La visión del farmacólogo: en el abordaje integral del paciente de alto riesgo
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- Rocío Henríquez Blázquez
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1 La visión del farmacólogo: Interacciones farmacológicas y selectividad en el abordaje integral del paciente de alto riesgo FJ Morales Olivas Departament de Farmacología Facultat de Medicina i Odontología Universitat de València
2 Interacciones farmacológicas y selectividad en el abordaje integral del paciente de alto riesgo Interacciones farmacológicas: Concepto Frecuencia Diagnóstico Riesgo de interacciones de los ISGLT2 Selectividad Concepto Selectividad de los ISGLT2 Relevancia clínica de la selectividad SGLT2
3 Tratamiento del paciente de alto riesgo Hipertensión: 1-3 fármacos Hiperlipemia: 1-2 fármacos Diabetes: 1-3 fármacos Antiagregación: 1 fármaco Enfermedades concomitantes: Artrosis o dolor: 1-2 fármacos Molestias digestivas: 1 fármaco Osteopenia: 1-2 fármacos Ansiedad o insomnio: 1 fármaco Enfermedades agudas:?? Total: entre 7 y 14 fármacos diarios
4 Interacción farmacológica Es la modificación del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro fármaco, una hierba medicinal, un alimento o un agente ambiental. La modificación del efecto produce signos o síntomas en el paciente que sufre la interacción. Debe distinguirse entre: Interacción potencial que puede producirse por las características de los fármacos administrados conjuntamente. Interacción clínicamente relevante que ocurre entre dos fármacos utilizados frecuentemente y obliga a algún tipo de intervención médica.
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7 Interacción farmacológica Existen diferentes tipos de interacción farmacológica, pero desde el punto de vista clínico las más importantes son las que causan reacciones adversas por modificación de procesos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo o excreción). Las más frecuentes se producen por inhibición, inducción o competencia de la metabolización por enzimas del CYP450.
8 Posibles lugares de interacción farmacocinética Fármaco Enterocito Plasma O A T P Hepatocito Transferasas CYP 450 CYP 450 Pgp Metabolitos Pgp OATP Luz intestinal Metabolitos Transp Nefrona Excreción biliar Transp Excreción renal Morales-Olivas F. Farreras Medicina Interna. 17.ª ed. 2012:30
9 Diagnóstico de las interacciones farmacológicas Es imposible memorizarlas. Deben sospecharse siempre que se produce una respuesta anómala a un fármaco en un paciente que ya recibe otros. La revisión de todos los fármacos que recibe el paciente simultáneamente permite sospecharlas. Comprender los mecanismos de producción y los factores de riesgo puede ayudar a reconocerlas y a prevenirlas. Los nuevos casos deberían ser comunicados.
10 Perfil de riesgo para interacciones farmacológicas Paciente: Polimedicado Edad avanzada* Mujer* Mj * Enfermedad crónica* Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Medicamento: RAM dosis-dependientes dependientes Ventana terapéutica estrecha Ruta R t metabólica única Metabolismo primer paso intenso Aclaramiento presistémico alto (biodisponibilidad baja) * Probable influencia de polimedicación
11 Inhibidores del cotransportador SLGT2 Nueva clase de antidiabéticos con mecanismo de acción independiente de la insulina que promueven la excreción urinaria i de glucosa Fármacos que inhiben de forma selectiva el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 del túbulo proximal encargado de la reabsorción de glucosa. Tienen estructura de glucósido y se han desarrollado a partir de la florizina Presentan diferencias en su farmacocinética
12 Farmacocinética de los inhibidores de SGLT2 Característica Fármaco DAPAGLIFLOZINA CANAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA Biodisponibilidad 78% 65% ND Metabolismo UGT1A9 UGT1A9, UGT2B4, CYP3A4 UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7 Transportadores Pgp (inhibidor débil) Pgp, OATP1B1, OATP1B3, OAT3 Vigilar asociación dabigatran, digoxina, rosuvastatina,simvastatinasimvastatina Excreción 75% orina; 21% heces 33% orina; 51,7% heces 54% orina; 41% heces Dosis 10 mg/día mg/día mg/día Fichas técnicas:
13 Seguridad de los inhibidores de SGLT2 Característica Fármaco DAPAGLIFLOZINA CANAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA Riesgo interacción BAJO BAJO BAJO Vigilar asociación dabigatran, digoxina, rosuvastatina,simvastatina Reacciones adversas Muy frecuentes Hipoglucemia (con Sulfonilureas o Insulina) Hipoglucemia (con Sulfonilureas o Insulina), candidiasis genital Hipoglucemia (con Sulfonilureas o Insulina) Frecuentes Infección urinaria, candidiasis genital, poliuria Infección urinaria, poliuria, estreñimiento, naúseas Infección urinaria, candidiasis genital, poliuria, prurito Excipientes Lactosa Lactosa Lactosa Fichas técnicas:
14 Selectividad farmacológica Cuando se buscan nuevas fármacos se pretende obtener moléculas específicas capaces de unirse a una única estructura biológica para ejercer su acción. Dada la similitud estructural de las posibles dianas terapéuticas se suelen conseguir moléculas selectivas para una de ellas. La selectividad de una sustancia es su preferencia (afinidad) para unirse a un receptor entre varios con estructuras próximas. ói La selectividad se valora calculando el cociente de los valores de afinidad para los distintos receptores.
