o sus complicaciones. Un programa de tamizaje puede ser: Sistemático: Es masivo, a un segmento entero de la población Selectivo: Se selecciona a un grupo de alto riesgo dentro de la población Oportunista: Como resultado de una consulta con un profesional Antes de decidir la implementación de un Programa de Tamizaje, deben considerarse los siguientes puntos: Analizar la condición (que se desea rastrear) Debe ser un problema de salud importante La epidemiología y la historia natural de la enfermedad, incluyendo periodo de latencia, debe ser adecuadamente entendida. Debe haber un factor de riesgo o marcador detectable en el periodo de latencia o periodo sintomático inicial. Debe haber una herramienta de tamizaje simple, segura y validad 11 de 22

12 Se debe determinar y acordar un valor de corte del método de tamizaje en la población determinada El método de tamizaje debe ser aceptado por la población Se deben estipular las medidas a seguir con el individuo que resulta positivo para el método de tamizaje Analizar tratamiento Debe haber un tratamiento o intervención efectiva para quienes han sido detectados, con evidencia de que el tratamiento precoz conlleve a mejores resultados que el tratamiento tardío Debe haber políticas de cobertura adecuadas que indiquen quienes recibirán el tratamiento Analizar el programa de rastreo Debe haber evidencia de alta calidad que demuestre que el programa de rastreo es efectivo reduciendo la morbilidad o mortalidad Debe haber evidencia de que el programa de rastreo es clínica, social y éticamente aceptable para los profesionales de la salud y la población. El beneficio del programa de rastreo debe sobrepasar el daño físico y psicológico producido por el diagnóstico, intervenciones y tratamiento El gasto del programa de rastreo debe ser valorado con respecto al gasto del sistema de salud como una totalidad 12 de 22

13 Resultados Evaluando la bibliografía encontrada, se destacaron los siguientes ítems que pueden ayudar a definir la aplicabilidad del tamizaje de trombofilias en población general de mujeres embarazadas. Según evidencia publicada en revisiones sistemáticas y recomendaciones de guías de tratamiento, la terapéutica de elección indicada en el embarazo para la prevención de eventos tromboembólicos es la utilización de heparinas de bajo peso molecular. La decisión de iniciar terapia anticoagulante en el embarazo debe estar basada en el riesgo individual de la paciente de padecer una complicación a raíz de factores que incrementen la posibilidad de tener un evento tromboembólico. La Guía del Colegio Real de Obstetricia y Ginecología (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists - RCOG)- Reducing the risk of Thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium sostiene que las trombofilias per se no constituyen indicación absoluta de tratamiento anticoagulante. Para que una paciente con trombofilia sea considerada candidata para ofrecerle tratamiento debe pertenecer al grupo de moderado, alto o muy alto riesgo. A todos los grupos se les debe ofrecer anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular durante todo el embarazo y hasta 6 semanas luego del puerperio 13 de 22

14 Riesgo de presentar un evento tromboembólico Muy alto riesgo Mujeres con eventos tromboembólicos recurrentes asociados a: - Síndrome antifosfolipídico - Déficit de antitrombina Alto riesgo Mujeres con un único evento tromboembólico: - Idiopático o dependiente de estrógenos (embarazo o anticonceptivos orales) - Factores de riesgo - Antecedentes de eventos tromboembólicos en familiares de primer grado - Trombofilia Moderado riesgo Mujeres con un único evento tromboembólico - Asociado a un factor de riesgo, que ya no está presente En la Guía de Práctica Clínica del Colegio americano de médicos del tórax (American College of Chest Physicians) Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy se recomienda en mujeres embarazadas con antecedentes de trombofilia pero sin eventos tromboembólicos previos no utilizar profilaxis durante la gestación, pero sí realizar una evaluación del riesgo individual de la paciente. La misma guía hace una salvedad y sugiere en mujeres que presentan déficit de antitrombina la utilización de medidas profilácticas farmacológicas. Según los trabajos que se incluyeron en esta revisión se encontró moderada evidencia de que el tratamiento con heparinas de bajo peso 14 de 22

