Farmacología del sistema nervioso autónomo. Sección 1 Q.F. José M. Crisóstomo Z.

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1 1 UNIVERSIDAD PEDRO DE VALDIVIA SEDE CHILLAN FARMACOLOGIA Farmacología del sistema nervioso autónomo. Sección 1 Q.F. José M. Crisóstomo Z. Aspectos generales de la organización del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso Central (SNC): cerebro y médula espinal. El sistema nervioso Periférico (SNP) que comprende: Sistema nervioso Somático Sistema nervioso Autónomo: (SNA) o sistema nervioso Vegetativo o Visceral Está conformado por los conjuntos de nervios, ganglios y plexos que inervan en forma prioritaria al corazón, glándulas exocrinas y músculos lisos. Divisiones del Sistema Autónomo Periférico. (Fíg.1) La porción eferente o motora del sistema nervios autónomos comprende dos grandes divisiones. Simpática o Toracolumbar. Parasimpática o Cranoesacral. Respuesta del sistema nervioso autónomo a diversos efectores. Órgano efector Impulso adrenérgico Impulso colinérgico Receptor Efecto Receptor Efecto Arteriolas Cutáneo, mucosas, 1 contracción Coronarias 1, 2 contracción dilatación Músculo 2 Esquelético 2 dilatación Contracción. Venas 1 contracción 2 dilatación Corazón Frecuencia 1 aumento M 2 disminución Contractilidad 1 aumento Ventricular Conducción A-V 1 aumento M 2 disminución Músculo liso de: Bronquios y tráquea 2 relajación M 3 contracción Tubo digestivo a) Motilidad, tono 1, 2, 1, 2 disminución M 3 aumento Esfínteres 1 contracción M 3, M 1 relajación b) Secreciones 2 inhibición M 3 aumento Útero grávido 1, contracción variable 2 relajación O. Sexuales 1 eyaculación M 3 erección Masculinos

2 2 Vejiga urinaria a) Detrusor 2 relajación M 3 contracción b) Esfínter y trígono 1 contracción M 3 relajación I) Diferencias entre los nervios simpáticos y parasimpáticos. El sistema simpático se distribuye a efectores de todo el organismo, en tanto que la distribución parasimpática es mucho más limitada. Las fibras simpáticas se ramifican mucho más. En general el sistema simpático y parasimpático se consideran antagonistas fisiológicos. Si un sistema inhibe una función determinada, generalmente el otro la incrementa. Casi todas las vísceras están inervadas por ambas divisiones del sistema autónomo, y el nivel de actividad, en cualquier momento dado, representa la integración de influencias de ambos componentes. Conducción: El paso de un impulso a lo largo de un axón o de una fibra muscular. Transmisión: El paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora. Todas las fibras preganglionares simpáticas y parasimpáticas poseen como neurotransmisor específico o primario la Acetilcolina, que ejecuta la transmisión por interacción con receptores colinérgicos nicotínicos. Las fibras postganglionares parasimpáticas y algunas simpáticas son también colinérgicas, en este caso la acetilcolina actúa sobre receptores muscarínicos. La mayoría de las fibras postganglionares simpáticas liberan Noradrenalina, por lo que se les denomina adrenérgicas. Es frecuente que un mismo órgano o grupo de células reciba doble inervación, Colinérgica y Adrenérgica, y que el signo de esta doble actividad sea contrario, pero en ocasiones suele ser sinérgico o simplemente distinto. Transmisión Colinérgica: Acetilcolina (Ach), Transmisión Adrenérgica: Norepinefrina (Noradrenalina) Dopamina y Epinefrina Fíg.1: Transmisión en el sistema nervioso autónomo. 1. Respuestas de órganos y tejidos. El parasimpático sirve para la función restauradora y conservadora. Está organizado para acciones locales como por ejemplo: Conservación de la energía, disminuye la frecuencia cardiaca, estimula los movimientos y secreciones gastrointestinales, ayuda a la absorción de nutrientes y protege la retina de la luz excesiva, evacua la vejiga y el recto. El simpático descarga la médula suprarrenal en caso de ira, temor, ejercicio, estrés, aumenta la presión arterial, el débito cardiaco, la glicemia. Se dilatan las pupilas, bronquios y vasos sanguíneos que irrigan los músculos esqueléticos. 2. Liberación del neurotransmisor:

3 3 Generalmente esta es una respuesta a un estímulo provocado por el potencial de acción que despolariza la membrana presináptica. Este cambio de voltaje activa los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje, permitiendo así la entrada masiva de Ca 2+. Esto se debe a que la membrana de la terminación es rica en este tipo de canales. Interacción Presináptica. La interacción con los receptores postsinápticos es la base de la respuesta efectora. También es posible la interacción con los receptores situados en la membrana presináptica. Los receptores ubicados a este nivel se denominan Autorreceptores. La interacción con los receptores presinápticos provoca una modulación positiva o negativa sobre la actividad de la neurona. II) Transmisión Colinérgica y Receptores Colinérgicos Por neurotransmisión Colinérgica se entiende el conjunto de sinápsis que tienen a la Acetilcolina (Ach) como neurotransmisor y comprende: La unión neuroefectora del PS donde la Ach actúa sobre receptores nicotínicos. La unión neuroefectora del PS donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos. Algunas fibras postganglionares del simpático donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos (glándulas sudoríparas y algunos vasos sanguíneos) La placa motora en que la Ach actúa sobre receptores nicotínicos. Algunas vías del SNC donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos. 1. Síntesis de Acetilcolina. La Ach de las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la Colina y de la Acetilcoenzima A (Ac-CoA) mediante la acción de la enzima Colinoacetiltransferasa. La colina que participa en la síntesis de Ach proviene de tres fuentes. a) De la Colina circulante. b) Del metabolismo de la Fosfatidilcolina de la membrana plasmática de la propia neurona Colinérgica c) Puede provenir de la dieta. d) Del espacio intersináptico, generada a partir de la hidrólisis de la Ach por la Acetilcolinoesterasa. Entre el 50 a 80 % de la colina utilizada en la síntesis de Ach, tiene este origen y es el paso que regula su síntesis. El origen de la Acetilcoenzima A es también diverso, puede provenir del metabolismo de la glucosa 2. Almacenamiento de la Acetilcolina. Una vez sintetizada la Ach es almacenada en el terminal colinérgico presináptico de tres modos diferentes. a) En el interior de vesículas presinápticas. b) Asociado débilmente a membranas intercelulares y susceptible de desprenderse con facilidad. c) En forma libre, disuelta en citoplasma. 3. Liberación de Acetilcolina: La Ach puede ser liberada desde las terminaciones presinápticas de tres modos diferentes: En condiciones de reposo, la Ach disuelta en el citoplasma puede escapar espontáneamente al espacio sináptico en muy pequeñas cantidades, insuficientes para producir potenciales de acción. Esta forma de liberación no depende de calcio. En condiciones de reposo, puede ser liberada en forma de quantum, de modo espontáneo, originando los potenciales miniatura o MEPP en la membrana postsináptica. La magnitud de estos potenciales es considerablemente menor que la necesaria para producir un potencial de acción. En la placa motora este tipo de liberación es responsable del mantenimiento del tono muscular. Cuando un potencial de acción despolariza la terminación Colinérgica provoca de forma rápida y pasajera la apertura de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje de la membrana presináptica, lo que permite que el Ca 2+ entre a favor de un gradiente electroquímico. El aumento del calcio en el interior del terminal desencadena la movilización de las vesículas que contienen Ach hacia la membrana presináptica, con la que se fusionan y descargan su contenido en el espacio sináptico,

4 4 por exocitosis. Estas vesículas vacías se recubren de una proteína llamada Clatrina y pueden reciclarse por endocitosis. 4. Destino de la Acetilcolina. Una vez liberada al espacio intersináptico, la Ach puede seguir tres destinos. Ser hidrolizada en la propia hendidura sináptica por la Ache (Acetilcolinoesterasa) Difundir fuera de la hendidura sináptica y ser hidrolizada por la butilcolinoesterasa. Interactuar con sus receptores para ejercer las acciones específicas de cada órgano. 5. Receptores Colinérgicos: Se dividen en dos categorías. a) Muscarínicos. b) Nicotínicos. a) Receptores Nicotínicos: La activación del recepto nicotínico provoca la apertura del canal y aumento de la permeabilidad iónica para cationes monovalentes y divalentes. El Na + y el K + pasan con facilidad y en menor grado el Ca 2+ y el Mg 2+. Así se provoca el potencial postsináptico excitador (EPSP). Esta respuesta es inmediata y de corta duración. El receptor nicotínico se encuentra en la membrana de la placa motora, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en diversas localizaciones del SNC. Subtipos de receptores nicotínicos. Se ha comprobado la existencia de dos subtipos de receptores nicotínicos. Los N M (nicotínico-neuro-muscular) se encuentran en