15 Transportadores de glucosa Segura J, Ruilope LM. Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):26-30
16 Reabsorción de glucosa No eliminación de glucosa SGLT2 ( Sodium-Glucose Linked Transporter) baja afinidad, alta capacidad SGLT1 alta afinidad, baja capacidad.
17 Cotransportadores sodio-glucosa Característica SGLT1 SGLT2 Localización Intestino delgado, corazón, tráquea, riñón (TCP S3) Riñón (TCP S1 y 2) Afinidad Alta (0,4mM) Baja(2mM) Capacidad Baja(2nmol/min) Alta (10nmol/min) Sustratos Sodio, glucosa, galactosa Sodio, glucosa Reabsorción glucosa TCP 10% 90% Enfermedad por mutación Malabsorción glucosa-galactosa Glucosuria renal familiar Manifestaciones clínicas Diarrea Glucosuria Pronóstico Mortal sin dieta restrictiva No diferente población Modificado de Chen J et al. Diabetes Ther. 2010;1: Modificado de Kalra S. Diabetes Ther. 2014;5:
18 Lugar y mecanismo de acción ISGLT2 Característica Fármaco DAPAGLIFLOZINA CANAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA Lugar de acción SGLT2 SGLT2/SGLT1 (dosis alta) SGLT2 Potencia (IC50) 0,55nM ND 1,3nM Fichas técnicas:
19 Selectividad de dapagliflozina y análogos Meng W et al. J Med Chem 2008;51:1145-9
20 Selectividad de empagliflozina Grempler R et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:83-90
21 Selectividad de los inhibidores de SGLT2 Grempler R et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:83-90
22 Selectividad de los inhibidores de SGLT2 Fármaco IC 50 (nm) Selectividad id d SGLT2 SGLT1 SGLT1/SGLT2 Dapagliflozina 1, Canagliflozina 2, Empagliflozina 3, Florizina i T-1095A 4, Grempler R et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:83-90
23 Selectividad de los inhibidores de SGLT2 Fármaco IC 50 (nm) Selectividad SGLT2 SGLT1 SGLT1/SGLT2 Dapagliflozina 1, Canagliflozina 27 2, Empagliflozina 3, Florizina T-1095A 4, Característica Fármaco DAPAGLIFLOZINA CANAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA Lugar de acción SGLT2 SGLT2/SGLT1 (dosis alta) SGLT2 Potencia (IC50) 0,55nM ND 1,3nM Selectividad SGLT2/SGLT1 >1400 ND >5.000 Grempler R et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:83-90 Fichas técnicas:
24 Interacciones farmacológicas y selectividad en el abordaje integral del paciente de alto riesgo Al seleccionar un fármaco debería tenerse en cuenta los que ya recibe el paciente El riesgo de interacción farmacológica es mayor cuanto más compleja sea la farmacocinética de una molécula La selectividad informa de la apetencia de una sustancia por una estructura biológica La selectividad permite actuar sobre una diana farmacológica sin interferir con otras que pueden producir RAM La selectividad carece de relevancia clínica cuando la ratio entre fármacos es superior a 100
25 Muchas gracias por su atención
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