Cons. Valentín Cuervas-Mons HU Puerta de Hierro. Madrid

Transcripción

1 Inhibidores de mtor en trasplante hepático Cons Valentín Cuervas-Mons HU Puerta de Hierro. Madrid

2 Agentes inmunosupresores Reconocimiento del antígeno Estimulación Activación IL-2 Rechazo agudo Células efectoras Expansión clonal

3 Agentes inmunosupresores Inhiben o disminuyen la respuesta del sistema inmune

4 IL-2 G 0 G 0 G 0 G 0 G 1 S Mitosis Linfocito T en reposo Activación precoz Activación tardía Síntesis de ADN

5 Agentes inmunosupresores Antc Mo anti CD-25 IL-2 Inhibidores señal proliferación: sirolimus y everolimus G 0 G 0 G 0 G 0 G 1 S Mitosis Linfocito T en reposo Activación precoz Activación tardía Síntesis de ADN Agentes antilinfocitarios (mono y policlonales) Bloqueantes coestimulación Inhibidores calcineurina: ciclosporina y tacrolimus Antimetabolitos: AZA; MMF

6 Agentes inmunosupresores 1. Se dispone de agentes que bloquean diferentes etapas de la respuesta inmune, con diferente perfil de seguridad 2. Posibilidad de diferentes combinaciones según necesidades (individualizada) Corticoides Anticuerpos IL2-R Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Everolimus Inhibidores reconocimiento antigénico Azatioprina MMF/MFS MMF:micofenolato mofetil MFS: micofenolato sódico

7 Cantidad de inmunosupresión Infecciones Tumores de novo Hipertensión,diabetes Riesgo cardiovascular Toxicidad Inmunosupresión óptima Riesgo de rechazo agudo Rechazo

8 lnmunosupresión basada en inhibidores de calcineurina Protocolos de inmunosupresión inicial en el trasplante de órgano sólido inhibidor de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), + esteroides y/o antimetabolitos (MMF) En el trasplante hepático: supervivencia del injerto y del paciente del por ciento al año y superior al 60 por cien a los diez a los del trasplante.

9 lnmunosupresión basada en inhibidores de calcineurina Después del primer año: tasa de mortalidad o de pérdida del injerto: 1,5 y 2,5 por cien anualmente principales causas de muerte o de pérdida del injerto enfermedad cardiovascular recidiva de la enfermedad original (virus de la hepatitis C y hepatocarcinoma) neoplasias malignas de novo

10 lnmunosupresión basada en inhibidores de calcineurina Protocolos de inmunosupresión inicial en el trasplante de órgano sólido inhibidor de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), + esteroides y/o antimetabolitos (MMF) En el trasplante hepático: supervivencia del injerto y del paciente del por ciento al año y superior al 60 por cien a los diez a los del trasplante. Después del primer año: tasa de mortalidad o de pérdida del injerto: 1,5 y 2,5 por cien anualmente principales causas de muerte o de pérdida del injerto enfermedad cardiovascular recidiva de la enfermedad original (virus de la hepatitis C y hepatocarcinoma) neoplasias malignas de novo

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12 Agentes inmunosupresores Inhibidores de la calcineurina Antc Mo anti CD-25 Slide 38- Supplemental Inhibidores señal proliferación

13 Agentes inmunosupresores Inhibidores de calcineurina Disfunción renal Si No Inhibidores de mtor Nefrotoxicidad Asociación directa Asociación indirecta Hipertensión arterial Sí No Diabetes mellitus Sí No Citopenia Dislipemia Efecto antitumoral No (protumoral) Si Efecto antifibrogénico No (profibrogénico) Si Efecto antiviral No Sí (CMV, BK virus) Beneficio sobre supervivencia injerto y paciente Sí. Datos contrastados Sí Sí No?. Datos muy confusos. Mayor mortalidad?

14 Agentes inmunosupresores 1. Se dispone de agentes que bloquean diferentes etapas de la respuesta inmune, con diferente perfil de seguridad 2. Posibilidad de diferentes combinaciones según necesidades (individualizada) Corticoides Anticuerpos IL2-R Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Everolimus Inhibidores reconocimiento antigénico Azatioprina MMF/MFS MMF:micofenolato mofetil MFS: micofenolato sódico

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16 Aprobación FDA y EMA Sirolimus (año) Everolimus (año) Tx renal Sí (1997) Sí (2004) Tx cardíaco No Sí (2004) Tx pulmonar No No Tx hepático No ( alerta!) Sí (2013) Sirolimus y everolimus están aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos de Norteamérica y la EMA (European Medical Agencia) para la profilaxis del rechazo en trasplante de órgano sólido, asociados a esteroides y a dosis baja de inhibidores de calcineurina.

