Sepsis neonatal. Importancia del diagnóstico y el manejo temprano para el pediatra. César Augusto Gaitán Sánchez, MD. Germán Camacho Moreno, MD

Transcripción

1 S e p s i s n e o n a t a l César Augusto Gaitán Sánchez, MD Médico pediatra, neonatólogo y perinatólogo, Universidad Nacional de Colombia Neonatólogo, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales Fundación Hospital de la Misericordia e Instituto Materno Infantil Germán Camacho Moreno, MD Médico pediatra, Universidad Nacional de Colombia Infectólogo pediatra, Instituto Nacional de Pediatría (INP)-Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Infectólogo pediatra, Fundación Hospital de la Misericordia y Hospital Infantil Universitario de San José Docente, Departamento de Pediatría, Universidad Nacional de Colombia Importancia del diagnóstico y el manejo temprano para el pediatra El diagnóstico de infección neonatal requiere la consideración y análisis exhaustivo de todos los factores de riesgo presentes (prenatales y perinatales), una evaluación minuciosa de los signos y síntomas presentes, y la revisión e interpretación de los resultados de los laboratorios de tamizaje que se le realicen al paciente. Debido a que el cuadro clínico es inespecífico, el diagnóstico requiere un alto nivel de sospecha por parte del profesional de la salud para realizar un adecuado enfoque y manejo de este grupo especial de pacientes, dado que, al momento de presentarse una sintomatología florida, puede ser que el tratamiento ya no cumpla apropiadamente con el objetivo de evitar la muerte o las secuelas que deja dicha patología. El profesional de la salud debe seguir pautas que direccionen su enfoque diagnóstico y terapéutico en el quehacer diario; esto representa un gran reto, dadas las características propias de los recién nacidos y las individuales de cada paciente, lo que genera que se puedan presentar una gran variedad de desenlaces de una patología determinada. Por eso, es muy importante establecer cuál es la conducta más adecuada a la hora de enfocar estos pacientes, para que no se sometan al riesgo de procedimientos invasivos innecesarios, al inicio de antibioticoterapia de amplio espectro (favoreciendo la selección de la flora bacteriana y la posibilidad de desarrollar resistencias) y a todos los riesgos asociados que acarrea una hospitalización en una unidad de cuidado neonatal, incluyendo infecciones relacionadas con el cuidado de la salud, que en estos pacientes involucran mayores complicaciones y peores desenlaces. Estudios recientes han sugerido una asociación entre el tratamiento con antibióticos de amplio espectro por un tiempo prolongado (> 5 días) de manera empírica y un mayor riesgo de sepsis de aparición tardía, desarrollo de enterocolitis necrosante y mortalidad. Para reducir estos riesgos, el tratamiento antibiótico debe interrumpirse a las 48 horas en situaciones clínicas en las que la probabilidad de sepsis sea baja. CCAP Volumen 13 Número 2 7

2 Definición La sepsis neonatal se define como un cuadro clínico caracterizado por la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o fetal (SRIF) con la manifestación de dos o más signos de los que se enumeran a continuación, entre los que debe encontrarse fiebre y/o alteración del conteo leucocitario: 1. Taquipnea (FR > 60), retracción, desaturación o quejido. Frecuencia respiratoria > 2 DS para la edad o requerimiento de soporte ventilatorio. 2. Taquicardia: frecuencia cardíaca > 2 DS para la edad sostenida por ½ a 4 horas. Bradicardia: frecuencia cardíaca < 2 DS para la edad. Descartando otras causas. 3. Inestabilidad térmica (< 36 o > 37,9 ). 4. Llenado capilar > 3 segundos. 5. Conteo de leucocitos < o > O variación < o > al 20% para la edad. O índice I/T > 0, Proteína C reactiva (PCR) positiva. Asociado a un conjunto de signos y síntomas de infección, y al aislamiento (idealmente) en sangre de un patógeno causal, que ocurre en el primer mes de vida (infección presunta o comprobada). La sepsis neonatal de aparición temprana (SNT) se ha definido de forma variable con base en dos características principales: 1. La edad de inicio: con bacteriemia o meningitis bacterianas que ocurren en las primeras 72 horas de vida; otros autores aumentan el tiempo de presentación a 7 días en recién nacidos a término que se encuentren en casa. 2. Presencia de patógenos bacterianos transmitidos verticalmente de la madre al bebé antes o durante el parto. La sepsis de aparición tardía (SNTT) se presenta después de las 72 horas y hasta los 30 días de vida, sin embargo, algunas características propias del neonato (edad gestacional corregida, patógeno causal, entre otras) pueden extender esta definición hasta los 90 días de vida, destacando que esta patología es causada por patógenos adquiridos de manera vertical u horizontal. Epidemiología y fisiopatología La incidencia y la mortalidad son más altas en los recién nacidos con peso bajo y muy bajo al nacer (RNPT-PBN-MBPN); 26 por nacidos vivos en < g y 8 por nacidos vivos con peso entre y g. Los patógenos causantes de sepsis neonatal de aparición temprana pueden invadir el torrente sanguíneo del recién nacido directamente por la adquisición transplacentaria del agente infeccioso durante una bacteriemia materna o, más frecuente, por exposición al líquido amniótico infectado, o por el contacto con secreciones vaginales, cuello uterino o canal vaginal, colonizados por microorganismos patógenos. Por lo tanto, el bebé puede adquirir la infección, ya sea en el útero o durante el nacimiento. Otra forma de presentación está relacionada con la colonización de la piel y las membranas mucosas por patógenos involucrados en la corioamnionitis, que pueden manifestarse clínicamente después del nacimiento, cuando las barreras pierden su integridad. Esta colonización también se puede dar por patógenos nosocomiales adquiridos a través de las manos del personal hospitalario o durante procedimientos diagnósticos y terapéuticos. El patógeno ingresa en el espacio vascular activando una serie de mecanismos celulares y humorales que inician una reacción inflamatoria sistémica, dependiendo principalmente de factores como la virulencia del microorganismo, la cantidad del inóculo y su persistencia. La respuesta inflamatoria se manifiesta con la aparición de signos y síntomas que varían en su expresión y gravedad. 8 Precop SCP

