Tromboastenia de Glanzmann. Actualización y revisión a propósito de un caso

Transcripción

1 Tromboastenia de Glanzmann. Actualización y revisión a propósito de un caso CASO CLÍNICO Herrera, R. N. 1 ; Herrera, A.E. 2 ; Fuentes, C.M. 3 ; Miotti, J.A. 4 ; Boldrini, C. 5 ; Diaz de Amaya, E. 6 ; Ruiz Aguilar, R. 7 ; Luciardi, H. 8 INTRODUCCIÓN: Las púrpuras, (del griego porphyrea-púrpura), son síndromes hemorragíparos producidos por alteraciones angiopáticas, trombocitopénicas o trombopáticas. Estas hemorragias se producen en forma espontánea o por mínimos traumatismos tanto en piel como en mucosas, adoptando diversas formas y tamaños según su causa y localización. (1) Se denomina petequia a la hemorragia puntiforme generalmente localizada en la mitad inferior del cuerpo, víbices a las lineales, equimosis o sufusiones aquellas de mayor extensión y hematomas a las hemorragias subcutáneas, musculares u osteoarticulares que producen tumoraciones. (1) Estas lesiones son de color rojo violáceo por lo cual son fácilmente diferenciables de otras lesiones pigmentarias; pero pueden confundirse con procesos inflamatorios o pequeños angiomas. Para distinguirlos de ellos se debe recurrir a la prueba de vitropresión. (1) Dentro de las púrpuras trombopáticas (ver tabla 1) la Tromboastenia de Glanzmann (TG), es un defecto plaquetario congénito infrecuente, con una incidencia de 1 por millón que se hereda en forma autosómica recesiva. (2,3) Este desorden se asocia frecuentemente con consanguineidad y presenta: a) recuento plaquetario normal, b) ausencia absoluta o parcial de la retracción del coagulo, c) defectos en la agregación plaquetaria inducidos por agonistas; Adenosindifosfato (ADP), Colágeno, Ac. Araquidónico y a Trombina, d) agregación con Ristocetina normal, e) tiempo de sangría normal o 1- Dr en Medicina. Magister en Trombosis. Profesor asociado de Clínica Médica. Cardiólogo Superior Universitario. Jefe de Sala VI y de la Concurrencia de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud. 2 y 3 - Médicos de la Concurrencia de Clínica Médica. Hospital Centro de Salud. 4- Instructor de la Concurrencia de Clínica Médica. 5- Docente autorizado de Clínica Médica. Médico de Planta de Sala VI. Hosp. Centro de Salud. 6- Prof. adjunto de Cátedra de Práctica Hospitalaria. Facultad de Bioq., Quim. y Fcia. 7- Docente de la Cátedra de Práctica Hospitalaria. Facultad de Bioq., Quim. y Fcia. 8- Magister en Trombosis. Cardiólogo Superior Universitario. Médico de planta de Sala VI prolongado. (2) La TG es producida por la ausencia, reducción o disfunción del complejo receptor especifico de membrana. La Glicoproteína IIb-IIIa (GP IIb-IIIa), es una de los miembros de la súperfamilia de las integrinas, caracterizadas por ser receptores de adhesión que reconocen una secuencia peptídica Arginina-Glicina-Ac. Aspártico (RGD) en sus respectivos ligandos. (1,2,3), Cuando las plaquetas son activadas en el plasma, el complejo glicoproteico IIb-IIIa, experimenta uno o más cambios conformacionales para unirse al fibrinógeno, el cual es un ligando bivalente que forma puentes de unión con las plaquetas activadas. (3,4) El objetivo de nuestro trabajo es presentar un caso clínico de TG y realizar una actualización y revisión del tema. CASO CLÍNICO: Paciente argentino, soltero, de 34 años de edad, de profesión electricista que ingresa a nuestro servicio el , derivado del Hospital Regional de Concepción con diagnóstico de reacción transfusional. Como antecedentes personales refiere desde su niñez epistaxis a repetición, gingivorragias y hematomas provocados por traumatismos mínimos. Al examen físico se constata como datos positivos, palidez de piel y mucosas, presencia de púrpura localizada en extremidades inferiores y región anterolateral de miembros superiores, fatiga generalizada, fiebre, dolores musculares, hipotensión arterial y taquicardia, el examen endoscópico informa, presencia de gastritis erosiva superficial con sangrado activo. Como dato negativo, el paciente no presenta adenopatías ni visceromegalias (hígado-bazo) descartadas por, TAC tóraco - abdominal y ecografía bdominal. Las determinaciones de laboratorio informan los siguientes resultados: Hemograma: GR ml, Hto 18 %, Hb 6,2 g /dl, VCM: fl, HbCM pg, CHbCM 34.44%, se observó anisocitosis y poiquilocitosis con predominio de microcitosis e hipocromía. Sideremia 40 ìg/dl (VN: µg/dl) por método colorimétrico, Índice de saturación de transferrina: 40 % (VN: 28-35%), Bilirrubina total: 0.80 mg/100 ml (VR: 0,30 1mg./ 9

