PVL con IVA Cápsula dura 1mg Cápsula dura 0,25mg

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1 TOPOTECAN VÍA ORAL Cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 10/03/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: TOPOTECAN Indicación clínica solicitada: Monoterapia en el tratamiento de carcinoma de pulmón de célula pequeña recidivante para los que no se considera apropiado el retratamiento con esquema de primera línea. Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Javier Valdivia Bautista Servicio: Oncología médica Justificación de la solicitud: Mayor comodidad vía oral con respecto a la intravenosa Fecha recepción de la solicitud: 4/12/08 Petición a título: Consensuada y visto bueno del Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: TOPOTECAN Nombre comercial: HYCAMTIN Laboratorio: GLAXOSIMTHKLINE S. A. Grupo terapéutico. Denominación: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX17 Vía de administración: vía oral Tipo de dispensación: uso hospitalario Vía de registro: centralizada Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por envase PVL con IVA Cápsula dura 1mg Cápsula dura 0,25mg AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-i, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-i al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-i por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteina. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación 1

2 HYCAMTIN cápsulas está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea. EMEA: vía oral, en monoterapia en abril de Posología, forma de preparación y administración. El tratamiento con HYCAMTIN cápsulas sólo debe prescribirse y administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia. Dosis inicial La dosis recomendada de HYCAMTIN cápsulas es de 2,3 mg/m 2 de superficie corporal/día administrados durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad. La(s) cápsula(s) debe(n) tragarse entera(s), y no debe(n) masticarse, machacarse o dividirse. Hycamtin cápsulas puede tomarse con o sin alimentos. Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 10 9 /l, un recuento de plaquetas > 100 x 10 9 /l y un nivel de hemoglobina >9 g/dl (después de transfusión, si fuese necesario). Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 10 9 /l, el recuento de plaquetas > 100 x 10 9 /l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario). La práctica clínica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste bien en administrar topotecan junto con otros medicamentos (ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos. Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10 9 /l) durante 7 ó más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m 2 /día, hasta 1,9 mg/m 2 /día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,5 mg/m 2 /día si fuese necesario). De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10 9 /l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando fue necesario reducir la dosis por debajo de 1,5 mg/m 2. Para pacientes que experimenten diarrea Grado 3 ó 4, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m 2 /día en los ciclos siguientes. Los pacientes con diarrea Grado 2 pueden requerir seguir las mismas directrices de modificación de dosis. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal Los pacientes con carcinoma de pulmón de célula pequeña que participaron en los ensayos clínicos de topotecan oral mostraron unos niveles de creatinina sérica menores o iguales a 1,5 mg/dl (133 µmol/l) o un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min. No se han establecido recomendaciones de dosis de topotecan oral para pacientes con un Clcr menor de 60 ml/min. Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática La farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos disponibles de HYCAMTIN cápsulas son insuficientes para hacer recomendaciones de dosis en este grupo de pacientes. Pediatría La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN. Pacientes de avanzada edad No se observaron diferencias globales en la efectividad entre pacientes mayores de 65 años y pacientes adultos más jóvenes. Sin embargo, en los dos estudios en que se administró topotecan oral e intravenoso, los pacientes mayores de 65 años que recibieron topotecan oral experimentaron un aumento en la incidencia de diarrea asociada con el medicamento, en comparación a los pacientes más jóvenes menores de 65 años. 4.4 Farmacocinética. Se ha evaluado la farmacocinética de topotecan en pacientes con cáncer tras la administración oral de dosis de 1,2 a 3,1 mg/m 2 /día y 4 mg/m 2 /día, administrados diariamente durante 5 días. La biodisponibilidad de topotecan oral (total y lactona) en humanos es de aproximadamente el 2