la membrana de la placa motora. Su inhibidor más específico es la d-tubocurarina. Los N N (nicotínico neuronal periférico) en las membranas de células ganglionares S y PS, en el SNC así como también en las células cromafines de la médula adrenal. Su antagonista más específico es el Trimetafan. b) Receptores Muscarínicos: Están relacionados con el control motor, regulación de la temperatura, regulación cardiovascular y con la memoria. Están presentes en los ganglios vegetativos y plexos nerviosos y participan en la contracción del músculo liso, génesis y conducción de estímulos cardiacos, y secreciones exocrina y endocrina. Subtipos de receptores muscarínicos. M 1 se encuentran preferentemente en los ganglios y en los plexos mioentéricos de la pared gástrica. M 2 predominan en tejidos periféricos como el corazón en nodos sinoauricular y auriculoventricular y músculo auricular, en menor grado en otras células musculares lisas. En las células de los nodos y músculo cardiaco la estimulación de los receptores M 2 produce hiperpolarización de la membrana y disminución de la fuerza de contracción. Los receptores M 3 se localizan en las glándulas secretoras y en el músculo liso. M 4 : Se ubican en neuronas ganglionares, útero, glándulas secretoras y músculo liso. Todos los subtipos de receptores muscarínicos ejercen sus efectos a través de proteína G: Dependiendo de la naturaleza de la Prot. G esta interacción activa el sistema de segundos mensajeros a través de tres vías fundamentales: Inhibición de la adenil ciclasa. Estimulación de la hidrólisis de fosfoinositósidos. Regulación de la apertura de un canal iónico. Ejemplo: En las células de los nodos cardiacos y del músculo cardiaco, la estimulación de los receptores M 2 produce hiperpolarización de la membrana y reducción de la contractilidad y la frecuencia cardiaca, probablemente por una inhibición de la adenil ciclasa y disminución de los niveles de AMP c, lo que reduce la activación de la proteína quinasa A y la fosforilación que provoca la apertura de los canales de Ca 2+ y la contracción muscular. La acción muscarínica en la transmisión nerviosa es muy importante debido a la abundancia de receptores en el SNC y en los ganglios vegetativos. Una misma neurona puede tener distintos receptores. Las respuestas excitadoras se deben a una reducción de la conductancia al K + y despolarización.

5 5 Las respuestas inhibitorias se pueden deber a la activación de los canales de K + hiperpolarización. y producen Efectos Colinérgicos Directos. Órgano Respuesta Ojo Músculo circular Contracción (miosis) Músculo ciliar Contracción (visión cercana) Corazón Nódulo Sinusal Bradicardia Aurícula Inotropía (-) Disminución PR Nódulo A-V Disminución velocidad conducción Aumento PR Ventrículos Inotropía (-) leve Vasos Sanguíneos Arterias Dilatación (Factor liberador del endotelio FLE) Venas Dilatación (Factor liberador del endotelio FLE) Pulmón Músculo Bronquial Bronco constricción Glándula Bronquial Aumento de la secreción Tracto Gastrointestinal Motilidad Aumento Esfínteres Relajación Secreción Aumento Vejiga Urinaria Detrusor Contracción Trígono y esfínter Relajación Glándulas Sudoríparas Salivales Aumento de la secreción Lagrimales Nasofaríngeas III) Fármacos que activan los colinoreceptores 1. Agonistas Colinérgicos. (Colinomiméticos) Los Agonistas Colinérgicos tienen como acción primordial la excitación o inhibición de las células efectoras autónomas inervadas por nervios parasimpáticos postganglionares. Cuando actúan a este nivel se denominan: Agentes Parasimpaticomiméticos. Siendo sus efectos en la mayoría de los casos similares a los que produce el alcaloide muscarina, de allí que también se les denomine Colinérgicos muscarínicos. Actúan por dos mecanismos. Uniéndose a los receptores colinérgicos y excitándolos(acción directa) Inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina endógena (acción indirecta) Efectos de los Agonistas Muscarínicos. Sus efectos están relacionados con las funciones del sistema parasimpático. A) Efectos Cardiovasculares. Se traducen en reducción de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto cardíaco. Esto último obedece a una disminución de la fuerza de contracción de las aurículas, ya que los ventrículos poseen muy poca inervación parasimpática y son poco sensibles a los agonistas muscarínicos. También producen una vasodilatación generalizada (un efecto mediado por el óxido nítrico); ambos efectos se combinan para dar lugar a un descenso notable de la presión arterial.