2 100 ml), método de Malloy y Evelyn), LDH 230 u/l (VR: u/l, método optimizado), haptoglobina: 0.9 g/l (VR: 0,5-1,5 g / l, método optimizado), Recuento de Reticulocitos: 0.8% (VR: 0,5-2,3%). Leucocitos: / ml, Fórmula Leucocitaria: Cayados: 2 %, Segmentados: 65 %, Eosinófilos: 1 %, Basófilos: 0 %, Linfocitos: 30 %, Monocitos: 2 %. Coagulograma: TP 90% (VR: %, método de Quick), KPTT 32,4 (VR: 35-50, método de Bell y Alton), Tiempo de trombina 18 (VR: 18-22, método de Hougie), Fibrinógeno 258 mg / dl (VR: mg / dl, método de Clauss, promedio de tres determinaciones), retracción del coágulo anormal (en sangre total: VR: Retracción del % a los 60, método de Hayem). Estudio plaquetario: Recuento Plaquetario: /mL con macroplaquetas aisladas (VR: / ml, método directo de Brecker y Cronkite), tiempo de sangría: 3 (VR: < 4.30, método de Ivy), Petequiometría: positiva (método convencional con presión negativa VR: 0-3 petequias en 90' por campo), Pruebas de agregación plaquetaria; ausencia de la agregación inducida con ADP 2x10-6 M, Ácido araquidónico 0,75 mm y Colágeno 0,5 mg/ ml, en la 1 y 2 ola y presente con Ristocetina 0,6 mg / ml. Sangre oculta en materia fecal: positiva El diagnóstico definitivo de este paciente fue Tromboastenia de Glanzmann (no se determino subtipo), reacción transfusional no hemolítica febril, anemia microcítica hipocrómica por gastritis erosiva superficial. El paciente evolucionó favorablemente medicado con omeprazol 40 mg, antiácidos, Hierro asociado a ac. fólico por vía IM. y luego por vía oral a dosis convencionales, sin requerir transfusión de plaquetas. Figura 1. Estructura de la GP IIb-IIIa deducida por estudios moleculares, bioquímicos y funcionales. (? ) Cadenas N-terminal que se liga a los sitios de carbohidratos; (Y) Sitio de fosforilación de la Tirosina; (S-S) Puentes disulfúricos; (C) Cisteína; (NH 2 ) Extremo aminoterminal; (COOH) Extremo carboxiterminal; (PO 4 ) Sitios de fosforilación. DISCUSIÓN: La TG fue descripta en 1918 por Edward Glanzmann, pediatra suizo contemporáneo ( ) en un grupo heterogéneo de pacientes integrado por irakíes, hebreos y árabes. (4) Este autor describe la enfermedad como tromboastenia hemorrágica hereditaria en niños, postulando que las alteraciones en la retracción del coágulo eran debidas a la deficiencia de una enzima llamada retractozima. (4) Posteriormente Naegeli y Fonio observaron que la prolongación del tiempo de sangría podría constituir un criterio diagnóstico para este desorden. (4) En 1956 Braunsteiner y Pakesch, efectuando una revisión de las alteraciones de la función plaquetaria, describieron a la tromboastenia como una enfermedad congénita caracterizada por 10

3 plaquetas de tamaño normal que no se adhieren a superficies endoteliales impidiendo la retracción del coágulo. (4) Posteriormente otros estudios reportaron que la morfología y la sobrevida plaquetaria eran normales. (4) Hardisty y Zucker, demostraron ausencia de agregación plaquetaria, la cual fue atribuida a anomalías en la membrana plaquetaria. (4) La herencia autosómica recesiva fue sugerida por varios investigadores al comprobar igual incidencia en ambos sexos, sangrado no excesivo en los familiares de 1 er grado y frecuente cosanguineidad. (4) Caem y col. en 1966, al reportar 15 casos y efectuar una exhaustiva revisión, dejaron claramente definidas las manifestaciones clínicas y de laboratorio de esta afección. (4) El gen para la GP IIb-IIIa se encuentra localizado en el extremo proximal del brazo largo del cromosoma 17.q 21,23 donde se produce el desequilibrio de unión. La estructura y los cambios conformacionales de la GP IIb-IIIa estudiados por secuencia cdna se muestran en las figuras n 1-2 Mientras las plaquetas permanecen inactivas, el complejo glicoproteico IIb-IIIa, no interactua con las macromoléculas adhesivas. (5,6) Las plaquetas al ser activadas, expresan en su superficie alrededor de receptores GP IIb-IIIa. (5,6) Una representación esquemática