3 40%. El pico de las concentraciones plasmáticas de topotecan total (forma lactona y forma carboxilato) y topotecan lactona (fracción activa) aparecieron a las 2,0 horas y 1,5 horas, respectivamente y disminuyeron biexponencialmente con una semivida terminal media de aproximadamente de 3,0 a 6,0 horas. La exposición total (AUC) aumenta de manera aproximada proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan, o ésta es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan. Además de la hidrólisis, topotecan es eliminado principalmente por vía renal, con una pequeña parte metabolizada al metabolito N-desmetilado (SB ), detectado en plasma, orina y heces. La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 41 al 76% (media 57%) de la dosis oral administrada. Aproximadamente el 20% se excretó como topotecan total y el 2% se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 33% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,5%. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 6% de media (intervalo 4-8%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. Se han detectado en orina O-glucuronidos de topotecan y de N- desmetiltopotecan. La media de la relación de las AUC metabolito:sustancia original fue menor del 10% tanto para topotecan total como para topotecan lactona. In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa. Tras la administración conjunta del inhibidor de ABCB1 (P-gp) y ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) a dosis de 100 a mg con topotecan oral, el AUC0- de topotecan lactona y topotecan total aumentó aproximadamente 2,5 veces. La administración de ciclosporina A oral (15 mg/kg), un inhibidor de los transportadores ABCB1 (Pgp) y ABCC1 (MRP-1) y de la enzima metabolizadora CYP3A4, en las 4 horas siguientes a la administración de topotecan oral aumentó la dosis normalizada AUC0-24h de topotecan lactona y topotecan total aproximadamente 2,0 y 2,5 veces, respectivamente. La exposición fue similar tras la ingesta de una comida con alto contenido en grasa y en estado de ayuno, mientras que la tmax se retrasó de de 1,5 a 3 horas (topotecan lactona) y de 3 a 4 horas (topotecan total). La farmacocinética de topotecan oral no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El análisis de un estudio cruzado en 217 pacientes con tumores sólidos avanzados, indicó que el género no afectó de manera clínicamente significativa a la farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas. Los datos disponibles son insuficientes para determinar un efecto de la raza en la farmacocinética de topotecan oral. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre Topotecan I.V. Topotecan V.O. Presentación Hycamtin 4mg liofilizado envase 5 viales Posología Características diferenciales Dosis inicial-1,5mg/m 2, 5 días consecutivos, intervalo de 3 semanas entre cada ciclo Conservación a temperatura ambiente Indicado en carcinoma metastático de ovario tras fracaso de la terapia de primera línea o posteriores/en CPCP recidivante para los que no se considera apropiado el retratamiento con el esquema de primera línea/ En combinación con cisplatino, para carcinoma de cervix en recaida tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. Hycamtin 1mg blister 10 cápsulas duras/hycamtin 0,25mg blister 10 cápsulas duras Dosis inicial-2,3mg/m 2, 5 días consecutivos, intervalo de 3 semanas entre cada ciclo Conservación entre 2-8º C Indicado como monoterapia en tratamiento CPCP recidivante para los que no se considera apropiado el retratamiento con el esquema de primera línea 3

4 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. Modelo de informe de evaluación 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada En las siguientes tablas se recogen los ensayos en fase I, II y III para el topotecan oral para el tratamiento de CPCP. 4