6 6 B) Músculo liso: Además del músculo liso vascular, el resto del músculo liso se contrae en respuesta a los agonistas muscarínicos. Aumenta la actividad peristáltica del tubo digestivo, lo que puede provocar un dolor cólico, y también se contrae el músculo liso vesical y bronquial. C) Sudación, lagrimeo, salivación y secreción bronquial, esto como consecuencia de la estimulación de las glándulas exocrinas. El efecto combinado de la secreción y la constricción bronquiales puede dificultar la respiración. Efectos sobre el ojo: Los nervios parasimpáticos del ojo inervan el músculo constrictor de la pupila, que rodea el iris, y el músculo ciliar que modifica la curvatura del cristalino. Según el mecanismo de acción se clasifican en: 1. Colinérgicos de Acción Directa. Son agonista de receptores Colinérgicos, tienen como acción principal la excitación o inhibición de las células efectoras colinérgicas del tipo muscarínico. Incluyen: A) Los Esteres de Colina: Ej. : Acetilcolina, Carbacol y Betanecol. B) Alcaloides naturales: Ej. Pilocarpina, Muscarina y Arecolina C) Compuestos de Síntesis: Ej. La Oxotremorina, El fármaco tipo de este grupo es la Acetilcolina: Mecanismo de acción de los colimiméticos directos a nivel postganglionar. Existen dos mecanismos: a) El primero y más importante es que la acetilcolina liberada por las terminaciones postganglionares parasimpáticas activan los receptores muscarínicos de los órganos efectores en forma directa. b) Por otro lado, la acetilcolina puede inhibir la liberación de la noradrenalina de las terminaciones simpáticas esto debido a que los agonistas muscarínicos incrementan: La concentración del GMPc celular. El flujo de potasio en la membrana celular que parece estar mediado por la activación la proteína G activada. El recambio de los fosfolípidos del inositol, en las membranas celulares de los receptores muscarínicos. La activación de los receptores muscarínicos en los tejidos, lo que produce inhibición de la actividad de la adenilciclasa. Por lo tanto el sistema parasimpático modula en forma indirecta las acciones del sistema simpático. Acción de los colimiméticos directos a nivel ganglionar. El receptor nicotínico es un pentámero con cuatro tipos de subunidades glucoproteicas, estos receptores tienen uno o dos sitios los que al ser activados por un agonista nicotínico, producen un cambio en la conformación de la proteína receptora, lo que permite a los iones de sodio y potasio difundir rápidamente a favor de su gradiente de concentración, esto produce la despolarización de la célula nerviosa, haciendo que se inicie la transmisión eléctrica. Cuando la estimulación del receptor nicotínico es prolongada, la respuesta en la célula efectora se pierde, por lo que la neurona postganglionar cesa de despolarizarse, además la presencia continua del agonista nicotínico impide la recuperación de la membrana celular postsináptica, produciéndose un bloqueo por despolarización, que no puede ser revertido por otros agonistas nicotínicos al tener estos el mismo efecto. Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los colinoceptores de acción indirecta. Sistema Nervioso Central: Puede producir a dosis altas convulsiones generalizadas, coma y paro respiratorio. Aparato cardiovascular: Efectos iguales al estímulo vagal: Disminuye: La frecuencia cardiaca, velocidad de conducción, contractibilidad de la aurícula, el gasto cardiaco y ligeramente la presión arterial por una compensación simpática. A grandes dosis bradicardia e hipotensión.

