FARMACOGENÉTICA de los Inmunosupresores (tacrolimus) en el TxRenal Congreso Sociedad Gallega Nefrología Orense, oct 2016

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1 FARMACOGENÉTICA de los Inmunosupresores (tacrolimus) en el TxRenal Congreso Sociedad Gallega Nefrología Orense, oct 2016 ELIECER COTO GARCIA FEA-GENETICA MOLECULAR-HUCA Profesor titular Dept. Medicina, UNIV. OVIEDO

2 Trasplante Renal: tratamiento inmunosupresor. Tratamiento inmunosupresor Evitar el rechazo del injerto Efectos secundarios: Diabetes, Nefrotoxicidad, neurotoxicidad Tx-R 5-15% Estrategia inmunosupresora actual: Anticuerpos monoclonales Combinación de fármacos Búsqueda de sinergia Inhibidores de purinas Inmunosupresión Inhibidores de calcineurina Reducción de toxicidad Evitar efectos adversos Inhibidores de mtor

3 Trasplante Renal: tratamiento inmunosupresor Terapia de inducción ( anticuerpos mono/policlonales) Timoglobulina Terapia inmunosupresora Inmunosupresor primario: TACROLIMUS Fármacos suplementarios: 1-Micofenolato Mofetil 2-Prednisona

4 Tratamiento inmunosupresor Puntos clave: determinación de las dosis adecuadas Farmacocinética variable Monitorización de las dosis inmunoensayos Criterios clínicos: edad y peso Nueva herramienta: farmacogenética Mejora en la determinación de la dosis adecuada Mejora calidad de vida paciente Abaratamiento de los costes determinación de la dosis

5 Introducción a la farmacogenética: terapia individualizada Terapia común Terapia individualizada FARMACOGENÉTICA

6 Farmacogenética: de la terapia común a la terapia individualizada Aplicación en diferentes campos ANTIPLAQUETARIOS ANTICOAGULANTES ORALES CÁNCER ANTIDEPRESIVOS Y ANTIPSICOTICOS

7 Farmacogenética de Tacrolimus Farmacocinética y mecanismo de acción de Tacrolimus Farmacocinética variable Estrecho margen terapeutico Monitorización de las dosis Respuesta inmune 1-Absorción variable 2-Distribución unido a: Eritrocitos Albúmina 3-Metabolismo hepático Citocromo P-450 reductasa CYP3A5*3 CYP3A4*1 4-Metabolismo intestinal MDR-1 5-Excrecion biliar 6-Eliminación heces

8 Farmacogenética de Tacrolimus Superfamilia P-450 reductasa Biotransformación de sustancias xenobioticas

9 Farmacogenética de Tacrolimus Superfamilia P-450 reductasa Subfamilia : CYP3A Se trata del grupo de enzimas con mayor importancia en el metabolismo de agentes terapéuticos 4 genes CYP3A7 CYP3A43 CYP3A5 CYP3A4 Hígado fetal Próstata Hígado e intestino Metabolismo de TACROLIMUS Genes polimórficos CYP3A5*3 60% CYP3A5 40% Genes polimórficos CYP3A4 CYP3A4*1

10 Farmacogenética de Tacrolimus Dosis de Tacrolimus Genotipo CYP3A5*1/*3- CYP3A5*1/*1 (20% población Caucásica) Fenotipo METABOLIZADOR Dosis de Tacrolimus Genotipo CYP3A4*1/*1B- CYP3A4*1/*1 (5% población Caucásica) Fenotipo ALTO METABOLIZADOR Dosis de Tacrolimus Genotipo CYP3A5*3/*3 (80% población Caucásica) Fenotipo BAJO METABOLIZADOR Dosis de Tacrolimus Genotipo CYP3A4*1/*1 (95% población Caucásica) Fenotipo BAJO METABOLIZADOR MDR-1 ( C3435T) en la dosis > controversia

11 Farmacogenética de Tacrolimus Estudio multicéntrico Objetivo principal: Determinar la influencia de los polimorfismos de los genes CYP3A5, CYP3A4 y MDR-1 en la dosis de Tacrolimus. Elaboración de un protocolo farmacogenético como herramienta de ayuda en la determinación de la dosis óptima (pre TrX).

