INFORME ESTÀNDARD RACECADOTRIL

Transcripción

1 Institut Català de la Salut INFORME ESTÀNDARD RACECADOTRIL Nom comercial: TIORFAN Laboratori fabricant: Ferrer Internacional, SA Composició: Racecadotril sobres 10 o 30 mg i Comparadors: solució de rehidratació oral / càpsules 100 mg Loperamida Qualificació del CANM: PEDIATRIA: No suposa un avenç terapèutic. Data de revisió: setembre de 2004 ADULTS: No suposa un avenç terapèutic. RESUM DE LES CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES PRINCIPALS DE RACECADOTRIL 1. Indicacions aprovades PEDIATRIA: Tractament simptomàtic complementari de les diarrees agudes en lactants de més de 3 mesos i en nens, quan la rehidratació oral i les mesures de suport habituals siguin insuficients per controlar el quadre clínic 1. ADULTS: Tractament simptomàtic de la diarrea aguda de l adult Mecanisme d acció El racecadotril és un inhibidor selectiu de l encefalinasa, enzim responsable de la degradació de les encefalines. Les encefalines són metalopeptidases que actuen a nivell gastrointestinal disminuint la secreció al lumen intestinal d aigua i electròlits Dades farmacocinètiques S absorbeix ràpidament per via oral, arribant a la Cmàx 60 minuts després de la seva administració. El pic d activitat sobre l encefalinasa s observa, aproximadament, 2 hores després de la seva administració i té una durada d activitat d unes 8 hores. La biodisponibilitat no es modifica si s administra amb els aliments, però l activitat màxima es retarda, aproximadament, una hora i mitja. El racecadotril es metabolitza per hidròlisi en teixits perifèrics donant lloc al tiorfà, metabòlit actiu que, alhora, es transforma en metabòlits inactius que s eliminen per via renal, fecal i pulmonar. 1

2 No es disposa de dades suficients per concloure que no travessa la barrera hematoencefàlica, atès que s ha observat inducció d activitat sobre el sistema nerviós central després de la seva administració per via intravenosa. Aquest fet podria estar relacionat amb la seva baixa biodisponibilitat oral 3, Posologia i forma d administració PEDIATRIA: L administració de racecadotril no modifica les pautes habituals de rehidratació. És indispensable recomanar que els nens beguin líquid abundant. En cas de diarrea greu o perllongada amb vòmits importants o desgana, s haurà de considerar una rehidratació per via intravenosa 1. La dosi recomanada es determina en funció del pes corporal del nen: 1,5 mg/kg per presa, amb una presa inicial i a continuació 3 preses repartides al llarg del dia, no sobrepassant els 7 dies de tractament 1. Nombre aproximat de sobres per presa en funció del pes corporal del nen: Edat Dosis 3-9 mesos (<9 kg aproximadament) 1 sobre 10 mg 9-30 mesos (9-13 kg aproximadament) 2 sobres 10 mg 30 mesos-9 anys (13-27kg aproximadament) 1 sobre 30 mg > 9 anys (>27 kg aproximadament) 2 sobres 30 mg ADULTS: Una càpsula (100 mg) tres vegades al dia, preferentment abans dels àpats principals, amb una durada màxima de 7 dies. 5. Dades d eficàcia PEDIATRIA: Es disposa de dos assaigs clínics aleatoritzats on s ha comparat racecadotril (1,5 mg/kg/8 h) enfront de placebo en 307 pacients d entre 3 mesos i 4 anys, amb diarrea aguda greu. Com a variable per mesurar-ne l eficàcia s ha utilitzat la durada de la diarrea i la quantitat de deposicions, expressada en grams de deposició per kg de pes. En els estudis s ha mostrat eficaç com a coadjuvant de la rehidratació oral reduint, significativament, la gravetat i durada de la diarrea. Per tant, l eficàcia és similar tant en presència com en absència de rotavirus en femtes 5, 6. En l assaig clínic multicèntric de doble cec que va comparar racecadotril (1,5 mg/kg/8 h) enfront de loperamida (0,03 mg/kg/8 h), en 102 pacients d entre 2 i 10 anys, amb diarrea aguda, no es va observar diferència ni en el nombre de deposicions (RA 2,8+/-0,4 vs. LO 2,1+/-0,4) ni en la durada de la diarrea 7 malgrat que, a l inici d aquest estudi, es van incloure nens sense deposicions líquides (24 % LO vs. RA 11 %). ADULTS: L eficàcia en adults sembla inferior a l observada en nens, fet que es podria explicar per una menor importància fisiològica de les encefalines en adults. 2