15 molecular puede tener un efecto positivo sobre el número de embarazos finalizados en mujeres con antecedentes de abortos a repetición o abortos tempranos (antes de la semana 10). Esta evidencia surge de estudios de moderada calidad metodológica y sus resultados no se podrían extender a otras complicaciones que las trombofilias pueden producir en la mujer embarazada. En cuanto al rastreo de trombofilias, las recomendaciones efectuadas fueron las siguientes: En mujeres con abortos recurrentes (3 episodios o más), preeclampsia severa o recurrente y/o retraso de crecimiento intrauterino se recomienda el rastreo de anticuerpos antifosfolípidos. No se posee la suficiente información para la recomendación de rastreo de trombofilias en población general. Una evaluación de tecnología del Ministerio de Salud de Australia acerca del tamizaje prenatal de trombofilias hereditarias, no encontró, en ningún artículo publicado, evidencia sobre la efectividad de un programa de tamizaje de trombofilias durante el embarazo o periodo prenatal. El análisis fue realizado sobre los factores individuales necesarios para implementar un programa de tamizaje. En cuanto a la relación entre alteraciones genéticas y resultados de un embarazo, se encontró evidencia del incremento del riesgo relativo de padecer trombosis y pérdida de embarazo en mujeres embarazadas portadoras de un déficit del Factor V de Leiden (con alto grado de asociación). Se encontraron otras asociaciones de menor magnitud entre las diferentes trombofilias y eventos trombóticos, fetales y obstétricos. El momento oportuno del embarazo para la realización de una prueba de trombofilias fue cuestionado en los estudios funcionales, los resultados de los 15 de 22

16 mismos se ven influenciados por el nivel de hipercoagulabilidad propio del embarazo. Los exámenes que dependen de estudios de ADN no se ven influenciados por el embarazo en el que se realice. En cuanto a la profilaxis, la evaluación concluye que no existe evidencia actual acerca de la efectividad del tratamiento profiláctico en cuanto a la prevención o reducción de complicaciones maternas en el embarazo de mujeres con alto riesgo (historia de complicaciones obstétricas portadoras de una trombofilia congénita). Existe sin embargo limitada evidencia indicacando que el tratamiento preventivo con heparina reduce las perdidas fetales en mujeres trombofílicas de alto riesgo. No hay conclusiones acerca de la costo efectividad de la implementación de un programa de tamizaje de trombofilias, pero se hace hincapié en el hecho que con el transcurso de los años las mujeres que ya fueron analizadas en otra gesta no deberían volver a someterse a la prueba diagnóstica, disminuyendo esto el gasto en el programa de rastreo. Se encontró una revisión sistemática (Cohn 2008) en la que se evaluó el impacto psicológico en pacientes sometidas a análisis de trombofilias como método de tamizaje (no era exclusivo de pacientes embarazadas o con evento durante el embarazo). Dada la diferencia en la estructura de los estudios no se pudo llegar a una conclusión uniforme sobre el tema. En una revisión Cochrane (Gates 2002) Profilaxis para la enfermedad tromboembólica venosa en el embarazo y en el periodo postnatal temprano se concluye que no existe evidencia derivada de los ensayos clínicos en los cuales se demuestre que la profilaxis con terapia anticoagulante en mujeres portadoras de trombofilias mejore variables fetales u obstétricas. En la revisión se remarca que las recomendaciones de guías internacionales (RCOG y CHEST) se basan en opiniones de expertos más que en evidencia de alta calidad. 16 de 22

17 En cuanto a las indicaciones de análisis de trombofilias, el Grupo de interés en trombosis de Canadá ( The Thrombosis Interest Group of Canada) aclara los casos en los cuales considera que se debería solicitar: Trombosis a edades tempranas (< a 45 años) Evento tromboembólico idiomático Evento tromboembólico recurrente Trombosis en un sitio inusual (portal, mesentérico, etc.) Historia familiar de trombosis a repetición o problemas de trombofilia Lesiones en piel inducidas por warfarina Recurrencia de trombosis en un paciente correctamente anticoagulado 17 de 22

