Farmacogenética. y su aplicación en el trasplante. Virginia Bosó. Servicio Farmacia HUP La Fe

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Vicenta Pereyra Carrasco
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2 Farmacogenética y su aplicación en el trasplante Virginia Bosó Servicio Farmacia HUP La Fe

3 Hospital Universitari i Politècnic La Fe o 1000 camas agudos o 4000 pacientes atendidos / día o 6300 trabajadores

6 Área clínica del Medicamento

Servicio de Farmacia Unidades de gestión funcional o Atención Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE) o Atención Farmacéutica a Pacientes Ingresados (UFPI) o Atención Farmacéutica a Pacientes

7 Servicio de Farmacia Unidades de gestión funcional o Atención Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE) o Atención Farmacéutica a Pacientes Ingresados (UFPI) o Atención Farmacéutica a Pacientes Ambulantes (UFPA) y Elaboración de medicamentos. o Logística y Distribución Individualizada de medicamentos, sistemas de información y Gestión del Conocimiento (LOGICO). o Asistencia a la Farmacoterapia Individualizada e Investigación Clínica (AFIC).

8 Unidad de asistencia a la Farmacoterapia Individualizada e Investigación clínica Ensayos Clínicos Farmacocinética Farmacogenética

9 100 m 2 Estructura

10 Recursos humanos

11 Trasplante 2013

140 120 Centro trasplantador 100 80 60 40 20 0 2004 2005 2006 2007 2008

12 Centro trasplantador Hígado Riñón Corazón Pulmón Riñón infantil Páncreas T.T.C.

13 Centro trasplantador o Único hospital español acreditado para realizar cualquier tipo de Tx de órganos y tejidos. o 1º hospital español en trasplantes de hígado y corazón hígado riñon corazón corazon pulmon pulmón intestino páncreas

o 1º hospital español en trasplantes de hígado y corazón.

14 Áreas de investigación prioritarias 1.- Trasplante de órganos, tejidos artificiales e implantes 2.- Cáncer 3.- Genética, Genómica, Investigación Traslacional sobre los mecanismos de la enfermedad 4.- Investigación clínica-experimental en Neurología 5.- Investigación Clínica, Epidemiológica, Farmacológica y Tecnológica

- Genética, Genómica, Investigación Traslacional sobre los mecanismos de la

15 Áreas de investigación prioritarias 1.- Trasplante de órganos, tejidos artificiales e implantes 2.- Cáncer 3.- Genética, Genómica, Investigación Traslacional sobre los mecanismos de la enfermedad 4.- Investigación clínica-experimental en Neurología 5.- Investigación Clínica, Epidemiológica, Farmacológica y Tecnológica

Unidad de 12000 Farmacocinética clínica 10000 8000 6000 4000 2000 Tacrolimus

16 Unidad de Farmacocinética clínica Tacrolimus Ciclosporina Ácido micofenólico Sirolimus Everólimus

Evidencias Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus

17 Evidencias Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus Cyclosporine Sirolimus Everolimus SLCO1A ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCG2 /BCR CYP2B6 GSTA1 UGT1A9 TPMT MTHFR Metotrexate Azathioprine 6-MP Mycophenolic acid Busulfan Cyclosporine Barrera hematoencefálica ABCB1/ MDR SLCO1A ABCC2 /MRP

Sirolimus Everolimus SLCO1A ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCG2 /BCR CYP2B6 GSTA1 UGT1A9 TPMT MTHFR Metotrexate

18 1º paso Contacto con los clínicos

19 No partíamos de cero - Estrecha relación - Curso de atención farmacéutica al paciente trasplantado

20 2º paso Metodología

21 Taqman HMR MassArray Sequenom Pirosecuenciación RFLP Biomark Fluidigm

específicos conocidos Sensibilidad y especificidad Flexible

22 Sequenom (Genotipado por espectrocopía de masas MALDI- TOF) Hasta 40 marcadores simultaneamente Analiza fragmentos cortos específicos conocidos Sensibilidad y especificidad Flexible (multiplex) Económico: < 2,000 /40polimorfismos/40pacientes 1,600 datos

23 paso Proyectos y personal

24 2013 Técnico superior apoyo investigación FIS Trasplante Concesión proyectos Conselleria sanidad

25 2013 Trasplante Técnico superior apoyo investigación FIS Concesión proyectos Conselleria sanidad Farmacéutica especialista IIS-La Fe. Grupo Cáncer Cáncer de mama Insuficiencia cardiaca

26 OTRII IIS La Fe Cartera de Servicios Plan de negocio o Valoración Técnica del Proyecto o Investigación de Mercado y Competencia o Plan de Marketing o Plan de Ventas o Escenarios

27 Cartera de Servicios

28 Grupo acreditado emergente Octubre 2012

29 Justificación Estrecho intervalo terapéutico Inmunosupresores Variabilidad farmacocinética Dosis inicial? Tiempo en alcanzar niveles deseados Farmacogenética Elección individualizada de fármaco y dosis inicial