3 En un assaig clínic de doble cec es va avaluar l eficàcia del racecadotril respecte de placebo en 70 pacients, obtenint una reducció significativa tant en el nombre de deposicions (RA 4,3+/-0,4 vs. PL 5,4+/-0,4) com en el pes de les deposicions en les primeres 24 hores (RA 355+/-35 g vs. PL 499+/-46 g) 8. Pel que fa a estudis comparatius duts a terme en adults, s han publicat 3 estudis de racecadotril (100 mg/8 h) respecte de loperamida, amb un total de pacients inclosos, en què l eficàcia mesurada en el nombre de deposicions i la durada va ser similar 9, 10, 11. En l assaig clínic aleatoritzat i multicèntric de Prado et al 11 (n=945) també es va mesurar la durada de la distensió abdominal, obtenint una diferència significativa (RA 5,4 h vs. LO 24,4 h p=0.0001), però cal tenir en compte que la pauta que es va utilitzar de loperamida va ser de 2 mg/8 h, és a dir, una pauta fixa en lloc d administrar-la després de cada deposició, de manera que podria estar infradosificada en alguns pacients i sobredosificada en altres. O sigui, al principi del procés s infradosifica la loperamida, disminuint-ne la seva eficàcia, mentre que al final del procés s estarien administrant dosis innecessàries de loperamida que podrien alentir el trànsit intestinal i, per tant, augmentarien els efectes adversos com la distensió abdominal 12. S ha avaluat l eficàcia del racecadotril, respecte de placebo, en el tractament del còlera en adults en un assaig clínic de doble cec en 110 pacients, i s ha arribat a la conclusió que no aporta cap benefici addicional 13. Així mateix, també s ha estudiat la seva eficàcia en la profilaxi de la diarrea induïda per irinotecan en un estudi en fase II en pacients amb càncer colorectal resistent a 5-fluorouracil en què no es va mostrar eficaç 14. En la diarrea crònica en pacients amb el VIH, el racecadotril ha demostrat ser eficaç, fins i tot en els casos refractaris al tractament antidiarreic convencional Dades de seguretat Reaccions adverses: PEDIATRIA: En els pocs assaigs clínics duts a terme en pediatria, els efectes adversos han estat de caràcter lleu o moderat, amb una incidència similar al grup placebo 1, 5, 6. Els efectes adversos més freqüents van ser vòmits (5 %), febre (1,3 %), manifestacions cutànies, vertigen i restrenyiment (< 1 %) 1. Així mateix, també s han descrit casos d hipopotassèmia, ili paralític 5, manifestacions que poden ser causades per la patologia mateixa i un cas d èczema facial lleu 6. ADULTS: Els efectes adversos descrits com nàusees, vertigen, set i restrenyiment són de naturalesa lleu i la seva freqüència i intensitat són similars a les observades en el grup placebo. S han descrit alguns casos de somnolència durant els assaigs clínics 2. 3

4 Contraindicacions i precaucions: - Al lèrgia al racecadotril. - Per la presència de sacarosa, Tiorfan està contraindicat en casos d intolerància a la fructosa, síndrome de mala absorció de la glucosa i de la galactosa o de deficiència de sacarasa-isomaltasa. - Diarrea enteroinvasiva, caracteritzada per febre i sang a les deposicions. - Diarrea provocada pel tractament amb antibiòtics d ampli espectre. - Insuficiència renal. Interaccions amb aliments i/o medicaments: Fins al moment, no s han descrit interaccions amb altres fàrmacs en humans. In vitro, el racecadotril no actua ni com a inductor ni com a inhibidor del citocrom P 450, ni tampoc no modifica la unió d altres fàrmacs amb les proteïnes plasmàtiques 1. Utilització en grups especials : No s ha d utilitzar en pacients amb insuficiència renal o hepàtica, atès que no hi ha dades en aquestes poblacions 1. No s ha d administrar a embarassades ni a dones en període de lactància, per manca de dades 1. RESUM DE L ANÀLISI COMPARATIVA (principi actiu de referència: solució de rehidratació oral / Loperamida) 1. Eficàcia El racecadotril oral ha demostrat ser superior al placebo i igual d eficaç que la loperamida en el tractament de la diarrea aguda, tant en nens com en adults. Eficàcia similar. 2. Seguretat En els estudis en què s ha comparat enfront de placebo, no s ha observat una incidència superior d efectes adversos (RA 3,1 % vs. placebo 5,3 %) 8. 7, 10, L avantatge suposat que s observa en els estudis comparatius en nens i adults 11, pel fet que el racecadotril presenta una menor incidència de constipació i distensió abdominal que la loperamida, ha de ser qüestionat, atès que no s han utilitzat les dosis estàndard de loperamida i s ha perllongat innecessàriament el 4

