Nuevas opciones en el tratamiento del vitíligo

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1 REVISIÓN Nuevas opciones en el tratamiento del vitíligo F. J. MIQUEL MIQUEL Y A. ALIAGA BONICHE* Servicio de Dermatología. Hospital de la Ribera. Alzira (Valencia). *Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario. Valencia Introducción El vitíligo es una dermatosis caracterizada por la aparición progresiva de lesiones maculares acrómicas, en relación con la desaparición de los melanocitos epidérmicos. Al inicio del tercer milenio, no podemos hablar de ninguna novedad terapéutica realmente significativa (tabla 1) que nos permita mejorar claramente las expectativas de nuestros pacientes. El mensaje de fondo de este artículo no puede ser, por tanto, demasiado optimista. No obstante, haremos una revisión de los trabajos más importantes publicados en los últimos años en este campo. En primer lugar, hay que mencionar el tratamiento que más prometedor se ha mostrado desde que se publicó el primer trabajo en 1995: la combinación de pseudocatalasa y calcio en aplicación tópica combinado con irradiación UVB (1). Los prometedores resultados iniciales esperan ser confirmados en estudios controlados más amplios. Otro nuevo y esperanzador enfoque es la combinación de calcipotriol tópico con exposición solar simple (un estudio realizado en niños) (2) o tras ingestión de psoralenos (3). Al hacer la revisión bibliográfica, llama la atención que el mayor número de artículos recientes sobre terapia del vitíligo versa sobre las variadas técnicas quirúrgicas que se han encontrado eficaces. Miniinjertos con punch, injertos epidérmicos obtenidos a partir de ampollas de succión o mediante microtomo, cultivos de queratinocitos, etc. (4). De todas formas, la mayoría de estos estudios avisan de los frecuentes efectos adversos de estas técnicas, como pigmentación irregular, aspecto en empedrado de las zonas injertadas, etc. También podemos encontrar estudios clínicos recientes y revisiones sobre los mecanismos y riesgos de las distintas formas de fototerapia en el vitíligo, comparación entre PUVA tópico y UVB, PUVA tópico en niños, etc. (5). Otros tratamientos contemplados en publicaciones aisladas son la terapia multivitamínica con vitamina B12 y ácido fólico (6), fenilalanina (7), pentoxifilina (8), y corticoterapia tópica en combinación con UVA (9) y corticoterapia sistémica a bajas dosis (10). Para finalizar, mencionaremos 2 curiosos estudios procedentes de Japón, que encuentran eficaces un nuevo inmunomodulador (suplatast tosilate) (11) y una mezcla de hormonas sexuales y tiroideas (Metharmon-F) (12). Pseudocatalasa-calcio y UVB Se ha demostrado que en la epidermis de pacientes con vitíligo existe una baja actividad catalasa y alteraciones en la homeostasis del calcio. Esto inspiró la utilización terapéutica de la combinación pseudocatalasacalcio en aplicación tópica para el tratamiento de esta enfermedad. Desde el punto de vista bioquímico, existiría un aumento de la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2), en relación con una alteración del reciclaje de la tetrahidrobiopterina. Paralelamente, los queratinocitos muestran una baja captación de calcio. Además, se sabe que la tirosinasa, enzima fundamental en la síntesis de melanina, precisa del anión superóxido (O2 - ) para realizar su actividad. La pseudocatalasa es una combinación de cloruro de manganeso (MnCl2) bicarbonato (NaHCO3) y EDTA, capaz de eliminar el exceso de H2O2. El suplemento de calcio, en forma de cloruro cálcico (CaCl2), aumentaría la captación de este elemento por los queratinocitos. Por