17 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN En combinación con dosis bajas de ICN 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN 1. Situaciones especiales En trasplante por hepatocarcinoma Neoplasias Insuficiencia renal

18 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN SIROLIMUS DE NOVO Prospectivo Aleatorizado trasplantes renales Grupo control: Ciclosporina (dosis estándar) + MMF + Esteroides Grupos estudio: Ciclosporina dosis baja Tacrolimus dosis baja + Daclizumab + MMF + Esteroides Sirolimus dosis baja Objetivo primario: Filtrado glomerular (GFR) estimado Cockcroft Gault a los 12 meses de trasplante. Objetivos secundarios: Incidencia de rechazo y supervivencia del injerto SYMPHONY Study: Disminución de la exposición a ICN en trasplante renal Ekberg H, et al. N Engl J Med. 2007;357:

19 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN SIROLIMUS DE NOVO SYMPHONY Study: Disminución de la exposición a ICN en trasplante renal Ekberg H, et al. N Engl J Med. 2007;357:

21 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN SIROLIMUS DE NOVO Supervivencia del injerto renal donante cadavérico en Tac/MMF vs. Tac/SRL SRL/MMF vs otros log-rank P <.001 Srinivas TR, et al. Am J Transplant. 2007;7:

24 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN SIROLIMUS DE NOVO Trasplante hepático VHC No - VHC

25 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN SIROLIMUS DE NOVO SRTR ( ): pacientes; pacientes VHC (FDA ALERT [06/11/2009]) >18 años No co-infectados por VHB Inmunosupresión al alta con SRL, TAC o CyA Variable principal: Supervivencia del paciente Variable secundaria: Supervivencia del injerto y fallecido VHC No - VHC Watt KD et al. Liver Transplantation 2012; 18:

26 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN EVEROLIMUS DE NOVO PROTECT Study: n=203 ICN n=101 Stop por SAEs 15,7% EVE n=102 Stop por SAEs 27,2% Fischer L,et al. Am J Transpl. 2012;12:

27 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN EVEROLIMUS DE NOVO No - VHC Diferencia GFR a favor de EVE 2,9 ml/min; NS Fischer L,et al. Am J Transpl. 2012;12:

28 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN EVEROLIMUS DE NOVO Diferencia GFR a favor de EVE 7,4 ml/min; p<0.02 Fischer L,et al. Am J Transpl. 2012;12:

29 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN EVEROLIMUS DE NOVO No - VHC Fischer L,et al. Am J Transpl. 2012;12:

30 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN EVEROLIMUS DE NOVO No - VHC Fischer L,et al. Am J Transpl. 2012;12:

31 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN En combinación con dosis bajas de ICN EVEROLIMUS Proportion of patients free from event En comparación con tacrolimus (niveles estándar) similar eficacia durante los dos primeros años incidencia de rechazo supervivencia de injerto supervivencia del paciente mejor preservación de la función renal EVR+rTAC TAC-C tbpar, treated biopsy proven acute rejection; GL, graft loss; D, death; EVR, everolimus; TAC, tacrolimus; 0.65 rtac, reduced TAC; C, control EVR+rTAC (N=245) T AC-C (N=243) Saliba F, et al Am J Transplant.2013;13: Days

32 1. De novo en la inmunosupresión inicial 110 En sustitución de ICN En combinación con dosis bajas de ICN EVEROLIMUS egfr (MDRD-4) (ml/min/1.73m 2 ) Treatment group: EVR+rTAC TAC-C Adjusted egfr difference 12months: 8,5 ml 24months: 6,7 ml 80.9 ml/min 74.7 ml/min 67.8 ml/min 70.3 ml/min 60 Sc D3 W2 W4 W5 W6 M2 Saliba F, et al Am J Transplant.2013;13: M3 M4 M4.5 M5 M6 M9 M12 M18 M24 Visit window

33 1. De novo en la inmunosupresión inicial En sustitución de ICN En combinación con MMF SIROLIMUS Spare-the-Nephron Study: Teperman L et al. Liver Transplant 2013; 19:675-89

38 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN

39 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Sirolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/min o creatinina 1.5 mg/dl Revisión sistemática de estudios aleatorizados y controlados y e los estudios observacionales hasta diciembre 2009 (11 estudios aleatorizados y controlados y ocho estudios observacionales) Función renal Sustitución de ICN por sirolimus (vs seguir con ICN) Mejoría no significativa de 3.38 ml/minuto [intervalo de confianza (IC) 95% = ] Supervivencia de paciente Similar [riesgo relativo (RR) = 1.12, IC 95% = ] Supervivencia de injerto Similar (RR = 0.80, IC 95% = ), Infección Mayor riesgo (RR = 2.47, IC 95% = ) Rash Mayor riesgo (R = 7.57, IC 95% = ) Aftas Mayor riesgo de (RR = 7.44, IC 95% = ), Interrupción tratamiento Mayor riesgo de (RR = 3.61, IC 95% = ). Asrani SK et al. Hepatology 2010; 52:

40 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Sirolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/min o creatinina 1.5 mg/dl Revisión sistemática de estudios aleatorizados y controlados y e los estudios observacionales hasta diciembre 2009 (11 estudios aleatorizados y controlados y ocho estudios observacionales) Función renal Sustitución de ICN por sirolimus (vs seguir con ICN) Mejoría no significativa de 3.38 ml/minuto [intervalo de confianza (IC) 95% = ] Supervivencia de paciente Similar [riesgo relativo (RR) = 1.12, IC 95% = ] Supervivencia de injerto Similar (RR = 0.80, IC 95% = ), Infección Mayor riesgo (RR = 2.47, IC 95% = ) Rash Mayor riesgo (R = 7.57, IC 95% = ) Aftas Mayor riesgo de (RR = 7.44, IC 95% = ), Interrupción tratamiento Mayor riesgo de (RR = 3.61, IC 95% = ). Asrani SK et al. Hepatology 2010; 52:

41 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Sirolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/min o creatinina 1.5 mg/dl Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto 240 pacientes con trasplante hepático Disfunción renal crónica Sustituir ICN por SRL (n=397) versus continuar con ICN n=214) Tiempo postrasplante hasta SRL 0,5-12 años Seguimiento post-estudio 1 año Abdelmalek MF et al. Am J Transplant 2012; 12:694

42 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Sirolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/min o creatinina 1.5 mg/dl Abdelmalek MF et al. Am J Transplant 2012; 12:694

45 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Everolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/minuto o creatinina sérica 1.5 mg/dl Estudio retrospectivo, multicéntrico, no controlado, práctica clínica 240 pacientes con trasplante hepático Toxicidad por ICN por diferentes causas Asociación de everolimus Tiempo postrasplante hasta everolimus 4.9±5.2 años Seguimiento post-everolimus 15 meses Rechazo (confirmado biopsia) 4 (1,6%) pacientes Interrupción de everolimus por efectos secundarios 47 pacientes (20 %) Reducción de dosis por efectos secundarios 59 pacientes (25 %) Monoterapia con everolimus a los 12 meses 61,6 % (dosis media al mes ±4.1 ng/ml y 8.1±4.7 ng/ml al mes +12) Saliba F,et al Liver Transpl. 2011;17(8):905

46 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Everolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/minuto o creatinina sérica 1.5 mg/dl Saliba F,et al Liver Transpl. 2011;17(8):905

47 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Everolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/minuto o creatinina sérica 1.5 mg/dl Saliba F,et al Liver Transpl. 2011;17(8):905

48 2. Incorporación a la inmunosupresión de mantenimiento En combinación con dosis bajas de ICN En sustitución de ICN Sirolimus en pacientes con disfunción renal (GFR)<60 ml/minuto o creatinina sérica 1.5 mg/dl Aleatorizado, multicéntrico, controlado Sustitución de ICN por SRL en pacientes con IRC post-trasplante cardíaco 1 8 años (media 3,9 años) Objetivo: función renal al año de la intervención 116 pacientes con ICN GFR ml/min/1.73m2 Aleatorización 1:1 sirolimus (n = 57) ó ICN (n = 59) Grupo SRL mejor función renal (ClCr Cockcroft-Gault) (SRL +3.0 vs.icn 1.4 ml/min/1.73 m2; p = 0.004). mayor incidencia de rechazo agudo mayor incidencia de efectos adversos graves (AEs; 33.3% vs. 0%; p < 0.001). Fundamentalmente diarrea (28.1%), rash (28.1%) e infeción (47.4%) Zuckermann A et al. Am J Transpl. 2012;9:

49 Qué aportan los im-tor al trasplante hepático? 1. Menor potencia inmunosupresora que los inhibidores de la calcineurina (ICN): no útiles en protocolos libres de ICN 2. Asociados a dosis bajas de ICN: no añaden un beneficio claro a largo plazo, renal o cardíaco (no ha mejorado la supervivencia del injerto ni del paciente) ligera mejoría en función renal (5-8 ml/min al segundo año), no evidente en todos los estudios 3. Nefrotoxicidad por ICN: beneficio sobre función renal no está bien establecido literatura no concluyente mejoría muy moderada de la función renal mejor resultados en cambios tempranos e insuficiencia renal leve-moderada no mejoría si deterioro importante de la función renal puede empeorar la función renal si existe albuminuria (>30 mg/l) antes del cambio

50 Qué aportan los im-tor al trasplante hepático? 4. Mal perfil de seguridad: elevado número de pacientes en los que es preciso suspender el tratamiento por efectos secundarios problemas en la cicatrización de la herida quirúrgica mielosupresión dislipemia diarrea diabetes de novo úlceras bucales neumonía intersticial intensificación de la proteinuria y deterioro de la función enal en pacientes con disfunción renal crónica

51 Qué aportan los im-tor al trasplante hepático? Sólo el beneficio a largo plazo sobre la supervivencia podría compensar sus inconvenientes