7 7 Unión neuromuscular: A dosis bajas (terapéuticas) mejoran la conducción neuromuscular, por aumento de la acetilcolina endógena. A dosis altas fibrilación muscular, fasciculaciones, hasta el bloqueo neuromuscular. Algunos anticolinesterásicos como la Neostigmina tienen acción agonista nicotínica directa por lo cual son útiles coadyuvantes del tratamiento de la miastenia gravis. 2. De Acción Indirecta ó Fármacos Anticolinoesterásicos: (Inhibidores de la colinoesterasa) Mecanismo de Acción: Son fármacos que inhiben a la enzima acetilcolinoesterasa (AchE), produciendo un incremento de la concentración de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas, por lo tanto, la acetilcolina aumenta su concentración y activará tanto receptores muscarínicos como nicotínicos. La Acetilcolinoesterasa: Es una de las enzimas más eficientes, su tiempo de recambio es de 150 microsegundos. Posee dos sitios de afinidad. Un sitio activo negativo o aniónico y un sitio esteárico. Los inhibidores disminuyen la velocidad de recuperación de la actividad de la enzima. Esta inhibición puede durar horas. A) Inhibidores Reversibles Fisostigmina, Prostigmina, Neostigmina, además, Rivastigmina y Tacrina, estas dos últimas, son usadas en la enfermedad de Alzheimer, donde se observa un déficit funcional de las neuronas colinérgicas en ciertas estructuras del SNC. B) Inhibidores Irreversibles: Derivados organofosforados, poseen un radical O=P ó S=P que a diferencia de los compuestos anteriores, inactiva a la AchE de forma irreversible por fosforilación como por ejemplo: Insecticidas (Malathion, Parathion, Diazinón). Gases de Guerra: Sarín. Los compuestos organofosforados se fijan al lugar esterásico formando un enlace covalente entre el fósforo y la enzima, de extraordinaria estabilidad y difícilmente hidrolizable. La inactivación dura cientos de horas. En las primeras horas, la hidrólisis es inducible por compuestos del tipo Oximas como la Pralidoxima, pero pasadas algunas horas, la unión se hace irreversible y la recuperación de la actividad anticolinesterásica ha de esperar que se sinteticen nuevas moléculas de enzima. Acciones farmacológicas: Derivan de la propiedad de inhibir la inactivación de la Ach en los sitios donde esta se libera fisiológicamente, tanto en el SNC como en las terminaciones periféricas somáticas o vegetativas. Pueden por lo tanto producir los siguientes efectos: Estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos efectores vegetativos Ej. Bronquios, corazón, etc. Estimulación seguida de depresión o parálisis de todos los ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por activación nicotínica. Estimulación con depresión posterior ocasional de receptores Colinérgicos centrales. Reacciones Adversas: Nauseas, vómitos, dolor subesternal, disnea por contracción bronquial, bloqueo de la conducción intracardiaca, diaforesis (transpiración), dolor epigástrico, espasmos intestinales, dificultad de la acomodación ocular, cefalea, salivación. Usos terapéuticos: Atonía gástrica, íleo paralítico, Atonía Vesical sin obstrucción de las vías urinarias, Los agentes Colinérgicos son usados para incrementar el tono, la motilidad y el peristaltismo del estómago, intestino y vejiga. Para producir miosis en ciertos procedimientos quirúrgicos del ojo, reducen la presión intraocular y se le utiliza en pacientes con glaucoma no congestivo de ángulo abierto (de acuerdo con la estructura del ángulo por donde drena el humor acuoso) Miastenia gravis: En la miastenia grave, enfermedad neuromuscular que se caracteriza fundamentalmente por debilidad y marcada fatiga del músculo estriado. Se piensa que tiene un sustrato inmunitario puesto que el 90 % de los pacientes tiene en el suero anticuerpos contra el

8 8 receptor colinérgico nicotínico de la placa motriz; en el otro 10 % parece que hay un sustrato más congénito que inmunitario. Los autoanticuerpos ocupan los receptores nicotínicos, por lo que la enfermedad se asemeja a una parálisis por curare. La administración de agentes AntiChe como la Neostigmina (Prostigmine R ) y la Piridostigmina (Mestinon R ), al incrementar la concentración de Ach en la placa neuromuscular, mejora ostensiblemente el cuadro clínico. Intoxicación por compuestos inhibidores de la colinoesterasa: Oculares: Miosis, dolor ocular, reducción de la visión. Respiratorios: Rinorrea, opresión del tórax, silibancias por bronconstricción y secreciones bronquiales. Gastrointestinal: Nauseas, vómitos, diarrea, dolor cólico. Piel: Sudoración Las acciones muscarínicas ocasionan sialorrea, defecación y micción involuntarias, erección del pene, bradicardia e hipotensión, sensación de fatiga, debilidad y parálisis por acción nicotínica que puede llegar a afectar los músculos respiratorios. A nivel del SNC se produce confusión, ataxia, pérdida de reflejos, convulsión generalizada, coma, parálisis respiratoria bulbar. IV) Fármacos Anticolinérgicos 1. Fármacos bloqueantes de los colinoreceptores Son substancias que bloquean los receptores muscarínicos (M 1, M 2 y M 3 ) o nicotínicos produciendo una amplia variedad de efectos farmacológicos. Los antagonistas de los colinoreceptores pueden ser de tres clases: 1. Bloqueantes de los receptores muscarínicos. 2. Bloqueantes de los receptores nicotínicos (Bloqueantes ganglionares). 3. Bloqueantes de la placa mioneural (relajantes musculares). 1. Bloqueantes de los receptores muscarínicos: Son sustancias que bloquean de preferencia y en forma competitiva los receptores Colinérgicos Muscarínicos. Los antimuscarínicos, evitan que la acetilcolina ocupe el receptor muscarínico por lo tanto existe inhibición de los efectos parasimpáticos a nivel postganglionar. Se clasifican como antimuscarínicos o antagonistas muscarínicos para establecer diferencia con aquellos fármacos que bloquean los receptores en ganglio y placa motora. La identificación de los diversos subtipos de receptores muscarínicos permitiría diseñar fármacos con afinidad por uno u otro subtipo, lo que, potencialmente, permitiría una selectividad del efecto farmacológico y de la finalidad terapéutica con que se utilice. No obstante, salvo en el caso de algunos fármacos, que muestran una cierta selectividad por los receptores M I, M z ó M 3, el resto de los bloqueantes muscarínicos carecen de selectividad con relevancia clínica. Por último, conviene indicar que existen fármacos pertenecientes a otros grupos terapéuticos, como algunos antidepresivos o antiarrítmicos, que también pueden bloquear receptores muscarínicos. Se clasifican en: A. Alcaloides naturales: Atropina Escopolamina B. Sintéticos o semisintéticos: Homatropina Ipratropio Clidinio Flavoxato Pirenzepina Tropicamida Metilescopolamina Trihexifenidilo:

9 9 Atropina: Alcaloide obtenido de la Atropa belladona y del datura stramonium de la familia de las solanáceas. Es el fármaco tipo del grupo. Mecanismo de acción: La atropina tiene una constante de afinidad similar tanto en estudios funcionales como en aquellos realizados para determinar su fijación en receptores M 1, M 2 y M 3 Primero se inhiben las secreciones de las glándulas bronquiales, la sudoración y salivación. Luego se bloquea el efecto parasimpático sobre corazón, esfínter circular del iris, músculo ciliar. Se requiere de una mayor concentración plasmática para inhibir la secreción gástrica. Por lo tanto se deduce que la dosis necesaria para inhibir la secreción gástrica, deberá producir además todos los otros efectos. Sistema ocular: Bloquean las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino, producen dilatación pupilar (midriasis) y paralización de la acomodación (ciclopejia). La visión se hace borrosa y se produce fotofobia e hipertensión ocular. Glándulas secretorias: Bloquean la sudoración, originan piel seca y caliente lo que contribuye a aumentar la Tº en la intoxicación. Aparato respiratorio: Reducen la secreción de las glándulas mucosas nasal, faringolaringea y bronquial. SNC. A dosis elevadas producen excitación, nerviosismo e irritabilidad. Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos. a. Sistema Nervioso Central: Pueden producir a dosis terapéuticas: Sedación, amnesia, intranquilidad. Mejoran el temblor del Párkinson y la cinetosis (mareo por movimiento). Pueden producir a dosis tóxicas: Excitación, agitación, alucinaciones, coma. b. Ojo: Midriasis Ciclopejia Disminución de lágrimas. c. Aparato cardiovascular: Las aurículas y nodo sinoauricular están muy inervadas por el vago. A dosis moderadas o altas: Taquicardia y bloqueo de la conducción intraventricular. A dosis bajas: Bradicardia. A dosis terapéuticas: Acortamiento del P-R. d. En vasos sanguíneos: Reciben una escasa inervación parasimpática, sin embargo los nervios colinérgicos simpáticos producen vasodilatación que puede ser bloqueada por la atropina. e. Aparato respiratorio: Disminuyen las secreciones traqueales y producen ligera broncodilatación y evita el laringoespasmo, por lo tanto útil en la anestesia general. f. Aparato digestivo: Disminuyen las secreciones salivales en forma importante. Poco efecto sobre la secreción ácida del estómago, excepto la Pirenzepina que tiene buen efecto. Disminuyen el tono y peristaltismo del tubo digestivo y biliar, pudiendo producir parálisis intestinal. g. Aparato urinario: Relaja la musculatura de los uréteres y la vejiga urinaria, puede producir retención urinaria. h. Glándulas sudoríparas: Al estar inervadas por fibras colinérgicas simpáticas, su bloqueo disminuye importantemente sus secreciones écrinas evitando la diaforesis, por lo tanto la pérdida de calor corporal, lo que en los niños puede producir fiebre atropínica. Usos terapéuticos de atropina y derivados Anticolinérgicos:

10 10 Oftalmología: Para producir midriasis y ciclopejia en el examen de fondo de ojo, en forma tópica. Medicación preanestesia: Para prevenir el laringoespasmo e inhibir secreciones y reflejos neurovegetativos que se producen por la acción irritante de algunos anestésicos generales. Gastroenterología: Para reducir la secreción salival y la motilidad intestinal en diferentes procesos patológicos, se usan como espasmolíticos solos o asociados a analgésicos. Como antídoto en intoxicaciones con agentes anticolinoesterásicos y colinérgicos muscarínicos. Neurología: Para prevenir la cinetósis y para evitar algunos síntomas extrapiramidales de los fármacos Antiparkinsonianos como la L-Dopa así como los inducidos por las fenotiazinas. Cólico intestinal o biliar: Debido a su acción antiespasmódica, tienen gran utilidad. Infarto de miocardio: Se acompaña algunas veces de importante reflejo vagal por lo que baja la frecuencia cardiaca y cae la presión arterial, la atropina evita el reflejo vagal y aumenta la conducción auriculoventricular. Medicación preanestésica: El empleo de gases anestésicos puede aumentar las secreciones bronquiales, producir laringo y bronco espasmo, que pueden ser evitados con el uso de atropina o Escopolamina. Cólico renal: En caso de cólico renoureteral por urolitiasis, disminuye el espasmo del músculo liso uretral y vesical, pudiendo permitir la expulsión del cálculo. 2. Fármacos bloqueantes ganglionares Son fármacos que bloquean los receptores nicotínicos de la acetilcolina a nivel ganglionar simpático y parasimpático sin afectar al sistema nervioso central, debido a sus efectos poco selectivos y efectos colaterales indeseables se usan muy poco en la clínica, siendo de utilidad sólo en el manejo de la hipertensión arterial. Trimetafan Hexametonio Mecanismo de acción: Los fármacos bloqueantes nicotínicos para poder actuar bloquean el canal iónico regulado por los colinoreceptores a nivel ganglionar simpático y parasimpático, por lo tanto el impulso eléctrico no pasa hasta los receptores postganglionares. Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los bloqueantes ganglionares. Ojo: Por bloqueo parasimpático, midriasis moderada, ciclopejia. Aparato cardiovascular: Por bloqueo parasimpático disminución de la contractibilidad y taquicardia moderada. Vasos sanguíneos: Por bloqueo simpático disminución importante del tono arteriolar, venomotor y el retorno venoso, produciendo un descenso marcado de la presión arterial, especialmente en forma ortostática, por falta de respuesta vasomotora. Aparato digestivo: Por bloqueo parasimpático existe ligera disminución de las secreciones pero una marcada disminución del peristaltismo con estreñimiento. Aparato genital: Por bloqueo simpático se bloquea la erección y por bloqueo parasimpático la eyaculación. Aparato urinario: Relaja la musculatura de los uréteres y la vejiga urinaria, puede producir retención urinaria. Glándulas sudoríparas: No son afectadas en forma importante. Respuesta a otras drogas autonómicas: Cuando se administran drogas de acción postganglionar (alfa, beta, muscarínicos), pueden existir respuestas exageradas, al estar ausentes reflejos compensadores homeostáticos. Efectos tóxicos producidos por los bloqueantes ganglionares Hipotensión ortostática Visión borrosa Impotencia sexual, Retención urinaria, Estreñimiento,

11 11 Sequedad de mucosas. Contraindicaciones de los bloqueantes ganglionares. Hipotensión arterial Retención urinaria Hipertrofia prostática Estreñimiento En 1914 Dale, observo lo siguiente: Cuándo se inyectaba acetilcolina en concentraciones moderadas en un gato anestesiado, se producía: Disminución de la presión sanguínea Bradicardia Contracción generalizada de muchos músculos Abundante secreción de las glándulas exocrinas. Observó que estos efectos eran semejantes a los efectos de la muscarina, una sustancia venenosa encontrada en un hongo, la Amanita muscaria. Tanto los efectos de pequeñas dosis de acetilcolina como de muscarina fueron prevenidos por atropina. Cuando se inyectaba una dosis elevada, previa administración de atropina, en vez de una caída de la presión arterial se producía una elevación de ella. Este último efecto de la acetilcolina es similar al de la nicotina sobre el ganglio simpático. El término muscarínico se utiliza para describir la activación producida por la Ach en las células efectoras inervadas por las terminaciones de la segunda neurona del PS. El término nicotínico para las acciones de la Ach sobre el ganglio autónomo, que es bloqueadas por Hexametonio y Trimetafan. Las acciones sobre la sinápsis neuromuscular son bloqueadas por d-tubocurarina. En el SNC a nivel cortical y subcortical, se han descrito receptores Colinérgicos muscarínicos que pueden ser bloqueados por atropina. Seminario N 3 Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo (Sección 1) Q.F. José M. Crisóstomo Z. 1. Señale el neurotransmisor de: a) Primera neurona del parasimpático, b) Primera neurona del simpático, c) Segunda neurona del parasimpático, d) Segunda neurona del simpático 2. Señale la forma cómo es liberada la Acetilcolina al espacio intersináptico y cómo es posible que termine su acción. 3. Sobre el receptor nicotínico, señale: a) Ubicación b) Subtipo c) Funcionamiento d) Bloqueadores 4 Qué importancia tienen los potenciales miniatura 5. Indique los sub-tipo de receptores muscarínicos que se deben estimular para tener una acción preferentemente en: a) Corazón b) Glándulas secretoras 6. Indique los efectos que pueden provocar los agonistas muscarínicos. a) En el ojo b) Corazón c) Músculo bronquial d) Glándulas salivales 7. Qué diferencia existe entre acción muscarínica directa e indirecta? 8. Clasifique los siguientes fármacos de acuerdo a su mecanismo de acción: Pilocarpina, Neostigmina, Rivastigmina. 9. Por qué se dice que el sistema PS modula las acciones del SP? 10. Cómo puede explicar los efectos extremadamente tóxicos de los compuestos organofosforados presentes en algunos insecticidas y los gases de guerra como el Sarín? 11. Describa los efectos de los antagonistas de la neurotransmisión colinérgica, según el nivel del bloqueo. 12. Qué significa antimuscarínico? 13. Sobre la Atropina señale: a) Categoría farmacológica b) Mecanismo de acción c) Usos terapéuticos d) Reacciones adversas e) fármacos con acción similar

12 14. Qué diferencia existe entre los antagonista muscarínicos y los bloqueantes ganglionares? 15. Basándose en la acción de los neurotransmisores sobre los receptores autonómicos, explique el experimento de Dale con la atropina 12