Toxicocinética. Representación y parámetros

Transcripción

1 Toxicocinética Farmacogenética:el paradigma del síndrome tóxico por aceite de colza desnaturalizado El comportamiento de un tóxico en el organismo está determinado por los procesos de: Absorción Distribución Metabolismo (biotransformación) Excreción ADME La interacción dinámica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que permanecerá un agente dentro del organismo después de que éste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de los tóxicos dentro del organismo se le conoce como toxicocinética. Mercedes Villarroya Marzo 2010 Representación y parámetros Intensidad de una reacción químico-biológica Depende de: Capacidad d del tóxico de atravesar barreras biológicas i para llegar al sitio de acción AUC (área bajo la curva): cantidad total de tóxico tras la dosis Dosis de tóxico activo en ese sitio de acción Condiciones del sitio de acción Cmax (concentración máxima): el efecto máximo Tmax: tiempo en alcanzar este efecto Vida media: tiempo necesario para reducir a la mitad la concentración de tóxico en la fase de eliminación Factores que influyen: - Factores exógenos, del medio ambiente - Factores endógenos, del individuo - Interacción con otros productos (potenciación, antagonismo) Hay distintos factores que pueden modificar esta curva y por tanto el efecto del tóxico

2 Factores ambientales Factores ambientales Alimentos Pueden retrasar la absorción de tóxicos por: Reacción directa con componentes de la dieta (ej. con cationes divalentes) Alteración del vaciado gástrico (eritromicina) Alteración del ph luminal Alteración del tránsito intestinal (mayor absorción) Alteración de la flora intestinal Modificación del metabolismo de primer paso CYP1A2/3A4 (inhib. por cafeina, zumo de pomelo.) Alcohol: - Consumo crónico inducción ió enzimática (aumento) disminuye i cantidad d de fármacos como fenobarbital, paracetamol - Consumo agudo inhibición enzimática potenciación del efecto de depresores del SN aumenta riesgo de hemorragias digestivas (AINE) Tabaco (nicotina): Inducción del metabolismo del CYP1A2 Aumento de la eliminación de cafeína, propranolol, anticoagulantes, diacepam. Consecuencia: Al dejar de fumar alteración concentraciones de fármacos reacciones tóxicas Otros factores ambientales Factores que dependen del individuo Ritmos circadianos: El AUC de ciclosporina aumenta un 25% si se administra mn de noche, con respecto a la administración mn n por la mañana Ejercicio: Los niveles de digoxinas son menores en pacientes ambulatorios que ingresados s Especie: Los tóxicos no se comportan por igual en todas las especies -Conejo y cobaya toleran bien belladona o amanita faloides -El cerdo tolera altas dosis de arsénico u organoclorados Importante para la selección de especies en los estudios de toxicidad! Temperatura: A mayor temperatura mayor vasodilatación mejor distribución (Ej.: Movilización de depósitos de plomo en verano) Presión y altitud: La afinidad del tóxico por su receptor es mayor a mayor presión Raza: Variaciones en el metabolismo entre distintas razas por cuestione genéticas -La raza negra tiene, en general, mayor resistencia a sustancias tóxicas -Variaciones en la eliminación de tóxicos entre chinos y caucásicos Ej.: en alpinistas que han ingerido alcohol en la cima de la montaña: se manifiesta su embriaguez cuando al descender de la montaña aumenta la presión atmosférica.

