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Catalina Murillo Peña
hace 8 años
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1 INVESTIGADORES DEL CNIO DEMUESTRAN QUE LOS TELÓMEROS ESTÁN EN EL ORIGEN DE LA FIBROSIS PULMONARIDIOPÁTICA Hancreadoelprimermodeloanimalquereproducelaaparicióny eldesarrollodelaenfermedadenhumanos.lafibrosispulmonar idiopáticacarecehoydetratamientoefectivoypuedeserletalen pocosaños En el modelo murino los daños celulares propios del envejecimiento producidos por telómeros cortos se suman a los dañosambientales,yapareceasílaenfermedad Estos resultados sugieren que la fibrosis pulmonar idiopática podríatratarseconterapiasbasadasenelrejuvenecimientodelos telómerosmediantelaactivacióndelenzimatelomerasa Madrid,2dejulio,2015.Lafibrosispulmonaridiopática(FPI)provocauna pérdidaprogresivadelacapacidadrespiratoriaypuedeserletalenpocos años.sedesconocesucausa,aunqueseatribuyeaunacombinaciónde genéticayambiente.ungrupodeinvestigadoresdelcentronacionalde Investigaciones Oncológicas (CNIO) demuestraahoraqueparaquese desencadenelafibrosispulmonardebenestarafectadoslostelómeros,las estructuras que protegen los cromosomas. Es la primera vez que se identificaqueundañoenlostelómeroscausalaenfermedad.elhallazgo abrenuevasvíasaldesarrollodeterapiasenunaenfermedadque,hoypor hoy,notienetratamientoefectivo. El trabajo, del que son autores Juan M. Povedano y Paula Martínez, del grupodetelómerosytelomerasadelcniolideradopormariaa.blasco, asícomoinvestigadoresdelaunidaddeimagenmoleculardelcnioyde

dañosambientales,yapareceasílaenfermedad Estos resultados sugieren que la fibrosis pulmonar idiopática podríatratarseconterapiasbasadasenelrejuvenecimientodelos

2 la Universidad Complutense de Madrid, se publica esta semana en Cell$ Reports. En la fibrosis pulmonar idiopática Qque afecta a unas personas en EspañaQeltejidodelpulmónvadesarrollandocicatricesquelovuelven rígido y dificultan la respiración. A falta de una causa única y determinante, los investigadores recopilan pistas que iluminan distintas partesdelproblema.unaesquelaexposiciónaagresionesambientales, comolaradiación,fumarolapolución,aumentamuchoelriesgo. Otraspistasyaapuntabanalostelómeros.Porejemplo,muchospacientes defibrosispulmonaridiopáticatienentelómerosmáscortosdelonormal. Además,lafibrosispulmonaresunadelasenfermedadesmásfrecuentes entre quienes tienen mutaciones en los genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros. Estos datos muestran una correlación estadísticaentredefectosenlostelómerosylaenfermedad,peronouna relacióncausal. DEFECTOSENLOSTELÓMEROS En busca de una relación causaqefecto, los investigadores del CNIO crearonunratónsinunaproteínaesencialparaconstruirlostelómerosen unapoblacióndecélulasespecífica llamadascélulasalveolaresdetipoii queesindispensablepararegenerareltejidopulmonar. El resultado no dejó lugar a dudas: la mayoría de los animales desarrollaronfibrosispulmonarprogresivayletal.losinvestigadores,que comprobaronquelafaltadetelómerosesletalparalascélulasalveolares detipoii,interpretanquesinestascélulaselepiteliopulmonarnopuede regenerarseyportantoreparardañoscausadosportóxicosambientales. Esteresultadodemuestraporprimeravezqueeldañoprovenientedelos telómeros puede provocar fibrosis pulmonar. En palabras de Martínez: Hemosvistoundañoteloméricoagudoessuficienteparadesencadenar fibrosispulmonar,inclusoenausenciadedañosambientales. MODELOQUEREPRODUCELAENFERMEDADHUMANA Sin embargo, aunque el ratón sin telómeros en células del epitelio pulmonar demuestra la importancia de los telómeros en el origen de la fibrosis, no reproduce la enfermedad en la mayoría de pacientes humanos.