30 Justificación Infecciones Neoplasias Efectos adversos Inmunosupresión optima Rechazo

Justificación Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus

31 Justificación Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus Cyclosporine Sirolimus Everolimus SLCO1A ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCG2 /BCR CYP2B6 GSTA1 UGT1A9 TPMT MTHFR Metotrexate Azathioprine 6-MP Mycophenolic acid Busulfan Cyclosporine Barrera hematoencefálica ABCB1/ MDR SLCO1A ABCC2 /MRP

TAC Tacrolimus Tubo digestivo Pared intestinal CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Hígado CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Sangre Tacrolimus disponible Tacrolimus eliminado Anglicheau et al. J Am Soc Nephrol.

32 TAC Tacrolimus Tubo digestivo Pared intestinal CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Hígado CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Sangre Tacrolimus disponible Tacrolimus eliminado Anglicheau et al. J Am Soc Nephrol. 2003; Hesselink et al. Clin Pharmacol. Therapeutics. 2003; Haufroid V et al. Pharmacogenetics. 2004; Kim I-W et al. European journal of clinical pharmacology. 2012; Glowacki F et al. Nephrol Dial Transplant 2011

33 CYP3A5 CYP3A5*1 C 0 /D Requerimientos dosis No tan clara relación con rechazo agudo y nefrotoxicidad CYP3A4 CYP3A4-392A>G Implicaciones no claras Tacrolimus, Ciclosporina, Sirolimus, Everolimus

ABCB1 3435C>T (rs1045642) 1236C>T (rs1128503) 2677G>T/A (rs2032582) Formas wild-type menor absorción Relación con niveles?

34 ABCB1 3435C>T (rs ) 1236C>T (rs ) 2677G>T/A (rs ) Formas wild-type menor absorción Relación con niveles? CC CT Activity 3435 C>T (rs ) Apical membrane Blood vessel Absorption Nefrotoxicidad? / Activity / Absorption TT Tacrolimus, Ciclosporina Activity Absorption

35 Glowacki F et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Control: 0,2 mg/kg/día Adapted: *1 carriers : 0,3 mg/kg/día *3/*3: 0,15 mg/kg/día Pacientes en intervalo día 10 post-tx: Control: 29.1% (IC95%: 22.8 35.3%). Adaptado: 43.2% (IC95%: 36.0 51.2%) (P = 0.

36 Control: 0,2 mg/kg/día Adapted: *1 carriers : 0,3 mg/kg/día *3/*3: 0,15 mg/kg/día Pacientes en intervalo día 10 post-tx: Control: 29.1% (IC95%: %). Adaptado: 43.2% (IC95%: %) (P = 0.03) Expresadores No expresadores Cmin de tacrólimus en el día 10 post-trasplante Thervet E et al. Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010;87(6):721 6.

37 Becquemont L et al. Practical recommendations for pharmacogenomicsbased prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2011;12(1):

38 Ácido micofenólico UGT

39 Ácido micofenólico Metabolismo UGT1A9 Transporte ABCC2-275 T>A C>T C-24T C3972T -275A y -2152T mayor expresión del gen menor exposición a MPA relacionado con rechazo agudo en pacientes con dosis fijas de MMF (+ tacro) (Van Schaik et al. Clin Pharmacol Therapeutics. 2009) Implicaciones no claramente definidas SLCO1B1 *5 Implicaciones no claramente definidas Diana IMPDH1 IMPDH2 rs T>C Mayor riesgo de leucopenia Menor riesgo de rechazo agudo C: mayor actividad IMPDH, mayor incidencia de rechazo agudo. (Caessar stidy. Trasplant Int, 2008)

40 Frecuencia variantes en población HUP la Fe

41 Nuestro trabajo

42 Nuestro trabajo Renal Transplantation

44 A) Omeprazol Tacrólimus B) CYP2C19 CYP2C19*1/*1 CYP2C19*1/*2 CYP3A5 CYP2C19 CYP2C19*2/*2 (metabolizador pobre) CYP3A5

45 Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs Drug Metab Dispos Feb;41(2):480-7.

46 Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs Drug Metab Dispos Feb;41(2):480-7.

47 Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs Drug Metab Dispos Feb;41(2):480-7.

48 Ahorro potencial 250 T.O.S. / año 4% pacientes CYP2C19 *2/* / año Solo en coste de estancia + gastos diálisis, pruebas complementarias, etc.

Por tanto: El análisis farmacogenético permite individualizar la farmacoterapia en las fases iniciales: - Selección dosis de inicio - Alcanzar

49 Por tanto: El análisis farmacogenético permite individualizar la farmacoterapia en las fases iniciales: - Selección dosis de inicio - Alcanzar rápidamente intervalo terapéutico Importancia de la monitorización farmacocinética No olvidar otras fuentes de variación - interacciones: medicación concomitante

50 Virginia Bosó Servicio Farmacia HUP La Fe

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