ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN. Dra. Inés Fuentes Noriega Facultad de Química, UNAM

Transcripción

1 ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN Dra. Inés Fuentes Noriega Facultad de Química, UNAM

2 Contenido Protocolo de un método de disolucioón Características y componentes de un perfil de disolución Disolución intrínseca Cálculos que se aplican en el perfil de disolución según la NOM 177, 1998 Sistema de clasificación biofarmacéutica Especificaciones para una nueva entidad química y genéricos

3 Protocolo de un método de disolución 1) Tipo de método: compendial o no compendial 2) Hidrodinamia requerida para un estudio efectivo y adecuado 3) Tipo y velocidad de agitación 4) Consideraciones del medio: Volumen Carácter iónico Gases disueltos Surfactantes, enzimas, etc.

4 Protocolo de un método de disolución 5) Método analítico y procedimientos 6) Muestreo Filtración, o no Tipo de filtro y procedimiento de filtrado Instrumento de muestreo: interno o externo, rígido/flexible, vidrio/tygon, etc Automático o manual Almacenamiento de muestras o análisis en línea Diferentes hidrodinámicas/retos

5 Protocolo de un método de disolución 7) Intervalos de muestreo/puntos Simple vs múltiple Nivel de desarrollo del producto QC 8) Retos Forma de dosificación flotante Excipientes polimeros/gomas Formas de dosificación dispersables Duración de disolución prolongada Formas de dosificación con gran volumen Solubilidades difíciles Formas de dosificación masticables Consideraciones de pool

6 Perfiles de disolución Características Muestreo frecuente y adecuado Sensitivo/discriminatorio Reproducible Componentes críticos Productos de LI Fase temprana es crítica Fase terminal menos crítica Productos de LM Fase temprana es crítica Fase media es menos crítica Fase terminal es crítica

7 Componentes de un perfil de disolución LI LM Inicial Q: 20-80/85% Q: 5-15/20% Media - Q: 20-75/80% Terminal Q:>85% Q: 75/80-90%

8 Tiempos para la prueba Al menos 3 tiempos de prueba se necesitan en el perfil En la etapa temprana 1 a 2 h Muestra potencial de la descarga de la dosis Puntos intermedios Define el perfil de liberación in vitro Puntos finales Muestra esencialmente la liberación completa del fármaco

9 Muestreo durante la Prueba de disolución Frecuente y adecuado Debe capturar las regiones críticas del perfil Provee discriminación y un análisis sensitivo Usar amigablemente

10 Tipos de perfiles Tableta no desintegrante Tableta desintegrante

11 Tipos de perfiles Tableta desintegrante

12 Resultados Cantidad acumulativa del fármaco liberado como función de tiempo Dosis liberada (%) como función de tiempo Cantidad remanente para ser liberada como función de tiempo

13 Consideraciones Tamaño de la dosis (grande o pequeña) Porciento de dosis contra cantidad de fármaco liberado Cantidad acumulada contra velocidad de fármaco liberado

14 Disolución intrínseca

15 Disolución intrínseca Estudios de disolución del fármaco en estado puro, se estudia la velocidad de disolución de un fármaco contenido en un comprimido que no contiene excipientes y se calcula la constante. El comprimido se obtiene con el disco de Wood. Ecuación: k = D/l cm*s-1

16 Disolución intrínseca Según la ecuación de Noyes-Whitney, modificada por Underwood y Cadwallader (1978) dm/dt = -ka (Cs-C) M, masa de la sustancia que permanece sin disolver A, área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución Cs, concentración de saturación (solubilidad) C, conc. Del fármaco en el medio al tiempo t K, constante de velocidad de disolución intrínseca

17 Disolución intrínseca Condiciones sink, cuando el volumen de disolución del medio es de 5 a 10 veces mas grande que el volumen requerido de saturación (C<<Cs, ó C< 0.15Cs): dm/dt = -ka (Cs C) dm/dt = -kacs

18 Disolución intrínseca dm/dt = -kacs La velocidad de disolución aumenta si: La constante de velocidad aumenta El área superficial aumenta Cs aumenta Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de disolución se puede determinar como una constante.

19 Disolución intrínseca La constante de velocidad de disolución intrínseca varía de fármaco a fármaco Es una función del coeficiente de difusión D (cm2/s) del fármaco y la película de líquido (l, cm): K = D/l cm*s-1 Si la agitación se aumenta la película disminuye progresivamente y k es una función de la prueba.

20 Disolución intrínseca Como una constante del fármaco se implica que si : K>1, absorción alta sin problemas in vivo K<0.1, problemas de absorción del fámaco 0.1 < k < 1, absorción intermedia

21 Disolución intrínseca Conc. Cs l C La pendiente determina la velocidad de disolución, el paso del fármaco a través de la capa exterior. Distancia de la superficie, x

22 Cálculos que se aplican en los perfiles de disolución según la norma 177

23 Cálculo del por ciento disuelto Yi = Absorbancia del principio activo en la preparación de la muestra al i-ésimo tiempo de muestreo A = Ordenada al origen B = Pendiente Xi = Yi B A

24 Cálculos Curva de calibración: Análisis de regresión lineal Cálculo del por ciento disuelto 1) Sin reposición del medio de disolución Ei= ( Xi)( Fd)( v) Ei = mg disueltos en el volumen de muestra tomada al i- ésimo tiempo de muestreo Xi = concentración al i-ésimo tiempo de muestreo Fd = Factor de dilución de la muestra v = volumen de muestra tomada

25 Cálculo mg 1) Sin reposición del medio de disolución Num. de extracción Xi (mg/ml) Fd = v = Vd = Dosis = E 1 = ( )(5)(5) = Ei= ( Xi)( Fd)( v)

26 Cálculo del por ciento disuelto Di Vi N = 1 = + = ( Xi)( Fd)( Vi) Vo [( N 1) v] i= 0 Di = mg disueltos al i-ésimo tiempo de muestreo Vi = Volumen del medio de disolución al i-ésimo tiempo de muestreo Vo = Volumen inicial del medio de disolución N = Número de extracciones al i-ésimo tiempo de muestreo Ei

27 Cálculo del por ciento disuelto % Di = Di Dosis ( 100 ) %Di = Por ciento del principio activo disuelto al i- ésimo tiempo de muestreo Di = mg disueltos al i-ésimo tiempo de muestreo Dosis = mg de principio activo indicados en la etiqueta

28 Cálculo por ciento disuelto 1) Sin reposición del medio de disolución Vi= Vo [( N 1) v] 1 Di = Ei % Di = ( 100) N ( )( )( ) = Xi Fd Vi + V 1 = 900 D 1 = %D 1 = V 2 = 895 D 2 = %D 2 = V 3 = 890 D 3 = %D 3 = V 4 = 885 D 4 = %D 4 = V 5 = 880 D 5 = %D 5 = V 4 [( 4 15 ) ] i= 0 Di Dosis D 4 = ( )( 5)( 885 ) = % D 4 = ( 100) 50

29 Cálculo del por ciento disuelto 2) Con reposición del medio de disolución Vi = Vo

30 30 Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata Factor de similitud: entre 50 y n f 2 = 50 Log 1+ t 1 t t n = 2 ( R P ) 100 n = número de tiempos de muestreo Rt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia Pt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba

31 31 Factor f1 Factor de diferencias n F1 = { [Rt Tt] / Rt}* 100 t=1 t=1 n

32 EJEMPLO: TABLETAS DE METRONIDAZOL. 32 Metodología: MGA 0291, Aparato 1 a 100 rpm Medio: 900 ml solución de HCl 0.1 N 37 C ± 0.5 C Tiempos de muestreo: 6, 9, 12, 45 y 60 min Análisis: Método espectrofotométrico ultravioleta a 274 nm, de acuerdo con la prueba de disolución de la monografía correspondiente a Metronidazol. Tabletas. Q no menor que el 80 por ciento en 60 minutos.

33 Cálculo del factor de similitud 33 Tiempo Pt Rt Rt - Pt (Rt - Pt) Σ f2 = 50 Log = 1+ 1/ 6 ( ) Tesis lic. 1996

34 34 Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) Amidon Caso 1 Alta solubilidad Alta permeabilidad Caso 2 Baja solubilidad Alta permeabilidad Caso 3 Alta solubilidad Baja permeabilidad Caso 4 Baja solubilidad Baja permeabilidad

35 SBC 35 La SCB sugiere que los casos 1 y 3 la disolución del 85% en HCl 0.1N en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no está limitada por la disolución. En estos casos el paso limitante de la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico. Si la disolución es mas lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos múltiples en multimedios.

36 36 SCB Caso 2. La disolución del fármaco puede ser el paso limitante, se recomienda correlación IVIV y un perfil de disolución con múltiples puntos. Caso 3. En este caso el paso limitante es la permeabilidad y una correlación IVIV puede ser posible dependiendo de las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Caso 4. Presenta grandes problemas la liberación del fármaco por vía oral.

37 37 Especificaciones En la disolución in vitro, se establecen para asegurar consistencia lote a lote y como señal de problemas potenciales con la biodisponibilidad in vivo. Para NDA, se basan en lotes fundamentales (aceptables clinicamente, con biodisponibilidad y/o bioequivalencia). Se basan en la experiencia obtenida en el proceso de desarrollo del fármaco y el desarrollo in vitro de lotes de pruba apropiados. ANDA, las especificaciones de disolución se basan en lotes de bioequivalencia aceptables del producto. Genéricos, son generalmente las mismas de la lista de referencia de fármacos (RLD)

38 38 Especificaciones Tres categorías 1) De un solo punto. Rutina de control de calidad (productos con alta solubilidad que se disuelven rápidamente) 2) Dos puntos. Para caracterizar la calidad de un producto Como rutina de control de calidad para ciertos productos (se disuelven muy poco en agua, ej. Carbamacepina) 3) Comparación de perfiles de disolución. Por cambios, para aceptar la bioequivalencia Para requerimientos de exención de bioequivalencia debido a fuerzas abatidas en el producto Para fundamentar exenciones de otros requerimientos de bioequivalencia

39 39 Especificaciones para nueva entidad química El patrocinador somete a la sección de biofarmacia la metodología de disolución y las especificaciones desarrolladas: Características de disolución basadas en perfil de ph/solubilidad, pka y coeficiente de partición octanol/agua de lotes utilizados en estudios clínicos iniciales y/o estudios de biodisponibilidad confirmatoria.

40 40 Especificaciones para nueva entidad química Las pruebas de disolución se realizan con pruebas sencillas: Método de canastilla a 50/100 rpm o paleta a 50/75 rpm con intervalos de 15 min. Para generar un perfil. Para productos con disolución rápida será necesario intervalos de 5 o 10 min. Clase 1 y 3 es suficiente especificaciones de prueba de un solo punto (Q= 80%) en 60 min o menos como rutina de control de calidad para uniformidad de lote a lote. Clase 2 (se disuelve poco o es muy poco soluble en agua) especificaciones de dos puntos, uno a los 15 min que incluye el intervalo de disolución (ventana) y el otro más tarde (30, min) para asegurar el 85% de disolución que garantiza la calidad del producto.

41 41 Especificaciones para productos genéricos Son tres categorías, dependiendo si existe un método compendial y en la naturaleza de la prueba de disolución empleada. Todos los nuevos productos deben cumplir los requerimientos de disolución, si existen. 1) Prueba de disolución disponible La disolución como control de calidad es la prueba descrita en la USP (La división de bioequivalencia recomienda datos adicionales : Un perfil de disolución a intervalos de 15 min usando el método USP para los productos de prueba y de referencia (12 unidades cada uno)

42 42 Especificaciones para productos genéricos 2) Prueba de disolución no disponible pero disponible en la lista de referencia de productos Perfil de disolución a intervalos de 15 min del producto de prueba y el de referencia (12 unidades), usando el método aprobado en la lista de referencia (disponible) 3) Prueba de disolución no disponible y tampoco en la lista de referencia. Pruebas de perfiles de disolución comparativa del producto de prueba y el de referencia bajo varias condiciones que pueden incluir medios de disolución de ph 1 a 6.8, adición de surfactantes y uso de los aparatos 1 y 2 en condiciones diferentes de agitación. Las especificaciones se establecerán junto con la bioequivalencia disponible.

43 Referencias 1) Shah VP, In vitro dissolution profile of water insoluble drug dosage forms in the pressence of surfactants. Pharmaceutical Research 6: ) FDA, Guidance for industry. Dissolution testing for IR solid oral dosage forms. August ) FDA, Guidance for industry. Scale-up and postapproval changes. Novembre ) FDA, Guideline on general principles of process validation. Rockville. MD. Mayo ) Bergum JS. Constructing acceptance limits for multiuple stage tests. Drug Develop. Industrial Pharmacy 16: , FEUM, 7a. Edición México