12 Farmacogenética de Tacrolimus Análisis de datos

13 Farmacogenética de Tacrolimus

14 Dosis normalizadas de Tacrolimus (ng/ml por mg/kg/dia) Farmacogenética de Tacrolimus Dosis normalizada Tacrolimus ( ng/ml por mg/kg/dia) y genotipo CYP3A5* ,98 148, ,53 64,75 86,1 100,2 bajos metabolizadores *3/*3 altos metabolizadores *1/* semana Tiempo de seguimiento

15 Niveles en sangre de Tacrolimus ( ng/ml ) Farmacogenética de Tacrolimus Niveles en sangre de Tacrolimus (ng/ml) y genotipo CYP3A5* , ,05 8,6 8,2 7,95 8,15 bajos metabolizadores *3/*3 altos metabolizadores *1/*3 4 Fuera del rango 2 0 semana Tiempo de seguimiento

16 Dosis normalizadas Tacrolimus (ng/ml) Farmacogenética de Tacrolimus Dosis normalizada de Tacrolimus ( ng/ml) y genotipo MDR TT CT CC Tiempo de seguimiento

17 Farmacogenética de Tacrolimus ABCB1 (MDR-1) pharmacogenetics of tacrolimus in renal transplanted patients: a Next Generation Sequencing approach. Tavira B, Gómez J, Diaz-Corte C, Suarez B, Coronel D, Arias M, López-Larrea C, Iglesias S, Alonso B, Rodrigo E, Coto E. Clin Chem Lab Med Sep 1;53(10): doi: /cclm PMID: A search for new CYP3A4 variants as determinants of tacrolimus dose requirements in renal-transplanted patients. Tavira B, Coto E, Diaz-Corte C, Alvarez V, López-Larrea C, Ortega F. Pharmacogenet Genomics Aug;23(8): doi: /FPC.0b013e PMID:

18 Dosis normalizadas tacrolimus ng/ml por mg/kg/dia Farmacogenética de Tacrolimus 250,00 Dosis normalizadas de Tacrolimus y genotipo CYP3A5 200,00 150,00 209,86 185,81 205,77 bajos metabolizadores 100,00 altos metabolizadores 50,00 86,44 68,12 84,71, Tiempo de seguimiento

19 Farmacogenética de Tacrolimus Estudio prospectivo, Thervet et al. 236 pacientes Tx-R Dosis según régimen estándar de inmunosupresor, N=120 Dosis inicial según genotipo CYP3A5 N=116 0,2 mg/kg/day C 0 en rango a los 3 días Expressors: 0.30 mg/kg/day Non-expressors: % 43% En los que reciben dosis según genotipo: 1- Menos modificaciones en el ajuste de la dosis 2-75% pacientes alcanzaron el C 0 más rápido

20

21 Y el donante??? J Hum Genet May;60(5): The donor ABCB1 (MDR-1) C3435T polymorphism is a determinant of the graft glomerular filtration rate among tacrolimus treated kidney transplanted patients. Tavira B 1, Gómez J 1, Díaz-Corte C 2, Coronel D 3, Lopez-Larrea C 4, Suarez B 5, Coto E 6. Pharmacogenomics Feb;17(3): Donor ABCB C>T genetic polymorphisms influence early renal function in kidney transplant recipients treated with tacrolimus. Yan L 1, Li Y 1, Tang JT 1, An YF 1, Wang LL 1, Shi YY 2.

22 J Hum Genet May;60(5): The donor ABCB1 (MDR-1) C3435T polymorphism is a determinant of the graft glomerular filtration rate among tacrolimus treated kidney transplanted patients. Tavira B 1, Gómez J 1, Díaz-Corte C 2, Coronel D 3, Lopez-Larrea C 4, Suarez B 5, Coto E 6. N=24 N=43 N=23

23 MUCHAS GRACIAS Nuevo HUCA-Oviedo Research supported by Plan Nacional I+D+I, European FEDER funds,

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