3 Factores que dependen del individuo: el género La superficie corporal de la mujer es en general menor, por lo que, a igualdad de dosis, el efecto será mayor Algunos tóxicos presentan respuestas diferentes dependiendo del sexo del organismo expuesto, que se deben a diferencias hormonales y su influencia en los procesos ADME. Ej. En ratas, los machos son más susceptibles a plomo. Las hembras más susceptibles a estricnina. En humanos las diferencias son menos notables Factores que dependen del individuo: la edad Niños - Absorción errática debido a distintas causas Mucosa gástrica inmadura tiempo de vaciamiento gástrico. A los 6-8 meses adulto Peristaltismo intestinal irregular Desarrollo incompleto de la función biliar Variable colonización intestinal por microorganismos Absorción intramuscular reducida las primeras 2 semanas de vida ( flujo sanguíneo) - Metabolismo inmaduro Factores que dependen del individuo: la edad Involución de algunas funciones fisiológicas con la edad d Ancianos Absorción ph gástrico, retraso del vaciamiento gástrico, de la motilidad y del flujo sanguineo intestinal Distribución de la proporción de agua corporal y masa muscular aumenta la proporción de tejido adiposo albuminemia Metabolismo de la masa hepática de la capacidad enzimática. del flujo sanguíneo hepático (0,5-1,5%/año desde los 25 años). A los 60 años una reducción de un 40-50% Polimedicación: interacciones entre fármacos Factores que dependen del individuo: embarazo Absorción Vómitos Reflujo gastroesofágico 40% secreción ácido secreción moco Alargamiento del vaciado gástrico y tránsito intestinal por la acción de la progesterona Distribución volemia 50%, Gasto Cardiaco 30% del agua total 8 litros de la unión a proteínas plasmáticas Metabolismo No del flujo sanguíneo hepático capacidad metabólica hepática: efecto inductor de la progesterona Excreción del flujo sanguíneo renal y filtrado glomerular el 50% al final del primer trimestre aclaramiento creatinina y fármacos

4 Factores que dependen del individuo: la obesidad Factores genéticos: La Farmacogenética La absorción de tóxicos no parece estar afectada por la obesidad En individuos obesos se afecta la distribución: El flujo de sangre por gramo de grasa es menor que en individuos delgados y los tóxicos tenderán a acumularse en el tejido adiposo Estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o agentes tóxicos. La variabilidad en la respuesta puede deberse a: - Diferencias en el metabolismo - Diferencias i en el transporte por las membranas - Activación de receptores Metabolismo: En individuos obesos los niveles de citocromo P-450 tienden a ser mayores Objetivos de la Farmacogenética: Identificar las variaciones en la respuesta de origen genético Estudiar sus mecanismos e implicaciones Desarrollar métodos para identificar a individuos susceptibles Tipos de herencia Polimorfismo genético - Herencia monogénica: La variabilidad de un carácter depende de la presencia o no de un determinado gen Polimorfismo: múltiples alelos de un gen en una población Se considera que existe un polimorfismo genético, cuando la variante menos común de la forma de un determinado gen y de su producto (proteína) que aparece en una población tenga, al menos, una frecuencia del 1%. - Herencia poligénica: La variabilidad d de un carácter depende de más de un tipo de gen Aproximadamente el 30% de genes humanos presentan polimorfismos Si existen polimorfismos genéticos en enzimas implicadas en el metabolismo de xenobióticos significa que la población contiene subgrupos (fenotipos) que difieren en su capacidad para realizar algunas reacciones bioquímicas.

5 Tipos de polimorfismos Polimorfismos en el metabolismo Los polimorfismos presentes en genes humanos pueden influir en la respuesta a tóxicos de tres formas: Polimorfismos en el metabolismo Sustrato: Fármaco que sufre metabolismo lipofílico CYP-450 3A4 2C9 2D6 1A2 Metabolismo Metabolitos hidrofílicos rápidamente excretados a través del riñón Polimorfismos que afectan a transportadores t del tóxico Polimorfismos que afectan a receptores o dianas del tóxico Inhibidor: Agente que interfiere en la capacidad del enzima para metabolizar el sustrato Concentraciones séricas Son metabolizadores lentos Potencial para provocar efectos adversos Existe gran variabilidad interindividual humana debida a la diferente capacidad de metabolizar sustancias tóxicas causada por variaciones i en la naturaleza y cantidad d de enzimas. 5-10% caucásicos 4% negros 1% orientales Metabolizadores lentos El ejemplo del CYP2D6 Ejemplo de polimorfismos en el metabolismo de un fármaco Duplicaciones o multiplicaciones del gen Metabolizadores ultrarrápidos Niveles plasmáticos muy bajos Nortriptyline (antidepresivo) No se obtiene efecto terapéutico o tóxico Debrisoquina: antidepresivo que se elimina por hidroxilación. CYP2D6 responsable. Genotipo Polimorfismo genético en la hidroxilación de la debrisoquina Duplicaciones del gen: 1-2% suecos 3-6% alemanes 7% extremeños 29% etíopes 20% saudies Homocigotos Heterocigotos Homocigotos normales mutantes eliminan rapidamente Mala eliminación 10-hydroxynortriptyline fallo terapéutico Seguridad Toxicidad Fenotipo Homocigotos con alelos normales Heterocigotos con alelo normal Homocigotos con alelos mutantes Ejemplo de herencia monogénica (tomado de Florez)