fin, la combinación de esta formulación tópica con la irradiación UVB potenciaría sus efectos repigmentadores, ya que la radiación UVB es capaz de generar O2 -, lo cual estimularía la actividad tirosinasa. Esta base teórica se vio inicialmente validada aparentemente por el estudio clínico realizado por Schallreuter y cols. (1) publicado en En este estudio, los autores incluyen 33 pacientes con un seguimiento de 36 meses. Resumimos el diseño y los resultados de este estudio en la tabla 2. Basado en la ponencia presentada en el Foro Dermatología Congreso Nacional de Dermatología y Venereología. Valencia,

2 Nuevas opciones en el tratamiento del vitíligo Tabla 1 Opciones terapéuticas en el vitíligo. Panorámica general Corticoides tópicos Fototerapia (UVB) y fotoquimioterapia (PUVA) Cirugía (autotrasplantes) y micropigmentación Pseudocatalasa-calcio y UVB Calcipotriol y UV Otras Terapia multivitamínica Fenilalanina (+UV) Pentoxifilina Corticoides sistémicos Suplatast tosilate Mezcla de hormonas esteroideas y tiroideas (Metharmon-F) Los espectaculares resultados del grupo de Schallreuter no han sido hasta la fecha confirmados en otros estudios. Calcipotriol La posible eficacia del calcipotriol para el tratamiento del vitíligo fue intuida por Parsad y colaboradores, en relación con las bases teóricas apuntadas anteriormente en relación con el uso de la pseudocatalasa, concretamente el defecto en el metabolismo del calcio en los queratinocitos de la epidermis de pacientes con vitíligo y la presencia de receptores para vitamina D3 en los melanocitos. Estos autores han publicado dos trabajos (2,3), combinando la aplicación tópica de calcipotriol con la exposición al sol (con o sin la ingestión previa de psoralenos) que resumimos en las tablas 3 y 4. Fototerapia y fotoquimioterapia Es generalmente aceptado que la fototerapia con UVB y la combinación de psoralenos y UVA son los métodos terapéuticos más eficaces, con sus limitaciones, en el tratamiento del vitíligo. Los últimos trabajos publicados sobre el tema nos han permitido extraer las siguientes ideas que merecen ser destacadas: 1) El 5-MOP (5-metoxipsoraleno) parece preferible al Tabla 2 Schallreuter KU, et al. Treatment of vitiligo with a topical application of pseudocatalase and calcium in combination with short-term UVB exposure: A case study on 33 patients. Dermatology 1995; 190: pacientes, seguimiento 36 meses Repigmentación evidente entre 2-4 meses En cara y dorso de manos repigmentación excelente en 2 aplicaciones/día de pseudocatalasa-ca en totalidad 90% superficie cutánea Repigmentación del % en casos de vitíligo focal Vitíligo segmentario respuesta parcial y lenta Dosis suberitemógenas de UVB 2 sesiones/semana No respuesta en pies y dedos de manos 1 h tras aplicación de la crema No progresión del vitíligo en ningún paciente Respuestas duraderas* Seguimiento con fotografías cada 3 meses Buena tolerancia *Tres pacientes con vitíligo focal repigmentados totalmente seguidos durante 2 años tras finalizar tratamiento. 133

3 Vol. 4, Núm. 2. Marzo 2001 Tabla 3 Parsad D, et al. Calcipotriol in vitiligo: a preliminary study. Pediatr Dermatol 1999; 16: pacientes, edades 5-17 años Repigmentación Completa o marcada en 10/18 Calcipotriol 50 µg/g tópico por las noches Moderada en 4/18 Escasa o nula en 4/18 Exposición al sol al día siguiente Tabla 4 Parsad D, et al. Combination of PUVAsol and topical calcipotriol in vitiligo. Dermatology 1998; 197: pacientes, lesiones bilaterales y simétricas. Doble Repigmentación ciego comparativo derecha/izquierda Moderada o marcada 13 (76%) calcipotriol Calcipotriol 50 µg/g bid en un lado, placebo en el otro 9 (53%) placebo Exposición al sol 2 h tras 8-MOP oral 3 sesiones/semana Mayor repigmentación en manos y pies con calcipotriol 8-MOP (8-metoxipsoraleno), al poseer similar eficacia con menos efectos secundarios. 