5 tractament, cosa que pot comportar aquests efectes adversos més desfavorables per a la loperamida. Tanmateix, en els assaigs, la loperamida, a dosis terapèutiques, no ha presentat diferència en la incidència de constipació respecte de placebo 12. Seguretat similar. 3. Pauta PEDIATRIA: Pauta igual. La loperamida, en el tram d edat de 2 a 5 anys també es dosifica per kg de pes i es reparteix al llarg del dia en 3 preses. ADULTS: Pauta similar. El racecadotril s ha d administrar cada 8 hores i la loperamida després de cada deposició. 4. Cost Cost superior. PVP (envàs) Loperamida 0,2mg/ml 100 ml 2,49-3,75 Loperamida 2mg 20 càpsules 2,74-5,77 Tiorfan 10 mg sobres 10,42-23,83 Tiorfan 30 mg sobres 10,63-24,3 Tiorfan 100 mg 20 càpsules 11,86 Solució rehidratació oral (5 sobres) 1,9-3,73 Font: Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Any Dictamen PEDIATRIA: Continuar utilitzant l únic tractament recomanat per l OMS en la diarrea aguda en nens, la rehidratació oral. ADULTS: Continuar utilitzant la rehidratació oral com a tractament d elecció en la diarrea aguda. En el cas d urgència fecal, la loperamida continua sent el fàrmac d elecció, per la manca de dades de seguretat del racecadotril. 5

6 6. Bibliografia 1. Fitxa tècnica de Tiorfan (Laboratori Ferrer Internacional). Maig Fitxa tècnica de Tiorfan 100 mg càpsules (Laboratori Ferrer Internacional). Juliol Anònim. Racecadotrilo. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2002; 26: Racecadotril (Drug Evaluations). Drugdex Information System. Vol Englewood: Micromedex. 5. Cézard JP, Duhamel JF, Meyer M, Pharaon I, Bellaiche M, Maurage C et al. Efficacy and tolerability of racecadotril in acute diarrhea in children. Gastroenterology 2001; 120: Salazar Lindo E, Santisteban Ponce J, Chea Woo E, Gutiérrez M. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343: Turck D, Berard H, Fretault N, Lecomte JM. Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther Suppl 1999; 13: (Abstract in Medline). 8. Hamza H, Ben Khalifa H, Baumer P, Berard H, Lecomte M. Racecadotril versus placebo in the tratment of acute diarrhoea in adults. Aliment Pharmacol Ther Suppl 1999; 13: Roge J, Baumer P, Berard H, Schwartz JC, Lecomte JM. The enkephalinase inhibitor, acetorphan, in acute diarrhoea. A double-blind, controlled clinical trial versus loperamide. Scand J Gastroenterol 1993; 28: (Abstract in Medline). 10. Vetel JM, Berard H, Fretault N, Lecomte JM. Comparison of racecadotril and loperamide in adults with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: Prado D i The Global Adult Racecadotril Study Group. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37: Huijghebaert S, Awouters F, Tytgat MD. Racecadotril versus loperamide. Antidiarrheal Research Revisited. Digestive Diseases and Sciences 2003; 48: Alam NH, Ashrf H, Khan WA, Karim MM, Fuchs GJ. Efficacy and tolerability of racecadotril in the tratment of cholera in adults: a double blind, randomised, controlled clinical trial. Gut 2003; 52:

7 14. Ychou M, Douillard JY, Rougier P, Adenis A, Mousseau M, Dufour P et al. Randomised Comparison of Prophylactic Antidiarrheal Treatment Versus No Prophylactic Antidiarrheal Treatment in Patients Receiving CPT-11 (Irinotecan) for Advanced 5-FU-Resistant Colorectal Cancer. An open-label multicenter phase II study. Am J Clin Oncol 2000; 23:

8 Taula 1.- Assaigs clínics amb racecadotril Referència Puntuació Tipus d'estudi Objectiu Variable principal Població estudiada Grups de comparació Resultats RAM Comentaris (Autor, any) JADAD i pauta de tractament Turk, 1999 AC aleatoritzat, multicèntric, Comparar eficàcia, tolerabilitat, nº deposicions, durada 102 (2-10 anys) racecadotril (1,5 mg/kg)/8h RA 2,8+/-0,4 deposicions RAM RA 11,5% LO 22% 24% LO no deposicions liq a l'inici estudi 7 3 doble cec seguretat entre RA i Lo en loperamida (0,03mg/Kg)/8h LO 2,1+/-0,4 deposicions constipació RA 36,5% LO 58% p=0,03 11% RA nens de 2 a 10 anys amb diarrea aguda durada similar Cesard, AC aleatoritzat, doble cec Avaluar eficàcia i tolerabilitat (48 h) g deposició/ Kg pes/ h 172 (3-48 mesos) X=12,8 racecadotril (1,5 mg/kg)/8h IC 95% (33%-75%) p=0,001 5 placebo Salazar, 2000 AC aleatoritzat, doble cec Avaluar eficàcia 1) (48 h) g deposició/ Kg pes 135 hospitalitzats (3-35 mesos) racecadotril (1,5 mg/kg)/8h 1) RA 92 +/- 12 g 1 cas d'ili paralític 6 3 placebo PL 170+/-15 g 2) Total pes deposicions p<0,001 (46% de reducció) 3) durada 2) RA 157+/-27 g /Kg PL 331+/-39 g/kg p<0,001 3) RA 28h PL h p<0,001 Vetel, AC aleatoritzat, doble cec Comparar eficàcia, tolerabilitat, 1) nº deposicions 157 adults racecadotril (100 mg/8h) 1) RA 3,5+/-0,5 constipació RA 9,8% LO 18,7% No es menciona dosis màx LO 10 seguretat entre RA i LO loperamida (2mg després de cada deposició)lo 2,9+/-0,4 2) durada 2) RA 14,9+/- 2 h LO 13,7 +/- 2,2 h Hamza, AC aleatoritzat, doble cec Avaluar eficàcia i tolerabilitat 1) nº deposicions a les 24 h 70 adults racecadotril (100 mg/8h) 1) RA 4,3+/-0,4 RAM RA 3,1% PL 5,3% 8 2) pes deposicions 1r dia placebo PL 5,4 +/- 0,4 p=0,027 2) RA 355+/-35 g PL 499+/- 46 g p=0,025 28,9% de reducció Roge, 1993 AC aleatoritzat, doble cec Comparar eficàcia, tolerabilitat, 1) durada 69 adults racecadotril (100 mg/8h) durada similar (2 dies) constipació RA 8% LO 31% 9 3 seguretat entre RA i LO loperamida Prado, AC aleatoritzat, multicèntric, Comparar eficàcia, tolerabilitat, 1) durada 945 adults racecadotril (100 mg/8h) 1) RA 55 (IC 95% 50,0-65,0)h constipació RA 16% LO 25% Pauta loperamida incorrecte 11 cec simple seguretat entre RA i LO 2) durada distensió abdominal loperamida (2mg/8h) Lo 55 (IC 95% 48,0-66,0) h p=0,001 No permeten SRO Alam, AC aleatoritzat, doble cec Avaluar eficàcia i tolerabilitat 1) g deposició/ KG pes 110 adults racecadotril 1) RA 315g/Kg 13 en el trt. del còlera placebo PL 280 g /Kg 2) durada 2) RA 35 h PL 32 h 2) RA 5,4 h RAM RA 14,2% LO 23,9 (p=0,001) LO 24,4 h p=0,0001