6 Otros polimorfismos Un caso concreto - De enzimas metabólicos: CYP2C9 ibuprofeno y otros AINE, antihistamínicos.. CYP2C19 N-acetiltransferasa (NAT) Alcohol deshidrogenasa (ADH) omeprazol, algunos antidepresivos sulfamidas, aminoglucósidos, cafeína. intolerancia al alcohol (orientales presentan una variante de esta enzima) - Que afectan a transportadores de xenobióticos (como la glicoproteína P) Distribución desde el plasma a los lugares de acción afectada El síndrome del aceite de colza desnaturalizado - Que afectan a receptores o diana del xenobiótico Concentraciones similares de un fármaco pueden dar lugar a efectos distintos en distintas personas. Ej.: mutaciones en receptores de dopamina o serotonina El síndrome del aceite de colza desnaturalizado Tres fases clínicas Ejemplo de variabilidad entre los individuos expuestos a un mismo xenobiótico Características de la enfermedad: Enfermedad nueva España, primavera 1981 Causada por consumo de aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% Afecta a unas personas No todas las personas expuestas al tóxico desarrollan la enfermedad. Incluso diferencias i entre hermanos Tres fases clínicas Tomado de Manuel Posada de la Paz 1ªfase (aguda): Neumonía grave con eosiniofilia e infiltrados intersticiales Rash Fiebre Calambres Cefalea 2ª fase: Tromboembolismos Hipertensión pulmonar Calambres Dolores musculares Fase aguda 3ª fase (crónica): Enfermedad d hepática Endurecimiento tejido conectivo Trastornos pulmonares Trastornos neurológicos Fase crónica Tomado de Manuel Posada de la Paz

7 Epidemiología Descriptiva El síndrome del aceite de colza desnaturalizado:causas Primer caso, 1 de mayo de afectados Distribución por edad y sexo enlos pacietnes del SAT ingresos hospitalarios 80 muertos en el primer mes 303 muertos a fecha 31 Diciembre de muertos por todas las causas Razón M/H= 1.5/1 Área Central y del noroeste de España New cases EPIDEMIC CURVE FOR TOS ients Number of pati >80 Decades Males Females Ocurre por venta fraudulenta de aceite de colza contaminado con una anilina. Los derivados de fenilamino-propenodiol (PAP) parecen ser los causantes directos del síndrome tóxico. Esta anilina se metaboliza por NAT2 (N-acetiltransferasa-2 arilamina), una enzima del hígado que ayuda a metabolizar algunos fármacos y varias toxinas, acetilándolos, lo que hace que se solubilicen y eliminen. Muchas personas poseen una baja actividad de N-acetiltransferasa: son acetiladores lentos (el 50% de europeos son acetiladores lentos). En ellos, una mutación en NAT2 impide que estos tóxicos puedan acetilarse correctamente. Mutación en NAT2 No acetilación de tóxicos Acumulación en el organismo Afecciones en órganos, piel, sistema inmunológico Apoptosis, Alteraciones sistema inmunitario Daño en ADN, proteínas 0 May 1 June 10 August 1 October Weeks Tomado de Manuel Posada de la Paz Las personas con baja actividad de esta enzima metabolizan muchos fármacos con lentitud y éstos tienden a aumentar sus concentraciones en la sangre y a permanecer más tiempo en el organismo que en las personas con alta actividad de N-acetiltransferasa. Conclusión La Farmacogenética constituye un área de investigación en desarrollo creciente durante los últimos años, que puede aportar información muy valiosa para el desarrollo de medicamentos, para su prescripción p personalizada y para entender la forma de actuación de los tóxicos en general