18 Implicancias y Conclusiones En base a la bibliografía analizada no se encuentra evidencia que justifique la utilización del tamizaje de trombofilia como método de rastreo en población general. El periodo del embarazo no aparece como propicio para realizar todos los análisis de trombofilia. De plantearse un tamizaje, se debería ofrecer a mujeres en edad fértil con deseos de embarazo. El tratamiento con anticoagulantes durante el embarazo está recomendado por opinión de expertos, no hay evidencia de buena calidad que demuestre un claro beneficio en los estudios analizados. El hecho de padecer una trombofilia hereditaria como único factor de riesgo para un evento tromboembólico no constituye una indicación de terapia profiláctica. No hay estudios que evalúen el impacto de la implementación a nivel económico en un sistema de salud de un programa de rastreo de trombofilias. Dado los criterios internacionales de selección de pacientes para utilización de terapia anticoagulante en el embarazo, la manera más adecuada de realizar un tamizaje para identificar a las potenciales candidatas a las que se ofrecería terapéutica sería mediante una correcta recolección de datos en la historia clínica. Consideramos que el factor de riesgo más importante a determinar es la presencia de un evento tromboembólico previo. La propuesta del área de evaluación de tecnologías es la incorporación a la Historia Clínica Perinatal de dos preguntas: 18 de 22

19 Ha sufrido algún episodio tromboembólico? (trombosis, tromboembolismo) Ha utilizado en otro embarazo terapia anticoagulante? (Heparinas, heparina de bajo peso molecular) De ser positiva alguna de las dos preguntas se deberá evaluar el riesgo individual de la paciente, y si requiriera la situación, solicitar estudios para la determinación de la presencia de una trombofilia. Es adecuado que este tipo de determinación sea llevado a cabo por un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con riesgo aumentado de producir eventos tromboembólicos y experiencia en utilización de fármacos anticoagulantes. 19 de 22

20 Bibliografía 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy. American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133;844S-886S. 2. De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications. Haematologica 2002; 87: Somma J, Sussman I, Jacob H. An Evaluation of Thrombophilia Screening in an Urban Tertiary Care Medical Center A Real World Experience. Coagulation and Transfusion Medicine 2003; Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. Qué fuerza tiene la asociación entre la trombofilia materna y el resultado negativo de la gestación? Revisión sistemática. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Otero AM, Pou Ferrari R, Pons JE, Lens D, De Lisa E, Dellepiane M, Storch E, Attarian D, Ferrari A, Pierri S, Motta N. Trombofilia y pérdida recurrente de embarazo. Rev Med Uruguay 2004; 20: Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt B, Keeling D, Machin S, Mackie I, Makris M, Nokes T, Perry D, Tait R, Walkers I, Watson H. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. British Committee for Standards in Haematology. Diciembre Wo O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, Walker ID, Langhorne P, Brenkel I, Regan L, Greer I. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and costeffectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technology 20 de 22

21 Assessment 2006; Vol. 10: No Cohn DM, Vansenne F, Kaptein AA, De Borgie CA, Middeldorp S. The psychological impact of testing for thrombophilia: a systematic review. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008 Jul 6: Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the Puerperium. Royal College of Obstrecians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37 November Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Profilaxis para la enfermedad tromboembólica venosa en el embarazo y en el periodo postnatal temprano (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número The Secretary Medical Services Advisory Committee Department of Health and Ageing of Australia. Antenatal screening for heritable thrombophilia Disponible en : Cohn D, Vansenne F, De Borgie C, Middeldorp S. Thrombophilia testing for prevention of recurrent venous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 Jan 21;(1):CD The Thrombosis Pregnancy Group of Canada Thrombosis in Pregnancy. Disponible en 21 de 22

22 Grupo Desarrollador del Informe Técnico DENAMIEL, Juan Pablo MOSCOSO BOEDO, Ximena SIEDE, Julio LOPEZ, Liliana LURASCHI, Graciela Conflictos de Intereses: ninguno Fecha de realización Mayo 2010 Fecha de última revisión Mayo 2010 Mail de Referencia: 22 de 22