A falta de una causa única y determinante, los investigadores recopilan pistas que iluminan distintas partesdelproblema.

3 Enlaenfermedadenhumanoslasagresionesambientalesjueganunpapel importante,yademáselproblemaenlostelómerosnoeslafaltadeun gen, sino el acortamiento de los telómeros. Cuando los telómeros se vuelvenmuycortoslacélulalointerpretacomoundañoirreparableydeja dedividirse;siestoocurreeltejidopulmonarnoseregenera,yencambio se activa un programa de 'protección contra el daño' que incluye la formacióndecicatrices loqueconduciríaalafibrosis. Asíquelosinvestigadoresdesarrollaronunmodeloanimalquecombinael acortamiento prematuro de los telómeros debido a la deficiencia de telomerasa con daños ambientales. Como agente causante de daño recurrieronalableomicina,unfármacoquedañaelmaterialgenéticode lacélulayfrenaladivisióncelularadosisaltas,peroquealasdosisbajas usadasporlosautores,noessuficienteparaproducirfibrosispulmonaren losratonesnormales. Comprobaronasíquehayunasinergiaentrelasdosisbajasdebleomicina y el derivado de telómeros cortos. El acortamiento de los telómeros no bastadeporsíparagenerarlafibrosis,comotampoco,porlogeneral,la bleomicina alasbajasdosisusadas, pero ambos factores juntos sí desencadenanlaenfermedad. Estoshallazgosestánafavordeunmodeloenelqueundañopersistente derivadodetelómeroscortosodisfuncionalessesumaapequeñosdaños celularesadicionalesydesencadenalafibrosispulmonar,dicepovedano. Los nuevos modelos animales son esenciales para ensayar estrategias terapéuticas basadas en la activación de la telomerasa [la enzima que reparalostelómeros],concluyeeltrabajoencell$reports. VÍNCULOCONELENVEJECIMIENTO Lasnuevasevidencias,queponenelfocoenlostelómeros,encajanbien conelhechodequelafibrosispulmonaridiopáticasolosedaenmayores de50años,porqueesprecisamenteenlostelómerosdondesemanifiesta uno de los principales síntomas celulares del envejecimiento. Los telómeros se hacen más cortos cada vez que la célula se divide; a más edaddelorganismo,másdivisionesymásacortamientodelostelómeros. Para Blasco: Entender los mecanismos moleculares por los que se produceelenvejecimiento,comoeselacortamientodelostelómeros,nos

daño' que incluye la formacióndecicatrices loqueconduciríaalafibrosis.

4 ha permitido generar modelos animales que reproducen fielmente enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática, y ya nos está ayudando a probar terapias que esperamos sean efectivas y que están basadas en el rejuvenecimiento de los telómeros mediante la activación delenzimatelomerasa. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad,laUniónEuropeaylaFundaciónBotínyBancoSantander, atravésdesantanderuniversidades. Muestras de pulmones de ratón en las que se visualizan las fibras de colágeno que forman la fibrosis pulmonar. Imagen de campo claro (izquierda) y luz polarizada (derecha)./cnio Los investigadores que han participado en el estudio Juan M. Povedano, Paula MartínezyMariaA.Blasco(deizquierdaaderecha)./CNIO

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad,laUniónEuropeaylaFundaciónBotínyBancoSantander, atravésdesantanderuniversidades.

5 Artículodereferencia: Mice% with% pulmonary% fibrosis% driven% by% telomere% dysfunction. Juan M. Povedano,PaulaMartinez,JuanaM.Flores,FranciscaMulero,MariaA. Blasco.Cell%Reports(2015).doi: /j.celrep

Povedano,PaulaMartinez,JuanaM.Flores,FranciscaMulero,MariaA.

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