3 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno Factores de riesgo En la prematuridad, como principal factor de riesgo, se encuentra asociada la inmadurez del sistema inmune, esto incluye: 1) bajos niveles de inmunoglobulina relacionados con la disminución de la transferencia transplacentaria de IgG materna; 2) disminución de la función de los neutrófilos y monocitos que se manifiesta con la alteración de la función de quimiotaxis, opsonización y fagocitosis bacteriana; y 3) una función de barrera de la piel y las membranas mucosas disminuida (tabla 1). Tabla 1. Factores de riesgo para desarrollar sepsis neonatal Prematuridad Bajo peso al nacer Puntuación de Apgar bajo Factores de riesgo Ruptura prematura y prolongada de membranas (RPPM) en recien nácidos pretérmino Evidencia de corioamnionitis(*) Colonización vaginal o la bacteriuria por Streptococcus del grupo B Hijo previo con infección diseminada por SGB Fuente: elaborada por los autores. (*) Definida por fiebre materna, leucocitosis (> leucocitos/mm 3 ), taquicardia materna, dolor uterino, mal olor del líquido amniótico y taquicardia fetal. El antecedente de un hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B (SGB) es identificado como uno de los más importantes; este evento se encuentra posiblemente relacionado con una pobre respuesta inmune materna dada por unos bajos niveles de anticuerpos IgG contra los polisacáridos capsulares específicos de SGB. La incidencia es: el 4-6% en RNPT con antecedente de RPPM; el 3-8%, corioamnionitis materna; y entre el 6 y 20% en gestantes con colonización positiva por SGB más corioamnionitis. En gestantes en trabajo de parto pretérmino y membranas intactas, la tasa de invasión microbiana de la cavidad amniótica es del 32%, y, por el contrario, si existe evidencia de ruptura, la tasa puede ser tan alta como del 75%. En los Estados Unidos, se estima que las tasas de colonización materna del SGB son del 26% y estas gestantes pueden colonizar al recién nacido en aproximadamente el 50% de los casos, ya sea durante el parto o a través de la traslocación bacteriana, a pesar de las membranas intactas. Las recomendaciones actuales del CDC para la realización de cultivo prenatal están indicadas en las gestantes de 35 a 37 semanas, alrededor de cuatro semanas antes del nacimiento. La indicación de profilaxis intraparto va dirigida a aquellas gestantes con aislamiento de SGB, bien sea en el tamizaje de cultivo rectovaginal o en orina y en gestantes sin datos sobre el tamizaje o con resultado negativo, pero con factores de riesgo dado por antecedentes de hijo previo con enfermedad invasora por SGB, nacimiento prematuro con ruptura de membranas > 18 horas. No se recomienda profilaxis en gestantes con tamizaje negativo sin factores de riesgo o con nacimiento por cesárea sin ruptura de membranas (tabla 2). En el mundo, la puesta en práctica de la profilaxis antimicrobiana intraparto materna (PAMI) ha reducido de manera importante las tasas de enfermedad invasiva asociada al SGB alrededor de un 80-86%, pero muchos estudios han evidenciado una mayor tasa de infecciones asociadas a Gram negativos, especialmente entre los niños de muy bajo peso al nacer. Otros antecedentes, como el bajo nivel socioeconómico de la madre, la mala nutrición durante la gestación, la ausencia de controles prenatales, entre otros factores étnicos y sociales, se asocian como factores de riesgo para desarrollar un cuadro de sepsis neonatal. CCAP Volumen 13 Número 2 9

4 Tabla 2. Indicaciones de profilaxis intraparto Sí Tamizaje positivo Hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B. Bacteriuria por Streptococcus del grupo B. Ruptura de membranas > 18 horas en recién nacidos pretérmino. Sin tamizaje pero uno o más factores de riesgo. Fuente: elaborada por los autores. Agentes etiológicos No Tamizaje negativo Nacimiento vía abdominal sin ruptura de membranas. No hay factores de riesgo. El Streptococcus de grupo B (SGB) y la Escherichia coli son los microorganismos involucrados con mayor frecuencia en la SNT, representando aproximadamente el 70% de las infecciones de manera combinada (38 al 43% para el SGB). No obstante, cuando se analizan por separado los RNPT y de bajo peso al nacer, la mayor morbilidad se atribuye a la Escherichia coli y a otros bacilos Gram negativos. El Streptococcus agalactiae (SGB) es un diplococo Gram positivo, anaerobio facultativo, con factores de virulencia que incluyen la cápsula de polisacáridos, residuos de ácido siálico capsulares y ácido lipoteicoico, entre otros; se han descrito 10 tipos capsulares de polisacáridos de tipo específico. La Escherichia coli es la segunda causa de SNT, representando alrededor del 24%, con un 81% de los casos presentes en RNPT. Este patógeno es con frecuencia colonizador de la cavidad vaginal de la madre, los recién nacidos la adquieren justo antes del nacimiento. Algunos factores de virulencia han sido identificados específicamente como importantes en la sepsis neonatal, el mejor descrito es el antígeno capsular K1 presente en algunas cepas, el cual está estrechamente relacionado con la meningitis neonatal. Otros patógenos asociados con menor frecuencia son Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., otros bacilos entéricos Gram negativos, tales como Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., y se encuentran también otros gérmenes, como Haemophilus influenzae (no tipificable) y Listeria monocytogenes; la frecuencia de estos gérmenes varía en relación con la presencia de factores de riesgo propios de cada paciente y antecedente de procedimientos, como cerclaje, amniocentesis o cordocentesis. La Listeria monocytogenes es un bacilo Gram positivo intracelular que tiene la capacidad de sobrevivir en el medio ambiente del suelo y, por lo general, se adquiere en la dieta, a través de la contaminación de las carnes, aves de corral, productos lácteos y productos frescos; está relacionado con el 5% de los casos de sepsis neonatal. La listeriosis materna puede ser transmitida por vía transplacentaria, o puede ocurrir también en relación con la deglución de líquido amniótico infectado contaminado. Los hongos como patógenos rara vez se asocian con inicio temprano de sepsis neonatal, siendo la Candida spp. el agente micótico más frecuente, tanto en sepsis temprana como en tardía, con una incidencia inversamente proporcional a la edad gestacional y el peso al nacer (1,4% en las UCIN). El recién nacido se coloniza a través del canal vaginal durante el nacimiento, o por infección intrauterina; los factores de riesgo importantes están relacionados con dispositivos anticonceptivos intrauterinos o cerclaje cervical; su presencia en sepsis temprana debe hacer sospechar inmunodeficiencia. Otros patógenos, como Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp. y Staphylococcus epidermidis, son causas menos frecuentes de SNT, pero siguen siendo la más importante de la SNTT, la cual cada vez cobra más relevancia en 10 Precop SCP