5 5

6 Se describen los estudios más relevantes en Fase II: Modelo de informe de evaluación 1. Von pawel j et al. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small cell lung cancer 1. J Clin Oncol 2001;19(6): Estudio 065. Se estudió en pacientes con CPCP que habían recaído tras 90 o más días tras el inicio de la quimioterapia inicial. Se randomizaron para recibir bien, topotecan vía oral, 2,3mg/m 2 /d durante 5 días (52 pacientes), o topotecan IV, 1,5mg/m 2 /d durante 5 días (54 pacientes), cada 21 días. Los resultados de eficacia se muestran en la siguiente Tabla: Variable evaluada en el estudio Variable primaria Tasa de Respuesta(%) Respuesta completa Respuesta parcial Variables secundarias Duración de la respuesta(semanas) Tiempo hasta progresión(semanas) Mediana de Supervivencia(semanas) Topotecan v.o. N (52) 23,1% 95%IC(11,6-34,5) 1,9% 21,2% 18,1 14,9 95%IC (8,3; 21,3) 32,3 95%IC (26,3; 40.9) Topotecan I.V. N (54) 14,8% 95%IC(5,3-24,3) 3,7% 11,1% 13,9 13,1 95%IC (11,6; 18,3) 25,1 95%IC (21,1; 33,0) En lo que respecta a la seguridad, el topotecan fue bien tolerado, la principal reacción adversa fue mielotoxicidad. Neutropenia grado 4 ocurrió en el 35,5% para topotecan vía oral y del 67,3% para el topotecan intravenoso, con diferencia estadísticamente significativa. Fiebre e infección con grado igual o mayor a 2 asociada a neutropenia grado 4, junto con sepsis, ocurrió en el 5,1% de los ciclos para topotecan oral y en el 3,3% de los ciclos para el topotecan i.v. La principal toxicidad no hematológica se describió como vómitos, 36,5% para topotecan v.o. y 31,5% i.v., y nauseas en el 26,9% para topotecan v.o. y 40,7% para topotecan i.v. 2. Molina JR et al. Phase II NCCTG trial of oral topotecan and paclitaxel with G-CSF support in patients with previously untreated extensive stage small cell lung cancer 2. Am J Clin Oncol 2006;29(3): pacientes recibieron 1,75mg/m 2 de topotecan oral de los días 1 al 5 y paclitaxel 175mg/m 2 en el día 5 cada 4 semanas durante 6 ciclos. La mediana de la supervivencia global fue de 9,1 meses y la tasa de supervivencia al año fue del 44%. La mediana del tiempo para progresión fue de 5 meses. La tasa de respuesta confirmada estimada fue de 52,9%. Hubo un 42,1% de neutropenia, 34,2% de leucopenia, 18,4% trombocitopenia, 18,4% nauseas. Ensayos en Fase III: 1. Eckardt JR et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second line therapy in small cell lung cancer 3. J Clin Oncol 2007;25(15): Estudio O Brien ME et al. Phase III trial comparing supportive care alone with sopportive care with oral topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer 4. J Clin Oncol 2006;24(34): Estudio 478. La aprobación de la indicación para el etopósido oral se basa en estos dos ensayos. 3. Eckardt JR et al. Open label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy naïve patients with extensive disease small cell lung cancer 5. J Clin Oncol 2006;24(13):

7 Ensayos en Fase III: 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1.Eckardt JR et al. J Clin Oncol 2007;25(15): Estudio Nº de pacientes:304 -Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto, con evaluación ciega. No inferioridad -Tratamiento grupo activo: topotecan v.o. 2,3mg/m 2 /24h, los días del 1 al 5, cada 3 semanas. -Tratamiento grupo control: topotecan IV 1,5mg/m 2 /24h -Criterios de inclusión: estadío SCLC limitado o extensivo, con respuesta completa o parcial documentada al tratamiento de primera línea con recurrencia de la enfermedad tras 90 o mas días, mayor de 18 años, solo un régimen previo de quimioterapia ECOG menor o igual a 2, WBC 3500/µL, neutrofilos 1500/µL, plaquetas /µL, hemoglobina 9g/dL, creatinina 1,5mg/dL, bilirrubina 2mg/dL y AST y ALT 2x límite superior normal. Pacientes con metástasis SNC solo si estaban asintomáticos sin corticosteroides. Se permitía intervención quirúrgica si habían pasado al menos 4 semanas e inmunoterapia si habían pasado mas de 3 meses y radioterapia al menos 24 horas. -Criterios de exclusión: -Pérdidas:29 en el grupo via oral y 23 en el grupo iv -Tipo de análisis: ITT Los pacientes con respuesta completa o parcial continuaron el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o tras dos ciclos después de obtenerse la mejor respuesta. Los pacientes con enfermedad estable se recomendó recibir al menos cuatro ciclos. Los pacientes se estratificaron según la duración de la respuesta del tratamiento de primera línea, sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Tras el primer ciclo se permitió escalada de dosis si no ocurría toxicidad superior a grado 2. Se aumentaba en incrementos de 0,4mg/m 2 hasta un máximo de 3,1mg/m 2 /24h y el IV en incrementos de 0,25mg/m 2 hasta un máximo de 2mg/m 2 /24h. También se permitió reducir la dosis por toxicidad, siendo las mínimas dosis permitidas de 1,5mg/m 2 /24h para el oral y de 1mg/m 2 /24h para IV. Resultados eficacia Variable estudio Variable primaria Tasa de Respuesta(%) evaluada en el Respuesta completa Respuesta parcial Variables secundarias Duración de la respuesta(semanas) Tiempo hasta progresión(semanas) Tiempo hasta respuesta(semanas) Mediana de Supervivencia(semanas) Tasa de supervivencia al año Tasa de supervivencia a los dos años Calidad de vida Topotecan v.o. N(153) 18,3% 95%IC(12,2-24,4) 1,3% 17,0% 18,3 11,9 6, %IC(29,1-42,4) 33% 12% Topotecan I.V. N(151) 21,9% 95%IC(15,3-28,5) 0% 21,9% 25,4 14,6 6, %IC(31,0-37,4) 29% 7% RAR -3,6% 95%IC(-12,6-5,5) H.R.1,21 95%IC(0,96-1,53) H.R. 0,98 /95%IC(0,77-1,25) A la hora del análisis 267 pacientes habían fallecido, 250 de los cuales debido a progresión de la enfermedad. Acerca de la validez interna, el ensayo no tiene la potencia necesaria para confirmar la No inferioridad en los resultados de supervivencia. Sobre la aplicabilidad y relevancia clínica de los resultados, este estudio no resuelve definitivamente la cuestión de si topotecan oral es inferior o no inferior al iv ya que el límite inferior preestablecido del IC no cumple el criterio establecido para demostrar la no inferioridad. Tabla 2.O Brien. Estudio 478. Phase III trial comparing supportive care alone with sopportive care with oral topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer 4 -Nº de pacientes:141 -Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto. -Tratamiento grupo activo: 2,3mg/m 2 /24h los días del 1 al 5 cada 21 días. p s n.s. n.s. n.s. 7