2) Cada vez se utiliza más el tratamiento con UVB de banda estrecha (311 nm) como alternativa al PUVA convencional, y muchos autores lo consideran de primera elección. 3) Utilización de la fototerapia y fotoquimioterapia en combinación con pseudocatalasa y calcipotriol (ver más arriba). Cirugía En los dos últimos años se ha publicado un enorme número de artículos sobre técnicas quirúrgicas en el tratamiento del vitíligo. Podemos destacar algunos aspectos como el refinamiento de las técnicas (miniinjertos con punch, dermatomo, ampollas de succión), el valor del PUVA pre o post autotrasplante y el incipiente desarrollo de los cultivos de melanocitos. Parece haber un acuerdo en considerar el autotrasplante como la terapia más adecuada en los casos de vitíligo segmentario o estable (4). Otros tratamientos Los corticoides tópicos se han utilizado desde hace décadas en el tratamiento del vitíligo y su eficacia es bien reconocida. Más adelante veremos que son uno de los pocos tratamientos recomendados desde la perspectiva de la medicina basada en la evidencia. Parece que la combinación de la corticoterapia tópica con UVA (9) resulta más eficaz que cada uno de estos dos tratamientos por separado. La corticoterapia sistémica a bajas dosis (10) sigue siendo recomendada ocasionalmente. Otros tratamientos contemplados en publicaciones aisladas son la terapia multivitamínica con vitamina B12 y ácido fólico (6), fenilalanina (7) y pentoxifilina (8). Para finalizar, mencionaremos 2 curiosos estudios procedentes de Japón, que encuentran eficaces un nuevo inmunomodulador (suplatast tosilate) (11) y una mezcla de hormonas sexuales y tiroideas (Metharmon-F) (12). El suplatast tosilate (IPD 7 ) es un nuevo fármaco inmunorregulador, comercializado en Japón como antialérgico. Su mecanismo de acción está basado en la inhibi- 134

4 Nuevas opciones en el tratamiento del vitíligo Tabla 5 Esquema terapéutico del vitíligo (medicina basada en la evidencia) Variedad clínica Primera elección Alternativas Niños (<12 años), cualquier Corticoides tópicos clase 3 (+UVA), UVB (311 nm) local, 6-12 meses forma clínica 6-9 meses (edad <6 no UVA) PUVA tópico, 6-12 meses Adultos, localizado (<2% Corticoides tópicos clase 3 (+UVA), UVB (311 nm) local, 6-12 meses despigmentado) 6-9 meses PUVA tópico, 6-12 meses Adultos, generalizado (>2% UVB (311 nm), 6-24 meses PUVA oral, 6-24 meses despigmentado) Adultos, segmentario o estable Autotrasplantes (hasta conseguir Corticoides tópicos clase 3 100% repigmentación) (+UVA), 6-9 meses UVB (311 nm), 6-24 meses Adultos, resistente a tratamiento Despigmentación con monobenzileter Ninguna y/o generalizado (>80% de hidroquinona o láser despigmentado) *Adaptado de Njoo, et al. (13). ción de la producción linfocitaria de IL-4 (interleukina 4). El fundamento de su utilización en el vitíligo sería la teórica capacidad de este fármaco para disminuir la producción de autoanticuerpos contra los melanocitos. El único estudio publicado (11) ofrece unos resultados muy discretos (incluye 7 pacientes, con repigmentación discreta en 3, sin cambios en otros 3 y progresión en 1), aunque los autores resaltan el hecho de que en 2 de los pacientes, que tenían anticuerpos antitiroideos positivos, se demuestra una disminución de los títulos en relación con el tratamiento. Por otra parte, es un fármaco muy bien tolerado. Por último, sugieren que la combinación de este fármaco con otros tratamientos que estimulen la proliferación de melanocitos y la síntesis de melanina (como la fototerapia/fotoquimioterapia, o incluso la pseudocatalasa) puede ser muy prometedora. Metharmon-F 7 es el nombre comercial de un preparado de hormonas sexuales y tiroideas comercializado en Japón para el tratamiento del síndrome menopáusico. Su composición por tableta es pregnenolona 1 mg, androstendiona 1 mg, androstendiol 0,5 mg, testosterona 0,1 mg, estrona 5 µg y polvo de tiroides (7,5 mg). Los autores tratan a 5 pacientes con 2 tabletas diarias y tras 1-2 meses encuentran repigmentación significativa en todos ellos. Inmunohistoquímicamente demuestran un aumento de alfa-msh en los melanocitos, lo cual sugiere que este tratamiento puede aumentar la producción de melanina y la proliferación de melanocitos en pacientes con vitíligo. Qué puede ofrecer la medicina basada en la evidencia? El reciente trabajo de Njoo y colaboradores (13) ofrece unas recomendaciones y un esquema terapéutico del vitíligo intentando aplicar criterios basados en la evidencia clínica y para ello se basan en 3 exhaustivos meta-análisis de la literatura publicada sobre el tema, la evaluación de cuestionarios dirigidos a los dermatólogos de su área y la valoración de las opiniones de expertos en la materia. Estos autores afirman que, aplicando estos criterios, muchos de los tratamientos tradicionalmente utilizados en el vitíligo son ineficaces, e incluso peligrosos en algunos casos. Las únicas opciones terapéuticas que resisten tras este cribaje basado en la evidencia son la corticoterapia tópica, la fototerapia UVB de banda estrecha, PUVA, autotrasplantes y micropigmentación, sin olvidar la alternativa última de la despigmentación definitiva en los casos de vitíligo extenso rebelde. En la tabla 5 se resume el esquema terapéutico propuesto en este artículo. 135

5 Vol. 4, Núm. 2. Marzo 2001 Bibliografía 1. Schallreuter KU, et al. Treatment of vitiligo with a topical application of pseudocatalase and calcium in combination with short-term UVB exposure: A case study on 33 patients. Dermatology 1995; 190: Parsad D, et al. Calcipotriol in vitiligo: a preliminary study. Pediatr Dermatol 1999; 16: Parsad D, et al. Combination of PU- VA sol and topical calcipotriol in vitiligo. Dermatology 1998; 197: Njoo MD, et al. A systematic review of autologous transplantation methods in vitiligo. Arch Dermatol 1998; 134: Gamblicher T. Vitiligo, phototherapeutic options. J Am Acad Dermatol 1999; 40: Juhlin L, Olsson MJ. Improvement of vitiligo after oral treatment with vitamin B12 and folic acid and the importance of sun exposure. 7. Camacho F, Mazuecos J. Treatment of vitiligo with oral and topical phenilalanine: 6 years of experience. Arch Dermatol 1999; 135: Rubio FA, et al. Actinic granuloma and vitiligo treated with pentoxyfilline. Int J Dermatol 1998; 37: Westerhof W, et al. Left-right comparison study of the combination of fluticasone propionate and UV-A vs. either fluticasone propionate or UV-A alone for the long-term treatment of vitiligo. Arch Dermatol 1999; 135: Kim SM, et al. The efficacy of lowdose oral corticosteroids in the treatment of vitiligo patients. Int J Dermatol 1999; 38: Nihei Y, et al. Suplatast tosilate (IPD), a new immunoregulator, is effective in vitiligo treatment. J Dermatol 1998; 25: Ichimiya M. Immunohistochemical study of ACTH and alpha-msh in vitiligo patients successfully treated with a sex steroid-thyroid hormone mixture. J Dermatol 1999; 26: Njoo MD, et al. The development of guidelines for the treatment of vitiligo. Arch Dermatol 1999; 135: