ENFERMEDADES AUTOINMUNES

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1 ENFERMEDADES AUTOINMUNES Las enfermedades autoinmunes, con la excepción de la artritis reumatoide y tiroiditis autoinmune, son raras individualmente, pero en conjunto afectan aproximadamente a un 5 por ciento de la población en los países del oeste. Son un grupo fascinante, pero difícil de entender de las enfermedades. En esta revisión, se define una enfermedad autoinmune como un síndrome clínico causado por la activación de las células T o B, o ambas, en ausencia de una infección en curso u otra causa posible. Vamos a discutir una clasificación de enfermedad autoinmune que caracteriza a las enfermedades causadas por defectos generalizados en la selección de los linfocitos o la homeostasis causada por aquella respuesta errónea ante una partícula antigénica. Tendremos en cuenta la susceptibilidad genética a las enfermedades autoinmunes, el medio ambiente y los factores desencadenantes de autoreactividad, los cambios en procesos patológicos como la enfermedad progresa, y múltiples mecanismos de lesión tisular, y concluirá con un estudio de nuevos enfoques terapéuticos. Durante muchos años, el dogma central de la inmunología se centró en la deleción clonal de las células autorreactivas, dejando un repertorio de células T y células B que reconocen antígenos extraños específicos. Sin embargo, nuestro actual punto de vista reconoce que un bajo nivel de autorreactividad es fisiológico y crucial para la función inmunológica normal. Autoantígeno ayuda a formar el repertorio de linfocitos maduros, y la supervivencia de ingenuas celulas T y B celulas B en la periferia requiere la exposición continua a los autoantígenos. Dado que no existe diferencia fundamental entre la estructura de antígenos propios (autoantígenos o) y la de los antígenos extraños, los linfocitos no evolucionado distinguir yo de extranjeros, como algunos han especulado, sino para responder a antígenos sólo en determinados microambientes, generalmente en presencia inflamatoria de cytokines.6 Desde autorreactividad es fisiológico, el desafío es entender cómo se convierte en un proceso patológico y cómo las células T y células B contribuyen a la lesión tisular. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Para los médicos, las enfermedades autoinmunes parecen ser sistémica (como en el caso del lupus eritematoso sistémico) o de órganos específicos (como en el caso de la diabetes mellitus tipo 1). Esta clasificación, aunque clínicamente útil, no corresponde necesariamente a una diferencia en la causalidad. Una división más útil distingue entre las enfermedades en las que hay una alteración general en la selección, regulación, o la muerte de las células T o células B y aquellos en los que una respuesta aberrante a un antígeno en particular, auto o extranjeros, las causas de autoinmunidad. Un ejemplo de un defecto general es la ausencia de la proteína Fas o su receptor - proteínas implicadas en la muerte celular - y un trastorno representante antígeno-específica es el síndrome de desmielinización que sigue a la infección entérica con Campylobacter jejuni. Esta clasificación es útil para decidir sobre la terapia, que pueden variar de acuerdo con el mecanismo patogénico. Aunque esta clasificación mecánica se puede utilizar para modelos animales, a menudo no puede determinar si una enfermedad humana se debe a una anomalía global en función de los linfocitos o una anormalidad específica de antígeno. Las alteraciones que disminuyen el umbral para la supervivencia y la activación de células B autorreactivas con frecuencia causan la producción de autoanticuerpos múltiples, como en el caso de los anticuerpos antinucleares y anti-dna en el lupus sistémico erythematosus. Los bajos niveles de estos autoanticuerpos son la regla en todos los personas. Otras enfermedades mediadas por autoanticuerpos parecen reflejar una pérdida de tolerancia de células B a un antígeno particular. Por ejemplo, los anticuerpos antigangliósido que causan el síndrome de Guillain-Barré parecen originarse en la cara de la tolerancia general del auto intacta por células B. alteraciones genéticas con efectos globales sobre el funcionamiento de las células T reguladoras o la producción de citoquinas a menudo conducen a inflamatoria intestinal disease.34, 35,36 Este proceso puede reflejar una mayor activación de las células T con una respuesta a la exuberante flora intestinal. Los cambios en el repertorio de células T pueden causar una enfermedad sistémica o anomalías de órganos específicos. Por ejemplo, la timectomía en ratones recién nacidos elimina un subgrupo de células reguladoras crítica y causa una enfermedad degenerativa o un ataque autoinmune en la tiroides, las células parietales gástricas, o de los ovarios, en función de los antecedentes genéticos de los ratones.37 Este ejemplo ilustra por qué la distinción entre las enfermedades sistémicas y órgano-específicas no siempre es útil para entender los mecanismos de autoinmunidad. En algunas enfermedades específicas de órgano, autorreactividad contra un desarrollo simultaneo de autoantígeno, pero la enfermedad se limita a un órgano en particular. Por ejemplo, la ribonucleoproteína antígenos blanco en el síndrome de Sjögren y la transferencia de ARN en sintetasas polimiositis son omnipresentes proteínas intracelulares, de 38 años pero los efectos patológicos de estas enfermedades son relativamente restringido. Presumiblemente, el antígeno tiene una mayor accesibilidad en los tejidos afectados, aunque los patrones de la migración de linfocitos también puede determinar los sitios de inflammation.39 La expresión diferencial de las

2 moléculas de transporte en varios subgrupos de células T fue revisado por von Andrian y Mackay.40 la expresión de muchos antígenos también está regulada evolutivamente, haciendo autorreactividad peligrosos sólo en ciertas etapas de crecimiento. Por ejemplo, los anticuerpos contra el Ro (SSA) antígeno en el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso sistémico se unen el sistema de conducción en el corazón del feto, provocando un bloqueo cardíaco completo, pero que no afectan a los adultos heart.41 anticuerpos contra desmogleína pénfigo causa en adultos, pero no en los recién nacidos, porque sólo uno de los dos desmogleínas en la piel neonatal es un objetivo de estos anticuerpos. LA SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Los estudios epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos son determinantes cruciales de la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. No hay agregación familiar, y la tasa de concordancia para la enfermedad autoinmune es más alta en gemelos monocigóticos que en dicigóticos twins.43, 44,45 A pocas enfermedades autoinmunes, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune y el síndrome de endocrinopatía autoinmune poliglandular con la candidiasis y la displasia ectodérmica (APECED), se deben a mutaciones en un gen único. Incluso en estas condiciones, otros genes modificar la severidad de la enfermedad y no todos los que poseen el gen mutante manifiestan la enfermedad. El síndrome linfoproliferativo autoinmune es una enfermedad autosómica dominante participación de un defecto en la proteína Fas o su receptor. El recorrido de la Fas media la apoptosis, que abajo-regula respuesta inmunologica.46 El autorreactividad en este síndrome se debe a una incapacidad para activar la apoptosis de las células inmunes activadas después de los encuentros con los antígenos microbianos. APECED es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora autoinmune (AIRE), que se presenta predominantemente en la médula del timo, sino también en otros tissues.47 Esta proteína, probablemente un regulador transcripcional, tiene un papel en la selección de células T en la thymus48 o en su regulación periférica. La enfermedad se caracteriza tanto por la autoinmunidad y la inmunodeficiencia. Estas dos anomalías coexisten también en otros trastornos, adquirida o heredada, que se caracterizan por una pérdida de función de las células T o células B, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, deficiencias del complemento, y la deficiencia de IgA. La mayoría de las enfermedades autoinmunes son multigénica, con múltiples genes de susceptibilidad que trabajan en concierto para producir el fenotipo anormal. En general, los polimorfismos también se producen en las personas normales y son compatibles con la función inmune normal. Sólo cuando se presentan con otros genes de susceptibilidad tampoco contribuyen a autoimmunity.49, 50 Algunos de estos genes confieren un mayor nivel de riesgo que otras, por ejemplo, el complejo mayor de histocompatibilidad hace una importante contribución a la susceptibilidad a la enfermedad. La mayoría de las enfermedades autoinmunes están vinculados a una determinada clase I o molécula de clase II HLA, pero esta asociación puede requerir la vinculación con otro gen como el factor de necrosis tumoral codificación (alpha) (TNF-(alpha)) o el complemento. En el caso de la espondilitis anquilosante, la diabetes y la artritis reumatoide, sin embargo, la reproducción de la enfermedad en animales transgénicos que expresan antígenos HLA humano en particular indica claramente que la clase I o molécula de clase II se confiere susceptibilidad a disease.52, 53 Algunos alelos HLA proteger contra la enfermedad, incluso cuando un alelo de susceptibilidad es present.49, 50 Por ejemplo, el HLA- DQB1 * 0602 alelo protege contra la diabetes tipo 1, aunque el alelo HLA-DQB1 * 0301 o DQB1 * 0302 está presente gen de susceptibilidad,44 y la presencia de este alelo protector es un criterio de exclusión para los ensayos de prevención actuales con la diabetes. El mecanismo de esta protección no se entiende. Por último, la asociación de los alelos HLA con una enfermedad en particular puede variar en las distintas poblaciones. La clase II HLA-DRB1 * 0401 y DRB1 * 0404 alelos están fuertemente asociados con la artritis reumatoide en personas de ascendencia del norte de Europa, de 54 años, pero no en negro o hispano populations.55, de 56 años La ingeniería genética de ratones ha permitido la identificación de al menos 25 genes que pueden contribuir a una diátesis autoinmune cuando se eliminan o sobreexpresan. Estos genes codifican citocinas, antígenos correceptores, los miembros de citocinas o antígenocascadas de señalización, las moléculas co-estimuladoras, las moléculas que participan en vías que promueven la apoptosis y las que lo inhiben, y las moléculas que el antígeno claro o complejos antígeno-anticuerpo. Dos lecciones importantes se han aprendido de estos modelos. En primer lugar, si un determinado gen o la mutación causa una enfermedad depende de la base general genéticos del huésped: tanto la susceptibilidad a la enfermedad y el fenotipo de la enfermedad que resultan de una alteración de un único gen depende de otros genes. En segundo lugar, algunos defectos genéticos pueden predisponer a los pacientes de más de una enfermedad autoinmune, por lo que varias enfermedades pueden compartir procesos comunes de patógenos. Esta observación sugiere la posibilidad de utilizar estrategias terapéuticas comunes en diferentes enfermedades autoinmunes. Los resultados de los estudios genéticos en los seres humanos son coherentes con estas ideas. Hay, por ejemplo, las variantes alélicas del gen que codifica la proteína citotóxica de los linfocitos-t asociado 4 (CTLA-4), una molécula de superficie de células T que abajoregula las células T activadas. Un polimorfismo como causa una pequeña disminución en la señal inhibitoria mediada por CTLA-4 y se

3 asocia con diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea y biliar primaria cirrhosis.57, 58,59 Más a menudo, sin embargo, un locus genético en lugar de un solo gen se ha relacionado con una susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes, y muchos loci están surgiendo como potencialmente importante en más de un disease.49, 50 La observación clínica de que diferentes enfermedades autoinmunes a menudo coexisten dentro de una familia fuertemente sugiere que algunos genes predisponen a estos pacientes a los loci más de un disease.60, 61 Es posible que la vulnerabilidad de los órganos diana a los daños inmune está genéticamente determinada. Un umbral variable a daño renal y cardiaco ha sido claramente demostrado en animales models.62, 63 La variación genética de la vulnerabilidad al daño autoinmune puede ser la base de la observación clínica de que las personas con la anormalidad serológica misma no necesariamente tienen la anormalidad mismo tejido. En resumen, la predisposición a la enfermedad autoinmune representa el efecto neto de la mejora y protección genes.64, 65 Puesto que cada gen de susceptibilidad confiere su propio nivel de riesgo, la predisposición a la autoinmunidad depende de la combinación de susceptibilidad y genes de protección está presente, no sólo sobre el número de cada uno. Los genes también controlan la vulnerabilidad de los órganos diana y la accesibilidad de los antígenos en los órganos diana. Inicio del autorreactividad Desencadenantes ambientales Incluso en una persona con predisposición genética, algunos desencadenantes - una exposición ambiental o un cambio en el ambiente interno - es de lo necesario para autorreactividad franca. Los estudios de poblaciones genéticamente similares que viven en condiciones diferentes sugieren fuertemente la importancia de los desencadenantes ambientales. Por ejemplo, la incidencia de diabetes tipo 1 y la esclerosis múltiple en una población cambia como los miembros migran a diferentes regions.66, 67 que un antígeno del medio ambiente provoca que los anticuerpos contra la desmogleína que participan en el pénfigo es fuertemente sugerida por estudios epidemiológicos de pénfigo foliáceo en Brasil, donde la incidencia de la enfermedad disminuye la distancia de las regiones donde la enfermedad es endémica increases.68 Estas observaciones, junto con la tasa más baja de lo esperado de concordancia entre gemelos monocigóticos la enfermedad, 69,70 sugieren que un factor ambiental que expone una diátesis autoinmune. En el caso de las enfermedades autoinmunes más, sin embargo, el desencadenante es desconocido. AGENTES INFECCIOSOS antígenos microbianos tienen el potencial para iniciar autorreactividad través de mimetismo molecular, la activación policlonal, o la liberación de antígenos secuestrados previamente. El mimetismo molecular se ha demostrado claramente en el herpes queratoconjuntivitis en ratones: las células T que reaccionan a la proteína viral UL6 reacción cruzada con un péptido derivado de una córnea antigen.71 En los seres humanos, la fiebre reumática es una respuesta autoinmune desencadenada por una infección por estreptococos y mediada por reactividad cruzada entre estreptococos y cardíaco myosin.72, 73,74 En el síndrome de Guillain-Barré y sus variantes, de anticuerpos de reactividad cruzada ha sido demostrada entre los gangliósidos humanos y lipopolisacáridos de C. jejuni.33 En la diabetes autoinmune, las células T reconocen tanto un péptido derivado del autoantígeno decarboxilasa del ácido glutámico y un péptido análogo del coxsackievirus altamente proteína P2-C.75 Y en la esclerosis múltiple, las células T reaccionan tanto con un péptido de la proteína básica de mielina autoantígeno y péptidos del virus de Epstein-Barr, Influenzavirus tipo A, y virus del papiloma humano.76 En estos ejemplos la infección puede causar la activación inicial de los linfocitos que median en estas enfermedades y autoantígeno podía sostener la activación que persiste incluso después de la erradicación del agente infeccioso. En el caso de las enfermedades autoinmunes en la mayoría de los seres humanos, sin embargo, no hay pruebas convincentes de que la reactividad antigénica cruzada, identificadas en estudios de laboratorio, son de importancia patogénica. infección microbiana también, la activación policlonal de linfocitos autorreactivos. Esto se presume que es el mecanismo subyacente del aumento de la incidencia de la enfermedad autoinmune en roedores expuestos a microbios pathogens.77 microbios que matan las células pueden causar la inflamación, la liberación de antígenos secuestrados, y autoimmunity.77, 78 Aunque la activación no específica debido a la infección no ha ha demostrado ser un factor en los seres humanos, es evidente que la inflamación, incluso en ausencia de infección, puede desencadenar la activación policlonal y autorreactividad. De esta manera, la isquemia cardíaca y la necrosis autorreactividad hacer que el corazón específico y miocarditis, ya sea a través de la activación de las células anérgicas por mediadores de la inflamación o la activación de las células autorreactivas ingenua en un inflamatoria setting.79

4 Los desencadenantes no infecciosas Muchas enfermedades autoinmunes son mucho más comunes en mujeres que en hombres, y los estrógenos exacerban lupus eritematoso sistémico en modelos murinos(de ratones) de la enfermedad mediante la alteración del repertorio de células B en ausencia de inflamacion.80 Las drogas también pueden alterar el repertorio inmune. Procainamida regularmente induce anticuerpos antinucleares y, a veces induce un síndrome similar al lupus. Por otra parte, el lupus eritematoso sistémico es una característica regular de la homocigosis de las deficiencias del C1 o C4 componentes de la cascada del complemento, y que causen tales deficiencias, entre otros problemas, la eliminación defectuosa de células muertas (Figura 1).70,81 Por último, las sustancias extrañas pueden actuar como haptenos y autoantígenos hacer inmunogénica. Las penicilinas y cefalosporinas, por ejemplo, se puede unir a la membrana de las células rojas y generar un neoantígeno que produce un autoanticuerpo que causa anemia hemolítica.82 gliadina, un componente del gluten de trigo, es un sustrato de transglutaminasa tisular, una enzima en muchas células, y el complejo formado por estas proteínas induce anticuerpos contra la gliadina y transglutaminasa tanto. Cada vez hay más evidencia de que el bloqueo de TNF-(alpha), lo cual es beneficioso en la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, puede inducir anticuerpos antinucleares y quizás incluso el lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple en determinados persons.84, 85 TNF-(alpha) tiene efectos inhibitorios sobre las células T activadas, 86,87 sino cómo se induce la autoinmunidad es desconocido. La pérdida de las células reguladoras Varios tipos de células reguladoras son importantes para controlar autorreactividad: células T CD1-restringidas, las células T con receptores (gamma) / (delta), T CD4 + CD25 + células y las células T que producen citocinas que suprimen patógenos células autorreactivas. Algunas de estas células reguladoras - por ejemplo, T CD4 + CD25 + células - debe madurar en el Timo, mientras que otros requieren la activación por autoantígenos en la periferia. Las alteraciones en el número y función de las células reguladoras pueden contribuir a la autoinmunidad. En los gemelos monocigóticos, que son discordantes para la diabetes, por ejemplo, los niveles CD1-restringidas de células T son muy disminuidos en las dos afectados. Los antígenos que activan las células T reguladoras en el cuerpo son desconocidos, y la forma en que estas células ejercen su presión sobre la respuesta inmune es sólo a medias. Lo más importante, la razón de su número bastante reducido en pacientes con diabetes u otras enfermedades autoinmunes. Figura 1. Los defectos en la activación de células B. la activación de células B, está mediada por la unión del antígeno al receptor de células B. Esto da lugar a la activación de las quinasas. Muchas otras moléculas afectar el proceso, algunos de activación y mejorar algunos inhiben la activación. La sobreexpresión (en azul) de genes que codifican la superficie celular las moléculas de señalización que aumentan la activación puede dar lugar a la autoinmunidad. Dos defectos se han descrito: una es una mutación del CD45 que resulta en la sobre-expresión de CD45 y la otra es la sobreexpresión transgénica de CD19. Dos defectos de inhibitoria vías de señalización se han descrito. El primero es un golpe de gracia (en rojo) de la inhibitoria Fc gamma) (receptor II. Este receptor reconoce la región Fc de inmunoglobulinas en los complejos inmunes, y cuando se entrecruza con el receptor de células B (que reconoce el antígeno en el complejo inmune), inhibe la activación de las células B. El segundo es un golpe de gracia de cualquiera de los componentes del complejo de señalización de CD22 - fosforilada (P) CD22, lyn (que fosforila CD22), y la proteína tirosina fosfatasa SHP-1 - que media la baja regulación de la activación de células B. Los otros tipos de defectos que pueden resultar en la activación excesiva de las células B están relacionados con una disminución del aclaramiento del antígeno en forma de complejos inmunes como resultado de la disminución en la de C1q y C4. C1q y C4 se unen a C3d, que a su vez, se unen a los complejos inmunes. La autoinmunidad también puede resultar de liquidación defectuosa de partículas apoptóticas debido a la disminución en la de la DNasa I, que se desglosa de partículas apoptóticas, y el suero de proteína amiloide (SAP), que cubre las partículas y aumenta su remoción. Todos los defectos demostrado conducir a un fenotipo lupus eritematoso sistémico. El lupus eritematoso sistémico también puede ser inducida por la sobre-expresión de moléculas co-estimuladoras como BAFF (B-cell-el factor activador de la familia del factor de necrosis tumoral), la disminución en la de las moléculas reguladoras como la EP-1 (muerte programada 1), y el inhibición de las vías apoptóticas.

5 PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Difusión del epítope En una enfermedad autoinmune que avanza desde la activación inicial a un estado crónico a menudo hay un aumento en el número de autoantígenos blanco de las células T y anticuerpos ("difundir epítope") 89,90 y, en algunos casos, un cambio en las células que participan, las citoquinas, y otros mediadores inflamatorios. Tanto las células T y células B autorreactivas contribuyen a la difusión del epítope. Las células B autorreactivas activada funcionan como células presentadoras de antígeno; presentar problemas nuevos (oculto) péptidos de autoantigenos, 92 y expresar moléculas co-estimuladoras. También generan péptidos que previamente no han sido presentados a las células T, por lo que las células T no se han vuelto tolerantes a estos péptidos ocultos. Con el tiempo, los péptidos múltiples nuevos dentro de una molécula pueden activar las células T. Por otra parte, si la célula B se une y se desarrolla no en una única proteína, sino en un complejo de proteínas múltiples epítopes de cada proteína en el complejo serán procesados y presentados a las células T nuevas. La cascada sigue, con la activación de células T autorreactivas adicionales células B y las células B presentan epítopes adicionales propios, hasta que numerosos autoantígenos son autorreactivos. Para entonces, la identidad del antígeno inicial ya no se puede determinar. Los Mecanismos Patogénicos Se ha hecho evidente, principalmente a través de estudios en animales, que los mecanismos inicial que motivó autorreactividad en una enfermedad autoinmune puede ser sustituida por diferentes células efectoras y los mediadores inflamatorios como la enfermedad progrese (Figura 2). linfocitos nuevos se activan en el inicio de la enfermedad y puede seguir siendo contratado por epítope difundir posteriormente en la enfermedad, pero se desconoce si las nuevas células o células de memoria causa la progresión y brotes de la enfermedad. Hay muchos ejemplos de la evolución de los mecanismos como una enfermedad autoinmune progresiva. Por ejemplo, el anticuerpo contra la proteína Fas previene la aparición de esclerosis múltiple en ratones, sino que la remisión se bloquea si se administra después de la aparición de la enfermedad, ya que evita la muerte de cells.95 activa, 96,97 Por otra parte, las citoquinas pueden tener efectos diferentes, dependiendo en el estadio de la enfermedad autoinmune: factor de crecimiento transformante beta (), por ejemplo, suprime autorreactividad cuando la enfermedad comienza, 98,99 pero una vez que la enfermedad está determinada, contribuye a la fibrosis del órgano damage.100 El hecho de que las células y mediadores solubles de la lesión puede cambiar con el tiempo tiene enormes implicaciones para la terapia, las intervenciones que sean efectivas a principios pueden ser menos eficaces o incluso más tarde puede ser perjudicial. La imprevisibilidad de estos efectos está ampliamente ilustrada por la eficacia clínica del bloqueo de TNF-(alpha) en la artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, a costa de inducir anticuerpos antinucleares en hasta 10 por ciento de los pacientes tratados y lupus eritematoso sistémico en unos pocos patients.84