5 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno relación con el creciente aumento de resistencia antimicrobiana y el crecimiento del margen de viabilidad fetal, que se incrementa en manejo de recién nacidos cada vez más pequeños, con todas las comorbilidades asociadas, entre ellas, la infección relacionada con procedimientos invasivos. El Citrobacter spp. y el Cronobacter sakasakii ocasionan menos del 5% de los casos de sepsis bacterianas en niños con MBPN, pero son importantes debido a su asociación con meningitis y con abscesos cerebrales, generando secuelas neurológicas significativas. El virus del herpes simple (VHS) también puede ser causante de un cuadro de sepsis en los recién nacidos, con una presentación más frecuente como SNTT. Las incidencias estimadas en los Estados Unidos son de 30,8/ nacidos vivos. Aproximadamente el 85% de los casos se adquieren en el periparto; el 10%, después del nacimiento; y el 5%, in utero. Otras infecciones virales, incluyendo enterovirus, parechovirus, rubéola, citomegalovirus, también están implicadas en sepsis neonatal precoz y se debe pensar siempre como diagnóstico diferencial de la sepsis de origen bacteriano; estas infecciones se salen del objetivo principal de esta revisión y merecen un capítulo aparte. Manifestaciones clínicas La observación y vigilancia clínicas hacen parte de los pilares fundamentales en el enfoque y manejo de los recién nacidos con riesgo de sepsis; la gran mayoría de los síntomas (90%) se presenta en las primeras 48 horas, el 85% en las primeras 24. Los síntomas y signos son inespecíficos, y requieren de un alto índice de sospecha y una vigilancia estricta, que permita asociar esos hallazgos clínicos con los antecedentes previamente analizados, para poder tomar una decisión adecuada y oportuna, encaminada bien sea al inicio de terapia antibiótica o no, dado que ambas decisiones involucran comorbilidades asociadas. Estos hallazgos clínicos podríamos agruparlos en síntomas: 1. Neurológicos: irritabilidad, somnolencia, convulsiones. 2. Respiratorios: signos de dificultad respiratoria, desaturación, apnea o cianosis de causa no cardiogénica. 3. Gastrointestinales: intolerancia a la vía oral (vómito o poca aceptación). 4. Cardiovasculares: taquicardia, descartando otras causas; mala perfusión; hipotensión. 5. Alteraciones de la termorregulación: fiebre o hipotermia. 6. Metabólicos: hipoglucemia o hiperglucemia, además de evidencia de ictericia, mal aspecto general o simplemente no se ve bien. Estos signos y síntomas de la sepsis en los recién nacidos clínicos varían según la edad gestacional y la gravedad de la infección. Rara vez los recién nacidos presentan fiebre a menos que nazcan de una madre febril, es más común que la primera manifestación sea hipotermia. La presencia de erupciones en la piel, compromiso neurológico dado por convulsiones o signos de meningoencefalitis, compromiso hepático o disfunción miocárdica debe hacer sospechar de una infección viral, incluyendo VHS. Diagnóstico El diagnóstico de sepsis neonatal se basa en una combinación de la presentación clínica y el uso de marcadores no específicos, incluyendo: el hemograma, la proteína C reactiva (PCR), la procalcitonina y hemocultivos en primera instancia, evaluando en cada caso particular la indicación de cultivo de líquido cefalorraquídeo y urocultivo. Hemograma: el conteo de glóbulos blancos, diferencial, recuento absoluto de neutrófilos CCAP Volumen 13 Número 2 11

6 y la relación entre inmaduros y totales han sido ampliamente utilizados como pruebas de detección para la sepsis neonatal. La neutropenia tiene una mayor especificidad para el diagnóstico de sepsis neonatal, sin embargo, la variabilidad de los valores de neutrófilos normales relacionados con la edad ha hecho que estas pruebas no sean útiles por sí solas en la identificación de la mayoría de los recién nacidos sépticos. Hemocultivos: en los cuadros de sepsis neonatal, no siempre es posible aislar e identificar el agente causal. Este hecho está relacionado con la sensibilidad y especificidad de los hemocultivos; algunos factores, como la utilización de antibiótico profiláctico a la gestante, el inicio de primeras dosis de manejo antibiótico antes de la toma y las condiciones y aspectos específicos a la hora de tomar las muestras, disminuyen aún más su capacidad de identificar el germen causante en el paciente con sepsis. Estudios recientes han demostrado que hasta una cuarta parte de todos los recién nacidos con sepsis tienen bacteriemia que involucra un conteo bajo de colonias < 4 UFC/ml y dos terceras partes de esos pacientes tienen recuentos de colonias < 10 UFC/ml, por esta razón, se recomienda que el volumen mínimo para procesar en cada frasco de hemocultivo sea de 1,0 ml. Reactantes de fase aguda: la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina son los dos reactantes de fase aguda más comúnmente usados en el enfoque del paciente con riesgo o presencia de sepsis neonatal. Los niveles de PCR aumentan aproximadamente a las 6 u 8 horas de la infección posterior a la liberación de la IL-6, con un pico a las 24 horas. Existe una variabilidad en los rangos normales, relacionados directamente con la edad gestacional y el momento de la toma, dependiendo de los diferentes tipos de estudio; el valor de 1 mg/dl es el límite más comúnmente empleado. La recomendación en este momento, basada en la revisión de la literatura, está relacionada con un mejor valor predictivo si se miden sus niveles entre las 24 y 48 horas del inicio de la infección; no se debe utilizar un valor individual como único factor para toma de decisiones, dado que es un mejor predictor si se analizan datos seriados, bien sea en ascenso o en descenso, mostrando, este último hallazgo, una relación directa con la efectividad del tratamiento. Dos determinaciones de PCR normales (24 horas después del nacimiento y 24 horas más tarde) han demostrado tener un valor predictivo negativo del 99,7%; son una fuerte evidencia contra la sepsis bacteriana, su mayor importancia radica en la posibilidad de interrumpir de manera segura el manejo antibiótico iniciado empíricamente. La procalcitonina es un propéptido de calcitonina producido principalmente por monocitos y los hepatocitos que se elevaron significativamente durante las infecciones en los recién nacidos, niños y adultos. Específicamente en los recién nacidos se ha reportado un aumento fisiológico de su concentración en las primeras 24 horas del nacimiento, y los niveles normales se obtienen alrededor de las 72 horas de vida (0,1-0,5 ng/ml). Estos niveles se pueden encontrar más elevados en presencia de infecciones bacterianas que durante un cuadro de etiología viral, y, más aún, también disminuyen rápidamente con la terapia adecuada. Las guías de manejo actual recomiendan el empleo de la procalcitonina en la detección de sepsis neonatal, esta es ligeramente más sensible que la PCR pero menos específica. Se pueden encontrar niveles elevados en suero en cuadros clínicos no infecciosos (síndrome de dificultad respiratoria, inestabilidad hemodinámica, asfixia e hijo de madre diabética), lo que obliga al médico tratante a individualizar cada 12 Precop SCP

7 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno caso y no utilizar un resultado como único factor diagnóstico y determinante del tratamiento. Para efectos prácticos, en un recién nacido, niveles de procalcitonina tomados después de las 48 horas < 0,5 mg/ml se relacionan con baja probabilidad de sepsis; valores entre 0,5 y 2 mg/ ml obligan al pediatra a evaluar cada caso de manera individual y a analizar antecedentes, clínica, y descartar otras patologías; valores de 2 mg/ml o más se relacionan con una alta probabilidad de sepsis (3,7). Otros métodos diagnósticos, como la reacción en cadena de la polimerasa, citoquinas (incluyendo IL-6, IL-8), interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, antígenos de superficie celular, molécula de adhesión intercelular soluble (sicam), CD64 y pruebas moleculares, se encuentran actualmente en estudio, y, aunque individualmente no son 100% sensibles ni específicos, la combinación de dos o más de ellos ha mostrado resultados prometedores; no obstante, están determinados por el acceso a la tecnología, las características especiales de la población y el poder adquisitivo del país. Uroanálisis: no se recomienda en las primeras horas de vida (72 horas - SNT), dado que la mayoría de las infecciones del tracto urinario en esta población son secundarias a una siembra hematógena del riñón por bacteriemia; caso contrario sucede en los pacientes con sospecha de SNTT, en los cuales este examen se debe incluir, y las muestras deben ser obtenidas por punción suprapúbica o sondaje uretral, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 99%. El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) es quizás el examen más controversial en el enfoque inicial del recién nacido con SNT; en estos pacientes, se recomienda únicamente cuando hay signos clínicos de sepsis o cuando cursan con bacteriemia. En el cuadro de sepsis tardía, no cabe duda de su realización. Acerca del estudio de LCR en los pacientes con SNT, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos, los cuales orientan al pediatra a tomar decisiones: 1. La probabilidad de meningitis en pacientes con riesgo de sepsis, en quienes al examen físico no se encuentra ningún hallazgo, es muy baja. 2. Se debe realizar el estudio del LCR en pacientes con manifestaciones clínicas de sepsis o meningitis, o si se reporta el aislamiento positivo en hemocultivos tomados inicialmente. 3. El 38-40% de los recién nacidos con meningitis tienen un hemocultivo negativo. 4. Hasta el 23% de los recién nacidos con bacteriemia también tendrá meningitis concomitante. 5. Se debe efectuar en todo recién nacido con infección por herpesvirus. Igualmente, existe mucha variabilidad en los diferentes estudios sobre los valores normales del recuento de glóbulos blancos en el LCR; para efectos prácticos, en recién nacidos prematuros sanos y en recién nacidos a término, el conteo de 20 células/mm3 está presente en el 95% de los casos, nuevamente individualizando cada paciente y teniendo claro que los niveles dependen de la edad y que pueden ser más altos durante la primera semana (tabla 3). Tabla 3. Valores de glóbulos blancos en líquido cefalorraquídeo Parámetros 0-28 días (n = 142)/µl días (n = 238)/µl Valor, media (DE) 9,2 (32,1) 3,1 (5,0) Límite superior 95% del IC 14,5 3,8 Mediana 3 2 Percentil Percentil Fuente: traducida de Kestenbaum LA, Ebberson J, Zorc JJ, Hodinka RL, Shah SS. Defining cerebrospinal fluid white blood cell count reference values in neonates and young infants. Pediatrics 2010;125(2): CCAP Volumen 13 Número 2 13

8 En la literatura, no se evidencia que haya algún beneficio diagnóstico comprobado cuando se realiza el ajuste del recuento de leucocitos en el LCR con el número de células rojas de la sangre. Los niveles de proteínas normales en recién nacidos no infectados están alrededor de 100 mg/dl, llegando incluso a valores de 150 a 200 mg/dl en prematuros. El nivel normal de glucosa en LCR en los recién nacidos es entre el 70 y 80% del nivel en suero. Índice de infección: en las últimas guías de práctica clínica en neonatología del Ministerio de Salud y Protección Social, se recomienda por consenso de expertos la utilización de índices compuestos; estos índices orientan al profesional de la salud en cuanto a determinar la probabilidad de que el recién nacido presente o no infección. No obstante, diversos autores establecen que apenas se han llevado a cabo estudios con técnicas multivariadas que permitan cuantificar la importancia de cada uno de ellos a través de cocientes de probabilidades, algo que ayude a seleccionar los más adecuados como predictores de sepsis. Tabla 4. Índice compuesto para diagnóstico de sepsis neonatal Screening de sepsis (anormal > 2) Puntos Recuento absoluto de neutrófilos < 1.750/mm 3 1 Recuento total de leucocitos < o > /mm 3 1 Neutrófilos I/T > 0,20 1 Neutrófilos I/T > 0,40 2 PCR > 1 mg/dl 1 PCR > 5 mg/dl 2 Fuente: Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4): El siguiente tamizaje sugerido en las clínicas pediátricas norteamericanas puede ayudar al pediatra y neonatólogo, sumado a los factores de riesgo y al análisis individual de cada paciente, a guiar su enfoque terapéutico, donde un valor mayor a 2 se establece como positivo y guía al profesional a tomar una conducta. Este índice compuesto es previo a la utilización masiva de la procalcitonina, la cual puede sumarse a los hallazgos y puntajes establecidos en este índice compuesto para definir una conducta (tablas 4 y 5). Tabla 5. Rendimiento de las diferentes pruebas utilizadas para construir índices compuestos Valores predictivos Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo RAM < 1.750/mm RAM < 10% (5.580/mm 3 ) I/T > 0, I/T > 0, I/T > 0, PCR > 1,0 mg/dl ,5 Recuento de leucocitos < 5.000/mm 3 + I/T > 0,2 + PCR > 1,0 mg/dl Fuente: Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4): Precop SCP

9 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno Radiografía de tórax: su indicación suele estar determinada por la presencia de síntomas respiratorios. Aspirado gástrico: la tinción de Gram del aspirado gástrico para identificar las bacterias tiene un valor limitado y no se recomienda de forma rutinaria. Conteo plaquetario: no es muy sensible o específico para el diagnóstico ni el seguimiento de la sepsis neonatal. Cultivos superficiales: los cultivos bacterianos de la axila, ingle y el conducto auditivo externo tienen una mala precisión predictiva positiva. Aspirados traqueales: pueden ser de gran valor si se obtienen inmediatamente después de la colocación del tubo endotraqueal. Una vez que un niño ha sido intubado durante varios días, el aspirado traqueal no tiene ningún valor en la evaluación de la sepsis. Tratamiento La selección del esquema antibiótico empírico más adecuado para el manejo de la sepsis neonatal se establece con un análisis y vigilancia epidemiológica de los agentes etiológicos más probablemente involucrados. Aunque no hay estudios de ensayos clínicos aleatorios en favor de cualquier régimen antibiótico particular para el tratamiento de la presunta sepsis neonatal temprana, la combinación de ampicilina y un aminoglucósido (amikacina o gentamicina) es el esquema más apropiado, ya que cubre adecuadamente los organismos más comunes, como son el SGB y E. coli. Este esquema también ha demostrado un efecto sinérgico en modelos animales y en laboratorio contra L. monocytogenes. Si existe la sospecha diagnóstica de meningitis, se debe reemplazar el aminoglucósido por cefotaxima de manera empírica, vigilando estrechamente los aislamientos de los cultivos, para establecer patrones de susceptibilidad. En el caso de aislamiento de cepas sensibles, la monoterapia con ampicilina o cefotaxima es apropiada. La ceftriaxona no está indicada, dada su capacidad de unirse a proteínas y desplazar a la bilirrubina. Debido al aumento de la prevalencia de patógenos productores de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), especialmente en el ámbito hospitalario, la utilización de meropenem está indicada si el paciente tiene factores de riesgo para infección por estos microorganismos, o se aísla en los cultivos; para esta conducta y manejos posteriores, se recomienda el acompañamiento de un subespecialista (infectólogo o neonatólogo). Cuando hay aislamiento de microorganismos Gram positivos distintos de SGB, como S. aureus o Staphylococcus coagulasa negativos, los cuales son agentes frecuentes en sepsis tardía, la vancomicina se debe iniciar empíricamente hasta que se conozca la susceptibilidad; si es meticilino-sensible, el tratamiento adecuado es oxacilina debido a su mejor actividad bactericida. Si el organismo aislado es Candida albicans, y basado en patrones de susceptibilidad, fluconazol es el tratamiento alternativo eficaz; sin embargo, si existe antecedente de profilaxis con fluconazol, o hay compromiso del sistema nervioso central, la anfotericina B desoxicolato es el tratamiento empírico de elección. En los recién nacidos con infección por VHS, aciclovir parenteral a una dosis de 60 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis divididas es el tratamiento de elección, independientemente de las manifestaciones clínicas y hallazgos. A continuación, se dan las dosificaciones y los intervalos de los antibióticos más utilizados en neonatología, basados en la edad gestacional, la edad gestacional corregida, el peso y la edad cronológica (tablas 6 y 7). CCAP Volumen 13 Número 2 15

10 Tabla 6. Dosis de medicamentos en sepsis neonatal Dosis Medicamento Edad posmenstrual (semanas) Edad posnatal (días) mg/kg Intervalo (horas) Ampicilina < > > > 7 8 > 45 Todos Amikacina < > > > 35 Todos < Gentamicina > ,5 36 > Fuente: Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson Reuters; Tabla 7. Dosis de medicamentos en sepsis neonatal Dosis Medicamento Edad posmenstrual (semanas) Edad posnatal (días) mg/kg Intervalo (horas) Cefotaxima < > > > 7 8 > 45 Todos 6 Continúa 16 Precop SCP

11 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno Dosis Medicamento Edad posmenstrual (semanas) Edad posnatal (días) mg/kg Intervalo (horas) Oxacilina Vancomicina < > > > 7 8 > 45 Todos 6 < > > > 7 8 > 45 Todos 6 Meropenem Todos Todos Cefepime Piperacilina tazobactam Fluconazol RNAT-RNPT < RNAT-RNPT > < > > > 7 8 > 45 Todos 8 < > > 14 Carga y mantenimiento 48 > 7 24 > 45 Todos 24 Aciclovir Todos Todos 20 8 Fuente: Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson Reuters; CCAP Volumen 13 Número 2 17

12 Las terapias coadyuvantes, como inmunoglobulina intravenosa, factor estimulador de colonias de granulocitos, no han mostrado diferencias en la morbilidad o la mortalidad en comparación con el placebo. Se sugieren los esquemas de aproximación, enfoque y manejo del recién nacido con cuadro o riesgo de sepsis temprana que se ilustran en las figuras 1 y 2. Sepsis neonatal tardía La sepsis neonatal de aparición tardía es un problema frecuente y grave en los recién nacidos hospitalizados en unidades de cuidados intensivo. Al igual que en la SNT, el diagnóstico puede ser difícil debido a que las manifestaciones clínicas no son específicas (apnea, intolerancia alimentaria, distensión abdominal o heces guayaco positivo, letargo e hipotonía, entre otras). Dada la poca precisión del diagnóstico clínico, la sospecha de sepsis debe ser confirmada por pruebas de laboratorio, sensibles y rápidas; casi todas se han estudiado en pacientes sépticos durante la primera semana después del nacimiento, pero hasta la fecha ningún marcador ideal se ha identificado. Las bacterias patógenas que se encuentran en el ambiente deben ser transportadas al RN para producir contaminación de la piel y las mucosas, por lo tanto, el lavado y la desinfección insuficientes de las manos son las principales causas de contaminación. Factores de riesgo adicionales a los revisados en SNT incluyen en estos pacientes: 1. Utilización de material de diagnóstico y tratamiento (termómetros, fonendoscopios, sondas, incubadoras). 2. Esquemas antibióticos de amplio espectro. 3. Contaminación de la mucosa respiratoria, por intubación orotratraqueal, empleo de soporte ventilatorio. 4. Contaminación de la mucosa digestiva, por utilización de sondas nasogástricas o biberones contaminados, y el empleo de fórmulas nutricionales elaboradas sin una adecuada desinfección. Agentes etiológicos Entre los principales agentes causantes de enfermedades en el recién nacido hospitalizado, se encuentran: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y otras bacterias Gram negativas, sin embargo, el Staphylococcus epidermidis sigue siendo el principal microorganismo involucrado en el desarrollo de la sepsis neonatal, por las condiciones propias del recién nacido en la unidad de cuidados intensivos, dado que muchos de ellos requieren de la colocación de accesos venosos centrales, bien sea para monitoría, toma de muestras o administración de nutrición parenteral. La positividad de un hemocultivo podría ser el resultado de la colonización simple de este catéter. Una valoración del estado clínico del paciente y el tiempo de crecimiento bacteriano podrían ayudarnos a diagnosticar la colonización del catéter versus un estado séptico. Laboratorios Hemocultivos: es el estándar de oro para el diagnóstico, la sensibilidad y especificidad de los resultados, no obstante, dependen de la técnica de obtención de estos, de la cantidad de microorganismos, del tratamiento antibiótico iniciado y del volumen de la muestra, como se menciona previamente. Este debe tomarse por punción venosa periférica antes de comenzar el tratamiento, realizando un seguimiento estricto, para dirigir el manejo según el aislamiento o suspenderlo en caso de no aislarse y que la clínica sea favorable. La mayoría de estos pacientes tienen catéteres centrales, las muestras en estos casos se deben obtener a través de esta vía, además de otra muestra tomada por acceso periférico, para lograr así una mejor interpretación de los resultados. Si los resultados son positivos, es ideal repetir 18 Precop SCP

13 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno durante el tratamiento para evaluar el efecto del manejo. Kumar y colaboradores demostraron que, cuando se considera a los principales agentes causantes de enfermedades en el recién nacido hospitalizado (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis), el valor predictivo negativo de los hemocultivos a las 36 y 48 horas es del 99,7 y 99,8%, respectivamente. Concluyendo que un período de observación de 36 horas es suficiente para descartar la sepsis en el bebé asintomático, y un período de incubación de tres días es suficiente para detectar todos los hemocultivos clínicamente importantes, utilizando el sistema automatizado. El reto para el médico responsable del manejo de estos pacientes radica en el riesgo de realizar un diagnóstico tardío, que puede retrasar el inicio del tratamiento antibiótico, resultando esto en una mayor mortalidad neonatal; es esta la razón por la que se requieren de otras pruebas para ayudar en el diagnóstico y mejorar la oportunidad en el manejo. Punción lumbar y líquido cefalorraquídeo: a diferencia de lo evaluado en el recién nacido con sospecha de SNT, en la que la punción lumbar es un procedimiento controvertido, en las sepsis de aparición tardía la realización de dicho procedimiento para la recolección de LCR para cultivo, citología y evaluación bioquímica es obligatoria. Se ha descrito que el 25% de los recién nacidos con sepsis tienen meningitis y del 15 al 55% de los pacientes con meningitis presentan hemocultivos negativos. Idealmente, se debe efectuar la punción lumbar antes de iniciar el tratamiento antibiótico, pero, si hay inestabilidad hemodinámica, no se debe retrasar el manejo y se puede diferir cuando las condiciones lo permitan. Esta conducta tendría el riesgo de aislar microorganismos en el cultivo, pero las características inflamatorias serían de guía para definir el tiempo del esquema antibiótico. En cuanto a los reactantes de fase aguda, de los cuales ya se hizo referencia previamente, tienen las mismas especificaciones y limitaciones descritas. La importancia de la PCR radica en las mediciones en serie a las 24 y 48 horas después de la aparición de la infección, con el fin de mejorar la sensibilidad de un 82 al 84%. Es útil en el seguimiento y vigilancia del control de la infección, y determinaciones seriadas normales en más del 90% de los casos sugieren que el paciente no está infectado, ayudando a minimizar la exposición de los neonatos a los antibióticos. El aumento de procalcitonina tiene una sensibilidad y especificidad que varía entre el 87 y 100%, sobre todo en la sepsis confirmada por hemocultivo. Su empleo es útil para el diagnóstico y la documentación del control de la infección. Otros reactantes de fase aguda, como la alfa- 1-antitripsina, la fibronectina, la haptoglobina, la lactoferrina, neopterina, aumentan en los recién nacidos infectados, pero tienen poca precisión y no se utilizan de forma rutinaria. Tratamiento La aparición de la SNTT incrementa de forma significativa la mortalidad neonatal, así como la aparición de secuelas en el neurodesarrollo, es por eso por lo que el diagnóstico temprano mejora de forma significativa el pronóstico. Muchos estudios han demostrado el hecho alarmante de que, por cada caso confirmado de infección, un número mucho mayor de recién nacidos no infectados son tratados; este uso excesivo de antimicrobianos pueden producir cambios en la flora de recién nacidos y los mecanismos de resistencia bacteriana, lo que favorece la aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos responsables de las altas tasas de mortalidad. El estudio de J. Le, T. Nguyen y colaboradores mostró que el riesgo de desarrollar una bacteria multirresistente era 10 veces mayor cuando se CCAP Volumen 13 Número 2 19

14 usaba una cefalosporina de forma empírica respecto a cuando el esquema se establecía con ampicilina y aminoglucósido, por esta razón, se recomienda usar cefalosporinas de tercera generación únicamente ante la sospecha de meningitis. Según las condiciones clínicas del paciente y los resultados de los laboratorios ya mencionados, se debe iniciar de manera inmediata un esquema antibiótico de modo empírico según el sitio de donde provenga el paciente: si el paciente proviene de la casa, los gérmenes son los mismos analizados en la sepsis de origen temprano, por consiguiente, un esquema de ampicilina más gentamicina o cefotaxima sería el más indicado, manteniendo estricta vigilancia a los hemocultivos para dirigir la terapia o retirarla. Por el contrario, si el paciente ha permanecido hospitalizado, la terapia antibiótica debe ser guiada según la epidemiología del servicio, siendo vancomicina más cefepime un esquema empírico que cubre la mayoría de los gérmenes involucrados; cuando se tienen resultados de cultivos, se recomienda fuertemente ajustar el tratamiento de acuerdo con los resultados de sensibilidad, además de los múltiples esquemas de manejo antibiótico, los cuales lo predisponen a una infección micótica, siendo la Candida spp. la más frecuente, y nuevamente guiados por la epidemiología del servicio se definirá si fluconazol o anfotericina B son el tratamiento adecuado. Prevención Se deben llevar a cabo los máximos esfuerzos para establecer y cumplir protocolos de lavado de manos, de aislamiento, limpieza y desinfección del equipo biomédico; adicionalmente, se debe contar con un número apropiado de personal médico e infraestructura adecuada. El inicio precoz de la alimentación enteral disminuye los días del soporte nutricional parenteral, llevando esto a un pronto retiro de accesos venosos centrales. La realización de procedimientos invasivos con técnicas estériles es útil para disminuir la infección asociada al cuidado de la salud en las unidades de cuidado intensivo neonatal. El empleo de fluconazol profiláctico será reservado para aquellas unidades con alto índice de infecciones por hongos. No existe consenso sobre la utilización de probióticos para evitar las enterocolitis asociadas a la sepsis. 20 Precop SCP

15 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno Figura 1. Flujograma Preguntas 1. Es recién nacido pretérmino y......descartó otra causa de nacimiento pretérmino? * o...antecedente de ruptura de membranas > 18 h? o...antecedentes de fiebre materna? Revisión previa de la historia clínica Planeación del proceso de adaptación Información de y hacia los padres y el ginecólogo 2. Evidencia de clínica infecciosa (RNAT-RNPT)? 3. Antecedentes de corioamnionitis (RNAT-RNPT)? 4. Tamizaje positivo para SGB sin PAMI? ** Nacimiento Preguntas No Sí (a todas las preguntas) (a una o más preguntas) Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 RNAT sin clínica RNPT sin clínica RNAT sin clínica Hospitalizar Observación de 24 a 48 h con la madre # RMO h tamizaje (+) con PAMI RCIU O tamizaje (+) con PAMI## fiebre sin corioamnionitis IVU materna RMO>18 h RCIU Laboratorios Hemograma PCR Procalcitonina Hemocultivos Observación de 24 a 48 h idealmente con la madre Toma de índice infeccioso de 12 a 24 h Manejo antibiótico * : enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo, trauma, patología placentera, gestación gemelar ** : principalmente con antecedente de hijo previo con enfermedad invasiva por SGB # : estimular y promover la lactancia materna, apego, colonización por flora habitual materna ## : ampicilina mínimo 4 horas antes del nacimiento PAMI : profilaxis antibiótica materna intraparto RMO : ruptura de membranas ovulares CCAP Volumen 13 Número 2 21

16 Figura 2. Flujograma Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Observación h con clínica sin clínica Observación h + Índice infeccioso Clínica o hemocultivos (+) esquema 7-10 días Meningitis esquema días con clínica Sin clínica + 2 índices positivos# Sin clínica + índice negativo Gram negativos esquema días dirigidos según antibiograma Salida + Recomendaciones + Signos de alarma control Hospitalizar Laboratorios Hemograma PCR Procalcitonina Hemocultivos Punción lumbar* Sin clínica + Hemocultivos negativos + PCR/procalcitonina negativas en dos tomas esquema h Manejo antibiótico # : evaluando cada caso individualmente. Si no hay evidencia de clínica pero el primer tamizaje es positivo, se podría tomar un segundo tamizaje a las 24 h o toma de hemocultivos con seguimiento estricto para definir el inicio de antibióticos según los resultados * : punción lumbar: si clínica de sepsis o clínica de compromiso del SNC o hemocultivos positivos 22 Precop SCP

17 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno Lecturas recomendadas 1. Gaitán CA, Longgi G. Riesgo de sepsis en recién nacidos a término con antecedente de ruptura de membranas ovulares. Hemeroteca Universidad Nacional de Colombia Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Early-onset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev 2014;27(1): Polin RA; Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012;129(5); Centro Nacional de Investigación en Evidencia y Tecnologías en Salud. Guías de atención integral. Convenio 500/2009. Alianza Cinets; Disponible en: 5. Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4); González N, Saltigeral P, Macías M. Infectología neonatal. 2a ed. McGraw-Hill; Wynn JL, Wong HR. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol 2010;37(2): Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Elsevier Saunders; Bentlin MR, Souza Rugolo MS. Late-onset: epidemiology, evaluation, and outcome. NeoReviews 2010;11:e Kestenbaum LA, Ebberson J, Zorc JJ, Hodinka RL, Shah SS. Defining cerebrospinal fluid white blood cell count reference values in neonates and young infants. Pediatrics 2010; 125(2): The Cochrane Library. Neonatal Available from: Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson Reuters; CCAP Volumen 13 Número 2 23

18 examen consultado 1. La sepsis neonatal se define como un cuadro clínico caracterizado por la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o fetal (SRIF), asociado a un conjunto de signos y síntomas de infección, y al aislamiento (idealmente) en sangre de un patógeno causal, que ocurre en el primer mes de vida. El siguiente no se considera un signo de respuesta inflamatoria sistémica o fetal: 2. Los siguientes se consideran factores de riesgo para sepsis neonatal temprana, excepto: A. taquipnea (FR > 60), retracción, desaturación o quejido. Frecuencia respiratoria > 2 DS para la edad o requerimiento de soporte ventilatorio B. inestabilidad térmica (< 36 o > 37,9 ) C. conteo de leucocitos < o > , o variación < o > al 20% para la edad, o índice I/T > 0,20 D. procalcitonina > 2 ng/ml E. llenado capilar > 3 segundos A. prematuridad, bajo peso al nacer B. corioamnionitis, ruptura prematura de membranas C. madre adolescente y madre con edad mayor de 35 años D. hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B E. colonización vaginal por Streptococcus del grupo B y Apgar bajo al nacer 3. La siguiente es una indicación de profilaxis contra el Streptococcus del grupo B: A. resultados de tamizaje negativo B. nacimiento vía abdominal sin ruptura de membranas C. hijo previo con infección diseminada por Listeria monocytogenes D. ausencia de factores de riesgo E. ruptura prematura de membranas > 18 horas en recién nacido pretérmino 24 Precop SCP

19 César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno examen consultado 4. Acerca de los paraclínicos utilizados en el diagnóstico de sepsis neonatal, lo siguiente es cierto, excepto: 5. Respecto al estudio de LCR en los pacientes con sepsis neonatal, señale la afirmación correcta: A. en ausencia de infección, los niveles de procalcitonina de 0,1 a 0,5 ng/ml se logran a las 12 horas de vida B. en presencia de infección, los niveles de proteína C reactiva se aumentan de 6 a 8 horas, con un pico a las 24 horas C. el volumen mínimo que se debe tomar en un hemocultivo es de 1 ml D. la procalcitonina puede elevarse en procesos no infecciosos, como la asfixia perinatal E. dos determinaciones seriadas de proteína C reactiva tomadas a las 24 y 48 horas, con resultado negativo, tiene un valor predictivo negativo del 99,7% A. la probabilidad de meningitis en pacientes con riesgo de sepsis temprana, en los que al examen físico no se encuentra ningún hallazgo, es muy alto B. hasta el 23% de los recién nacidos con bacteriemia también tendrá meningitis concomitante C. el 58-70% de los recién nacidos con meningitis tienen un hemocultivo negativo D. se debe realizar a todos los pacientes con sospecha de sepsis temprana E. se considera que el valor normal de leucocitos en un recién nacido a término es de 7 leucocitos x mm 3 CCAP Volumen 13 Número 2 25

20 examen consultado 6. El esquema de manejo antibiótico más apropiado para un recién nacido de un día de vida, con un cuadro de sepsis neonatal, que se encuentra en choque séptico, es: 7. Los siguientes son los agentes etiológicos más frecuentemente involucrados en sepsis tardía de origen nosocomial: 8. En relación con la sepsis neonatal tardía, lo siguiente es cierto, excepto: A. ampicilina + gentamicina B. vancomicina + cefotaxima C. vancomicina + meropenem D. meropenem + fluconazol E. vancomicina + amikacina A. Streptococcus agalactiae y Listeria monocytogenes B. Escherichia coli y Enterobacter cloacae C. Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae D. Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli E. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Candida albicans A. el 25% de los pacientes con sepsis tardía tiene meningitis B. determinaciones seriadas de la proteína C reactiva con resultado negativo tienen un valor predictivo negativo del 90% C. el esquema recomendado para sepsis tardía de origen comunitario es vancomicina + cefepime D. la higiene de manos y el cumplimiento del protocolo de aislamiento de los pacientes son medidas útiles para prevenir la sepsis tardía de origen nosocomial E. el diagnóstico y tratamiento oportuno de la sepsis neonatal tardía impacta positivamente en el neurodesarrollo 26 Precop SCP