de la GPIIb- IIIa y su unión al fibrinógeno se muestra en la figura n 3 Actualmente se distinguen dos subtipos de TG: a) subtipo I: se caracteriza por ausencia en la superficie plaquetaria del complejo GP IIb-IIIa (< del 5 %) con niveles muy bajos de fibrinógeno secretado por los a-gránulos plaquetarios y profundos defectos en la agregación plaquetaria y retracción del coágulo. (7) b) subtipo II: el complejo GP IIb-IIIa puede estar presente pero marcadamente disminuido (< del 10-20%), la secreción de fibrinógeno por los a- gránulos es normal y la retracción del coágulo está parcialmente alterada. Las plaquetas tienen suficiente GP IIb-IIIa para formar microagregados plaquetarios, pero no para la formación de macroagregados. (7) Se han descripto variantes de los dos Figura 2 Características estructurales genéticas de los receptores de la integrina. (M +2 ) Regiones de unión de ion metal; ( ) Cadenas N-terminal ligados a los sitios de carbohidratos; (Y) Sitio de fosforilación de la Tirosina; (S-S) Puentes disulfúricos; (C) Cisteína; (NH 2 ) Extremo aminoterminal; (COOH) Extremo carboxiterminal. 11

4 subtipos, las mas conocidas son la denominada variante Cam, descripta en hombres y mujeres de Guan por Ginsberg, las plaquetas de los individuos afectados no agregan con ADP y a trombina y no se produce la retracción del coágulo. Los niveles del complejo GP IIb-IIIa se encuentran cercanos al normal pero la secreción de fibrinógeno por los a- gránulos plaquetarios esta marcadamente disminuida. Estos cambios sugieren que los individuos con mutación Cam, tendrían dificultad para que el complejo GPIIb IIIa pueda unirse al fibrinógeno debido a que no reconoce un punto en la mutación Arginina- Glicina-Ac. Aspártico(RGD) en la secuencia de la subunidad de la GP IIIa. (7) En otra variante de la TG originalmente descripta por Fournier y col. (7) y genéticamente caracterizada por Ginsberg y col. (8), no se produce agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno, epinefrina y a trombina y no existe retracción del coágulo, tienen niveles de GP IIb- IIIa normales con niveles muy bajos de fibrinógeno secretado por los a gránulos plaquetarios. (8) En estos individuos el complejo GP IIb-IIIa es muy inestable; sensible a ser disociado con tetra-acetato de etilendiamina (EDTA) (7,8,9,10). El complejo GP IIb-IIIa no se une al fibrinógeno por una incapacidad en la secuencia Arginina-Glicina-Ac. Aspártico (RGD) contenidas en péptidos o dodecapéptidos del extremo carboxiterminal de las cadenas g del fibrinógeno. En estos individuos el gen de la subunidad GP IIIa, contiene un punto en la mutación en la GP IIIa madura que alterna la Arg 214 por un residuo de glutamina (7,8,9,10). Lanza y col. identificaron un defecto funcional en el complejo GP IIb-IIIa dentro de la subunidad GP IIIa caracterizada por la inclusión en posición Arg 214 de una mutación del tryptofano. Se denomina a esta anomalía variante Strasbourg I (9).Actualmente se han identificado otras variantes de la GP IIb-IIIa asociadas a mutaciones puntuales en la subunidad ß o a. (ver tablas 2 y 3). La severidad del cuadro clínico no se correlaciona con el subtipo de defecto (7,8,9,10,11). El diagnóstico diferencial debe realizarse con las Púrpuras Trombopáticas, en especial con las congénitas, y dentro de ellas con el Síndrome de Bernard Soulier. Figura 3 Modelo convencional de la GP IIb IIIa y su unión al fibrinógeno, representando la exposición de los sitios de unión en el receptor luego de la activación plaquetaria, y la expresión de los sitios de unión (LIBS) en la GP IIb-IIIa, como también los sitios de inducción al fibrinógeno (RIBS),y la unión de fibrinógeno seguida a la unión de la GP IIb-IIIa. TRATAMIENTO: Cuando se produce hemorragia en la TG, se intenta inicialmente corregirla con transfusiones de plaquetas, las unidades que se transfunden varían, según la magnitud de la misma. Aproximadamente un 15 al 30% de los pacientes, presenta refractariedad plaquetaria, que se produce como consecuencia de transfusiones de múltiples donantes desarrollando anticuerpos a la GP IIb-IIIa y/o al sistema mayor de 12

5 histocompatibilidad (HLA). (12,13,14,15) En presencia de refractariedad plaquetaria las opciones de tratamiento son: a) transfusión de unidades de plaquetas a intervalos menores de 24 horas, b) transfusión de plaquetas HLA compatibles de un solo donante, c) transfusión de plaquetas cruzadas compatibles, d) administración simultanea de Inmunoglobulina intravenosa a 400 mg/kg/día, e) transfusión masiva con plaquetas de donantes múltiples tratadas con inmunoabsorción, f) considerar y tratar otras condiciones clínicas que favorezcan la refractariedad plaquetaria. (12,13,14,15) La mayoría de los pacientes que producen aloanticuerpos lo hacen tempranamente, con las 10 primeras unidades transfundidas, en estos caso se recomienda realizar la transfusión plaquetaria por aféresis, método eficaz que permite obtener dosis de plaquetas suficientes para un enfermo de un solo donante. (14,15) Como medidas coadyuvantes se han realizado experiencias con infusión de Desmopresina que puede acortar el tiempo de sangría en pacientes con TG tipo II, sin embargo los resultados son controvertidos. (12,13,14,15) En zonas donde se puede realizar compresión local, se utilizan esponjas o gasas de gelatina embebidas con agentes antifibrinolíticos (Ac.Tranexánico). ( 12,13,14,15) Actualmente, el Factor VII activado humano recombinante (rvfiia) esta indicado en pacientes con TG con anticuerpos a la GP IIb-IIIa y/o HLA y con historia previa o actual de resistencia a transfusiones de plaquetas. ( 12,13,14,15) El rvfiia juega un papel fundamental en el tratamiento de hemorragias críticas que requieren más de 8 unidades de plaquetas. Este nuevo agente hemostático, generado sintéticamente, acelera y refuerza el proceso natural de la coagulación, produciendo un incremento en la generación de trombina que conduce a la formación del coágulo de fibrina estable resistente a la fibrinólisis. De esta manera, se reducen las pérdidas masivas de sangre, la necesidad de transfusiones, los riesgos de infección, y de fallo multiorgánico especialmente el síndrome de distrés respiratorio. (12,13,14,15) En la actualidad, el mecanismo de acción terapéutica del factor rfviia está en discusión. Se proponen diversas posibilidades de acción, no excluyentes entre sí: (12,13,14,15) a) Acción dependiente del factor tisular (FT), con el cual forma un complejo activando al Factor X que a su vez activaría al Factor II, generando pequeñas cantidades de trombina suficientes para producir la activación plaquetaria. b) Acción independiente del FT, el factor rviia a dosis terapéuticas puede inducir, por sí mismo activación plaquetaria y generación de trombina por activación del Factor X, sin depender del Factor VIII y IX. c) Altas concentraciones de factor rfviia, competirían con la unión del factor VII con el FT, asegurándose una saturación del FT por el factor rviia y una activación máxima de la coagulación en el sitio de la lesión. d) El factor rviia puede tener cierta acción antifibrinolítica, al generar cantidades suficientes de trombina para la activación del inhibidor fisiológico de la trombomodulina (TAFI). ( 12,13,14,15) Los resultados obtenidos hasta ahora son promisorios, pero aún no existen estudios prospectivos a gran escala que demuestren definitivamente su indicación. (12,13,14,15) Si bien, el tratamiento terapéutico con rvfiia tiene un costo elevado, no sería una limitación como indicación, una vez que se demuestre su eficacia hemostática, ahorro de sangre y hemoderivados, y disminución del período de internación. La terapia génica intenta inducir la síntesis de plaquetas modificadas para que su receptores recién sintetizados puedan ser mantenidos a niveles normales por un período de tiempo razonable; durante el cual no sean rechazadas por el sistema inmune. (12,13,14,15) PROFILAXIS: Cuando estos pacientes necesitan realizar profilaxis para procedimientos quirúrgicos, se debe corregir previamente el tiempo de sangría, suspender cualquier medicamento que tenga actividad antiplaquetaria y optimizar el hematocrito (mayor de 30%).En pacientes urémicos, tratados con eritropoyetina o transfusión de glóbulos rojos, si la corrección del hematocrito es inefectiva; considerar el uso de desmopresina o crioprecipitados. (12,13,14,15) Para prevenir la refractariedad plaquetaria se debe: restringir las transfusiones a uso terapéutico e indicar el uso de filtros leucocorreductores desde la primera transfusión. (12,13,14,15) Los remoción de leucocitos del plasma, debe realizarse con filtros leucorreductores de tercera generación, ya que han demostrado ser eficaces en la disminución de tres complicaciones: a) reacción transfusional no hemolítica febril, b) refractariedad a la transfusión de plaquetas de múltiples donantes, c) infección por citomegalovirus. (12,13,14,15) BIBLIOGRAFIA 1. Sans Sabrafen J..Hematología Clínica. 3 Edición. Editorial Mosby Doyma. Púrpuras angiopáticas, trombopénicas y trombopáticas. Castillo R., Casals F. J. 34, ,

6 2. George JN, Caen JP, Nurden AT, Glanzmann: The Espectrum Of Clinical Disease; Blood; Cap 75; Bellucci, S; Caen J.P., Molecular basis of Glanzmann s thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev, 16: Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC et al: Congenital Bleeding disorders with long bleeding time and normal platelet count. I Glanzmann s Thrombasthenia. Am. J. Med.; 41: 4, Ruggeri ZM, De Marco L. Gatti L, Bader R, Montgomery RR. Platelets have more than one binding site for von Willebrand factor. J Clin Invest; 72: Wagner CL, Mascelli MA, Nedblock DS, Weisman HF, Coller BS, Jordan RE. Analysis of GP IIb / IIIa receptor number by quantification of 7E3 binding to human platelets. Blood; Volumen 88: Fournier DJ, Kabral A, Castaldi PA et al. A variant of Glanzmann s Thrombasthenia characterized by abnormal glycoprotein IIb IIIa complex formation. Thromb Heamost; 62: Ginsberg MH, Frelinger AL, Lam SCT et al. Analysis of platelet aggregation disorders based on flow cytometric analysis of membrane glycoprotein IIb IIIa with conformation - specific monoclonal antibodies. Blood; 76: Nair, S. Glanzmann s thrombasthenia, updated. Platelets, 13: CollerB., French D. Hereditary qualitative platelet disorders. Williams Hematology. Sixth Edition. New York. Mc Graw- Hill, 119: Poon, MC, O. Katsarou and A Huth-Kuehne, Recombinant factor VIIa in congenital platelet bleeding disorders. Blood, Volumen 96: College of American Pathologist Practice Guidelines. Practice parameters for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and platelets. JAMA 271:777, Veldman A, Hoffman M, Ehrenforth S. New insights into the coagulation system and implications for new therapeutic options with recombinant factor VIIa. Curr Med Chem; 10: Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rfviia (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost; 80: Wilcox DA, White GC. Gene therapy for platelet disorders: studies with Glanzmann s thombasthenia. J Thromb Haemost. Summary; 1: Tabla 1. Clasificación de las Púrpuras Trombopáticas CONGÉNITAS Defectos de las glucoproteínas de la membrana plaquetaria Síndrome de Bernard-Soulier Seudo von Willebrand plaquetario Tromboastenia de Glanzmann Déficit de GP Ia-IIa Déficit de GP IV Déficit de GP VI Defectos de liberación plaquetaria Disminución del contenido plaquetario de los gránulos densos Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Chediak-Higashi Aplasia de radio con trombocitopenia Trombocitopatía asociada a déficit de factor Willebrand Disminución del contenido de gránulos alfa (síndrome de plaquetas grises) Deficiencias de liberación del ácido araquidónico Deficiencias de ciclooxigenasa tromboxano-sintetasa Defectos de la movilización del calcio Otros defectos Anomalía de la actividad procogulante de las plaquetas Defectos no precisados en: osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos, Síndrome de Marfán, deficiencia de hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, Síndrome de Down y trombocitopenias megacariocíticas ADQUIRIDAS Uremia Hepatopatías Síndromes mieloproliferativos Macroglobulinemiade Waldenström Lupus eritematoso sistémico Cardiopatías congénitas Leucemia aguda Anemia aplásica Anemia perniciosa Escorbuto Circulación extracorpórea Transfusiones múltiples Coagulación intravascular diseminada Inducida por medicamentos Ácido acetilsalicílico Antiinflamatorios Indometacina Sulfinpirazona Fenilbutazona Ticlopidina Dextrano Penicilinas Antibi óticos betalactámicos sintéticos 14

7 Tabla 2. Defectos Plaquetarios de la GP IIIa Tabla 3. Defectos Plaquetarios de la GP IIb 15