8 -Tratamiento grupo control: todos los pacientes recibieron terapia de soporte; analgésicos, antibióticos, corticoides, estimulantes del apetito, antidepresivos, transfusiones, radioterapia paliativa. -Criterios de inclusión: un régimen quimioterápico previo (cisplatino o carboplatino, comúnmente), mayor de 18 años, PS de o a 2, hemoglobina 9g/dL, WBC 3500/mm 3, plaquetas /mm 3, neutrófilos 1500/mm 3, Clcr 60mL/min, bilirrubina 2, ASt y ALT menor de 5 veces limite superior -Criterios de exclusión: se excluyeron los pacientes aptos para quimioterapia iv, Intervalo libre de tratamiento mayor de 90 días. Metástasis SNC, otros cánceres. -Pérdidas: No disponible -Tipo de análisis:itt Pacientes estratificados según sexo, PS, TFI (intervalo libre tratamiento, menor o mayor de 60 días) y presencia de metástasis hepáticas. Solo se incluyeron en el ensayo pacientes no aptos para quimioterapia intravenosa (pacientes con resistencia, corto TFI). Se recomendaron al menos cuatro ciclos para asegurar que se obtiene el beneficio óptimo del topotecan. Se permitió reducción de dosis de 0,4mg/m 2 /24h y la dosis mínima administrada fue de 1,5mg/m 2 /24h. También se permitieron aumentos de dosis de 0,4mg/m 2 con una dosis máxima de 3,1mg/m 2 /24h. La duración media del estudio fue de 7,8 semanas para el grupo de MTS y 12,3 semanas para el grupo de topotecan. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Variable primaria Supervivencia (semanas) global Topotecan v.o. y MTS N(71 ) 25,9 IC95%(18,3-31,6) MTS N( 70) 13,9 IC95%(11,1-18,6) RAR (IC95%) 12,0 p Logrank p=0.01 HR 0,64 IC95%(0,45-0,90) Según subgrupos - TFI 60 días 23,3 IC95%(10,7-30,9) 13,2 IC95%(7,0-21,0) 10,1 s - PS=2 20,9 IC95%(13,4-26,9) 7,7 IC95%(5,3-13,1) 13,2 s Variable secundaria Tasa de respuesta(%) Enfermedad estable(%) 7% 44% Tiempo para progresión enfermedad (semanas) 16,3 IC95%(12,9-20,0) Tasa de supervivencia a los seis meses 49% 26% Calidad de vida (escala de deterioro) -0,05 IC95%(-0,11-0,02) -0,20 IC95%(-0,27 a - 0,12)) +0,15 IC95%(0,05-0,25) s El aumento de supervivencia en el grupo tratado con topotecan se mantuvo para los distintos subgrupos, según sexo, TFI de la quimio anterior, PS y presencia de metástasis hepáticas. En los pacientes con CPCP refractario (resistente) y en recaída (sensible), el estudio confirma el beneficio, estadísticamente significativo, en la supervivencia asociado a la quimioterapia activa. Y lo que es más importante, los pacientes con TFI corto y PS2 también se ven beneficiados; Este estudio sugiere que, con topotecan oral, los beneficios de la terapia superan los riesgos en todos los grupos de pacientes y debiera considerarse este tratamiento. Indica que la quimioterapia activa puede prolongar la supervivencia en pacientes con CPCP en recaida y mejora la calidad de vida en pacientes con CPCP refractario. Tabla 3.Eckardt et al 5. -Nº de pacientes:784 -Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto. -Tratamiento grupo activo: topotecan oral 1,7mg/m 2 los dias del 1 al 5 con cisplatino 60mg/m 2 el dia 5 -Tratamiento grupo control: etoposido 100mg/m 2 los días del 1 al 3 con cisplatino 80mg/m 2 el dia 1. - Criterios de inclusión: al menos 18 años, no quimioterapia previa, PS de o a 2, hemoglobina 9g/dL, WBC 3500/mm3, plaquetas /mm3, neutrofilos 1500/mm3, Clcr 60mL/min, bilirrubina 2mg/dL, ASt y ALT menor de 5 veces limite superior -Criterios de exclusión: metástasis SNC, alteraciones de la absorción gastrointestinal, tratamiento con ciclosporina. 8

9 -Pérdidas: 93 retiradas en el grupo activo y 90 retiradas en el grupo control -Tipo de análisis:itt - Cada tratamiento era en ciclos de 21 días, durante 4 ciclos o, tras la mejor respuesta, dos tratamientos mas. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Variable primaria Supervivencia global (semanas) Topotecan/Cisplatino N(389 ) 39,3 IC95%(37,4-42,4) Etopósido/Cisplatino N( 395) 40,3 IC95%(37,1-43,6) RAR (IC95%) p HR 0, IC95% (0, ) Variable secundaria Tasa de supervivencia al año(%) 31 IC95%(27-36) 31 IC95%(27-36) -0,03 IC95%(-6,53-6,47) Tasa de respuesta total (%) 63 IC95%(58-68) 69 IC95%(64-73) Tasa de respuesta completa (%) Tasa de respuesta parcial (%) Enfermedad estable(%) Mediana de Duración de la respuesta (semanas) 20,7 22,1 Mediana de tiempo para progresión (semanas) 24,1 IC95%(22,1-25,7) 25,1 IC95%(24,1-26,9) Logrank p=0. 02 La diferencia en la Tasa de supervivencia al año cumplió el criterio para no inferioridad. En lo que respecta a la Calidad de vida, hubo una mejora pequeña pero significativa con Etoposido Cisplatino, p=0, b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Se comenta, para cada ensayo, en el apartado anterior. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones - Nicum SJ, O Brien ME. Topotecan for the treatment of small cell lung cancer 6. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(6): Indica que es una Buena opción para pacientes con CPCP recurrente y que también ha mostrado beneficio en pacientes mayores o con PS pobre. - Cheng S, Evans WK et al. Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline 7. J Thorac Oncol.2007;2(4): Se hace una revision sistemática para evaluar la quimioterapia válida para CPCP refractario. Se localizan seis ensayos clínicos: 1)Fase III que compara topotecan V.O. vs. MTS---topotecan v.o. logra beneficios en la supervivencia y en la calidad de vida. 2)Fase III que estudia tratamiento en pacientes que reciben etoposido y cisplatino y se les asocia carboplatino, indicando que la asociación de este último no conlleva mejora significativa aunque sí mayor trombocitopenia grados ¾. 3) Dos ensayos directamente comparaban regímenes intravenosos: topotecan vs. ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), y otro, etoposido/cisplatino vs. 9

10 biscloroetilnitrosourea/tiotepa/vincristina (BTOC). Estos ensayos no mostraron diferencias significativas a nivel de respuesta a la enfermedad o supervivencia. 4)Dos ensayos comparan vía de administración, topotecan oral vs. intravenoso, y no se observan diferencias significativas en la respuesta a la enfermedad, supervivencia ni calidad de vida, aunque la vía oral se asocia a mayor diarrea grado ¾. - O Brien M, Eckardt J, Ramlau R. Recent advances with topotecan in the treatment of lung cancer 8. The Oncologist 2007;12: Compila todos los estudios para topotecan oral, los cuales se han presentado previamente. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica clínica - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (V..2009) Small Cell Lung Cancer. Se recomienda como terapia posterior a la primaria u original : - si la recaída sucede en menos de 2-3 meses, PS 0-2, ifosfamida, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, topotecan. - si la recaída ha ocurrido en 2-3 meses hasta los 6 meses, topotecan (categoria 1), irinotecan, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposido oral y vinorelbina. - Si la recaída ha ocurrido tras mas de 6 meses, aplicar el régimen original. -Evaluaciones previas por organismos independientes NICE: Actualmente se está elaborando una guía denominada topotecan para el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas la cual se espera que esté disponible para noviembre de EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, la toxicidad limitante de dosis de topotecan oral fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa. Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos, que se presentan son para los acontecimientos adversos considerados relacionados/posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan oral. Las reacciones adversas se enumeran a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia,trombocitopenia, anemia, leucopenia. Frecuentes: pancitopenia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raras: enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), Frecuentes: dolor abdominal*, estreñimiento, estomatitis, dispepsia. *Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: alopecia. Frecuentes: prurito. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave). Infecciones e infestaciones 10

11 Muy frecuentes: infección. Frecuentes: sepsis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: astenia, fatiga, malestar. Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria. Trastornos hepatobilliares Frecuentes: hiperbilirrubinemia. La incidencia de las reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido. Los datos de seguridad están basados en un conjunto de datos procedentes de 682 pacientes con cáncer de pulmón recidivante a los que se administraron 2536 ciclos de topotecan oral en monoterapia (275 pacientes con CPCP recidivante y 407 pacientes con CPCNP recidivante). Hematológicas Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (Grado 4 - recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 32 % de los pacientes en el 13 % de los ciclos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 12 días y la mediana de su duración fue de 7 días. En el 34% de los ciclos con neutropenia grave, la duración fue >7 días. En el ciclo 1 la incidencia fue del 20%; hasta el ciclo 4 la incidencia fue del 8%. Infección, sepsis y neutropenia febril ocurrieron en el 17%, 2% y 4% de los pacientes, respectivamente. En el 1% de los pacientes ocurrió muerte debida a sepsis. Se ha notificado pancitopenia. Se administraron factores de crecimiento al 19% de los pacientes, en el 8% de los ciclos. Trombocitopenia: Trombocitopenia grave (Grado 4 - recuento de plaquetas inferior a 10 x 109/l), ocurrió en el 6 % de los pacientes en el 2 % de los ciclos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la trombocitopenia grave fue de 15 días, con una mediana de duración de 2,5 días. En el 18% de los ciclos con trombocitopenia grave, la duración fue > 7 días. Trombocitopenia moderada (Grado 3 - plaquetas entre 10,0 y 50,0 x 109/l), ocurrió en el 29 % de los pacientes, en el 14 % de los ciclos. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 10% de los pacientes, en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes. Anemia: Anemia de moderada a grave (Grados 3 y 4 - Hb < 8,0 g/dl), ocurrió en el 25% de los pacientes (12 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la anemia de moderada a grave fue de 12 días, con una mediana de duración de 7 días. En el 46% de los ciclos con anemia de moderada a grave, la duración fue > 7 días. Se administraron transfusiones de hematíes en el 30% de los pacientes (13 % de los ciclos). Se administró eritropoyetina en el 10% de los pacientes, en el 8% de los ciclos. No hematológicas Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron náuseas (37 %), diarrea (29 %), fatiga (26 %), vómitos (24%), alopecia (21%) y anorexia (18%). Todos los casos ocurrieron con independencia de la causalidad asociada. Para los casos graves (CTC grado 3/4) comunicados como relacionados/posiblemente relacionados con la administración de topotecan, la incidencia fue diarrea 5% (ver sección 4.4), fatiga 4%, vómitos 3%, náusea 3% y anorexia 2%. La incidencia global de diarrea asociada con el medicamento fue del 22%, incluyendo 4% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4. La diarrea asociada con el medicamento fue más frecuente en pacientes > 65 años (28%), en comparación con los pacientes menores de 65 años (19%). Se observó alopecia total, relacionada/posiblemente relacionada con la administración de topotecan en el 9 % de los pacientes y alopecia parcial, relacionada /posiblemente relacionada con la administración de topotecan en el 11 % de los pacientes. Las intervenciones terapéuticas asociadas con los efectos no hematológicos incluyeron agentes antieméticos, administrados al 47 % de los pacientes, en el 38% de los ciclos y agentes antidiarreicos, administrados al 15% de los pacientes, en el 6% de los ciclos. Se administró un antagosnista de 5-HT3 al 30% de los pacientes, en 24% de los ciclos. Se administró loperamida al 13% de los pacientes, en 5% de los ciclos. La mediana del tiempo hasta la aparicición de diarrea Grado 2 o peor fue de 9 días. 11

12 Toxicidad detectada en ensayo: Eckardt JR et al. J Clin Oncol 2007;25(15): Estudio 396. La principal toxicidad fue neutropenia para ambos grupos. Factores estimulantes de colonias se emplearon en mayor proporción en el grupo de topotecan oral, 25 vs. 16% aunque la proporción de ciclos de tratamiento fue similar en ambos grupos, 9 vs. 7%. La incidencia de trombocitopenia grado 4 fue mayor en el grupo de topotecan oral pero la transfusión de plaquetas se empleó en igual grado en ambos grupos. Los efectos adversos no hematológicos fueron, para el grupo oral e iv: nauseas, 42,5% vs.42,2%, fatiga, 30,7% vs.36,4% y alopecia, 25,5% vs.29,8%. La diarrea ocurrió frecuentemente en el grupo de tratamiento oral. Acerca de los efectos adversos detectados en el Estudio 478. Phase III trial comparing supportive care alone with sopportive care with oral topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer 4 se muestra la siguiente tabla: En el grupo topotecan, la neutropenia, trombocitopenia y anemia grados ¾ ocurrió en el 61, 38 y 25%, respectivamente. Neutropenia febril ocurrió en un 3%. El grupo topotecan, 3% recibió estimulantes de colonias y 3%, eritropoyetina. Las reacciones grado ¾ no hematológicas más comunes para el grupo topotecan fueron diarrea(6%), fatiga(4%), vómitos(3%) y disnea(3%) y, para el grupo terapia de soporte, disnea(9%), fatiga(4%) y resfriado(2%). Todas las causas de mortalidad en los 30 días de randomización asignados fueron del 7% para el brazo topotecan, 1 por progresión de la enfermedad, 3 por toxicidad de fármaco y 1 por otra causa. Para el grupo terapia de soporte fue del 13%: 9 pacientes debido a progresión de la enfermedad. 12

13 Para el ensayo, Open label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy naïve patients with extensive disease small cell lung cancer 5, se muestra la siguiente tabla con las reacciones adversas detectadas La incidencia de leucopenia y neutropenia ¾ fue menor en el grupo TC, mientras que la incidencia de trombocitopenia ¾ fue mayor en el grupo TC Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. No procede en este caso Fuentes secundarias sobre seguridad. No procede 13

14 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que: tienen una historia de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes estén en período de lactancia materna presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10 9 /l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 10 9 /l. La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas. Topotecan puede causar mielosupresión grave al igual que otros medicamentos citotóxicos. Topotecan se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos de los cuales han sido mortales. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares, indicativos de enfermedad pulmonar intersticial (ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecan si se confirma un nuevo diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial. Topotecan y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3. No se han establecido recomendaciones de dosis de topotecan oral para pacientes con un Clcr menor de 60 ml/min. La experiencia de uso de topotecan en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) es insuficiente. No se recomienda que estos pacientes utilicen topotecan. Durante el tratamiento con topotecan oral se han comunicado casos de diarrea, incluyendo diarrea grave que requiere hospitalización. Debe considerarse la administración de topotecan intravenoso en las siguientes situaciones clínicas: emesis incontrolada, trastorno al tragar, diarrea incontrolada, condiciones clínicas y medicamentos que puedan alterar la motilidad gastrointestinal y la absorción de fármacos. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas. En un estudio poblacional, con medicación intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva). Topotecan es sustrato de ABCB1 (glicoproteina P) y ABCG2 (BCRP). Los inhibidores de ABCB1 y ABCG2 administrados con topotecan oral aumentan la exposición a topotecan. Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan. Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto. Topotecan está contraindicado durante la lactancia. En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras. Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecan es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Medicamento A Topotecan v.o. Medicamento B Topotecan I.V. Medicamento C Etoposido v.o. Coste por ciclo (28 días) 752, Coste tto completo (4 ciclos) Coste día 150,

15 Coste tratamiento completo Hasta progresión (4 ciclos, cada 21 días) Costes asociados a ** Coste global *** o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia 3011, Tener en cuenta que se emplea 25% de las veces factores estimulantes 16 16% uso factores estimulantes de colonias Modelo de informe de evaluación Se supone un peso medio de 70Kg y una superficie corporal media de 1,6 m 2 El etopósido v.o. es un fármaco de Diagnóstico Hospitalario, y de Aportación Reducida, por lo que lo máximo que tendría que abonar el paciente sería 2, a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas, teniendo en cuenta el coste calculado con el tratamiento hasta progresión (según mediana de progresión) Referencia Referencia x Tipo de resultado VARIABLE evaluada Eficacia de Eficacia de Diferencia de eficacia En el ensayo que compara topotecan iv vs. oral no hay ninguna variable digna de ser comparada y en el que compara topotecan vo vs. terapia de soporte, la variable significativa es supervivencia, para la cual no se calcula RAR 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados No procede 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. CEI Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente Impacto economico anual En el GINF se estima que unos 7 pacientes al año utilizarán el medicamento en el hospital. 7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede 7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal No procede 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. - Topotecan vía oral está indicado en monoterapia en el tratamiento de carcinoma de pulmón de célula pequeña recidivante para los que no se considera apropiado el retratamiento con esquema de primera línea. - Se ha comparado el tratamiento de topotecan vía oral con mejor terapia de soporte, en pacientes con CPCP, con PS de 0 a 2, no aptos para quimioterapia intravenosa (pacientes resistentes, con intervalo libre de tratamiento corto, en torno a 60 días), observándose un aumento significativo en la supervivencia global de 12 semanas. 15

16 - En el estudio que se compara topotecan v.o. con topotecan i.v. se ha observado que los resultados de eficacia son similares, aunque el diseño del estudio es de No inferioridad y ésta no queda confirmada. - No hay ensayos clínicos comparativos frente a otras terapias orales, aunque sí se ha estudiado la comparación topotecan oral/cisplatino con respecto etopósido/cisplatino, que no muestra superioridad en la eficacia pero sí una mejora en el límite de la significación estadística, pudiéndose considerar una alternativa el etopósido oral (fármaco de diagnóstico hospitalario) al topotecan oral (fármaco de uso hospitalario), evitando desplazamientos al hospital. - En cuanto a la seguridad, al comparar topotecan oral e intravenoso, la incidencia de neutropenia es del 47% vs. 64%, trombocitopenia, 29 y 18%, anemia grados 3-4, 23 y 31%. Nauseas suceden el el 43% v.o. y 42% i.v., alopecia, 26% v.o., 30% i.v. y diarreas, 36% v.o., 20% i.v. - El coste directo de la terapia de topotecan oral e intravenoso es similar, aunque se recurre con mayor frecuencia a factores estimulantes de colonias. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. 8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. 8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1.- Von pawel j et al. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small cell lung cancer. J Clin Oncol 2001;19(6): Estudio Molina JR et al. Phase II NCCTG trial of oral topotecan and paclitaxel with G-CSF support in patients with previously untreated extensive stage small cell lung cancer. Am J Clin Oncol 2006;29(3): Eckardt JR et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second line therapy in small cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25(15): Estudio O Brien ME et al. Phase III trial comparing supportive care alone with sopportive care with oral topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24(34): Estudio Eckardt JR et al. Open label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy naïve patients with extensive disease small cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24(13): Nicum SJ, O Brien ME. Topotecan for the treatment of small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(6): Cheng S, Evans WK et al. Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol.2007;2(4): O Brien M, Eckardt J, Ramlau R. Recent advances with topotecan in the treatment of lung cancer. The Oncologist 2007;12: