Vigilancia de infecciones por S. pneumoniae en niños: Resistencia a los antibióticos: Cual es la situación epidemiológica actual?

Transcripción

1 Vigilancia de infecciones por S. pneumoniae en niños: Resistencia a los antibióticos: Cual es la situación epidemiológica actual? Serotipos predominantes: hubo modificaciones con el uso de las nuevas vacunas conjugadas?? Raúl O. Ruvinsky 3 Simposio sobre Neumococos Santiago de Chile

2 Streptococcus pneumoniae Resistencia a penicilina: por 6 proteínas de unión a penicilina (PBP) v por mutaciones genéticas del ADN v condicionada por uso indiscriminado de ATB v R a Penicilina: v R a Cefotaxima: PBPs 2X, 2B, IA PBPs 2X, IA v El operón Mur-MN codifica para la R a Penicilina (Tomasz A, Corso A y col.: Drug Resist. 1998)

3 Streptococcus pneumoniae : Incremento de la Sensibilidad Disminuida a Penicilina (SDP) en el mundo 1964 : cepas con SDP: CIM > 0.06 µg/ml. 1975: incremento de SDP en Hungría 1977: cepas con CIM > 2 µg/ml) aisladas en Sud-África (Appelbaum) : Superó el 50% en España (Baquero: PID: 1994) 1991: Superó el 50% en Hungría (menos del 10% en Austria) 1994: múltiple R a los ATB en Sud-África (Klugman Friedland) (Fuente: Congreso de la AMS, ICAAC: Chicago 1991)

4 Streptococcus pneumoniae : Incremento de la Sensibilidad Disminuida a Penicilina (SDP) en el mundo Diseminación vertical de clones multi resistentes v dos clones resistentes se diseminaron: - 23 F de origen español, expandido a EEUU y México - 9N-14 de origen francés al Cono Sur (Fuente: Congreso de la AMS, ICAAC: Chicago 1991)

5 treptococcus pneumoniae con sensibilidad disminuida a penicilina : Factores de riesgo 4 Niños < 2 años y mayores de 65 años 4 Concurrencia a jardín maternal (colonización) 4 Uso previo de antibióticos 4 Hacinamiento 4 Inmunocompromiso - Infección por VIH 4 Hospitalización previa Levine OS et al. Pediatrics 1999; 103: E 28

6 S. pneumoniae : Pediatric Carriage Rates Carriage rate (%) Preschool Grammar school High school Fedson DS et al. Vaccine. 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1999:

7 S. pneumoniae: Incidence of Penicillin Non-Susceptible Isolates from NPH Incidence of penicillin non-susceptible % Intermediate Total resistance: 56% 8 Resistant N = 215: out of home child care Boken DJ. et al. Pediatr Inf Dis Centers in urban and rural Nebraska. 1996;15:

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9 SIREVA ii: Niveles de resistencia a penicilina: período (publicados por OPS) Mexico DPS 64.9% IR: 29.0% HR: 35.9% < 6 years IR - MIC: 0,1 1,0 ug/ml HR - MIC: > 2,0 ug/ml Colombia DPS: 46.5% IR: 12.7% HR:33.8% The Caribbean IR: 13.9 R:19.1 Chile DPS: 32.6% IR: 20,7% HR: 11.9% Venezuela DPS: 31.2% IR: 22.1% HR: 9.1% Paraguay DPS: 25.2% IR: 11.9% HR: 13.3% Argentina DPS: 37.5% IR: 27.2% HR:5.8% Brazil DPS:36.8 IR: 26.1% HR:10.7% Uruguay DPS: 34.8% IR: 19.0% HR: 15.8%

10 SIREVA ii: Niveles de resistencia a ceftriaxona: período (publicados por OPS) Mexico DS 26.0% IR:13.9% HR: 12.1% < 6 years IR - MIC: 0,1 1,0 ug/ml HR - MIC: > 2,0 ug/ml Colombia DS: 35.7% IR: 29.7% HR:6.0% The Caribbean IR:11.3%-R: 4.3 Chile DS: 20.3% IR: 15.3% HR: 5.0% Venezuela DS: 0.5% IR: 0.5% HR: 0.0% Paraguay DS: 13.2% IR: 9.2% HR: 4.0% Argentina S: 75.9% IR: 22.4% HR:1.7% Brazil DS: 21.% IR: 19.2% HR: 1.8% Uruguay DS: 1.9% IR: 1.7% HR: 0.2%

11 Susceptibilidad de S. pneumoniae a penicilina por períodos de tiempo en países Latino Americanos : Arg, Bra, Chi, Mex, Uru: ascenso de tasas % S: < 0,6 ug/ml I: 0,1 1,0 ug/ml R: > 2,0 ug/ml (CLSI, 2006) S I R S I R (n = 4.105) (n = 5.580)

12 Susceptibilidad de S. pneumoniae a penicilina por edad ARG, BRA, CHI, MEX, URU % 72,8 S: < 0.6 ug/ml I: ug/ml R: > 2.0 ug/ml (CLSI, 2006) 62 S I R 18, Todas las edades < 6 años La resistencia es mayor en grupos etarios de menor edad

13 Serotipos de S. pneumoniae asociados con Resistencia a Penicilina ARG, BRA, CHI, MEX, URU 14: 71% 6B: 11.4% 23F: 6.5% 6B 6B + 14: 14: 82.4% de de todos todos los los R aislados aislados otros: 2.5% 19 A: 4.3% 9V: 2.3% 19F: 1.9% 6A: 1.1%

14 Vigilancia epidemiológica de S. pneumoniae invasivo Coordinación: Microbiológica: M. Regueira-A. Corso. Clínica; R.O. Ruvinsky 1993: 14 Hospitales 9 Localidades 2006: 51 Hospitales N = > Localidades INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

15 % Resistencia ,4 S. pneumoniae Pediatría, mtras invasivas, N:2228 Resistencia a Penicilina por Año: Punto de corte CLSI 20,5 30, ,2 44,4 36, ,8 32, Año Resistente Intermedio

16 Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae Distribución de S. pneumoniae resistentes a penicilina por diagnóstico clínico N = ,7% Meningitis RT=21.3% 8,6% 12,7% Sepsis 62,0% 10,9% Neumonía 18,2% 19,8% RT=38.0% 10,9% 78,2% RT=21.8% Resistencia Total: mayor en Neumonia vs. Meningitis o Sepsis: p < 0.01 INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

17 Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae Distribución de Serotipos con SDP según NSCCLS n = B 9V 23F 19F 19A 6A 9N 23B 23A 4 Serotipo Sensible Intermedio Resistente De los 48 serotipos 11 mostraron SDP Serotipo 14: 75 % resistencia INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

18 S. Pneumoniae - Pediatría, muestras invasivas Resistencia a los Antibióticos no ß-lactámicos n = ERY TET TMS CMP OFL VAN (n=310) (n=333) (n=291) (n=443) (n=260) (n=235) 05 (n=181)

19 S. pneumoniae y RESISTENCIA A PENICILINA (CIM) en Neumonía Período Instituto Malbran (referencia) (1) 14.5 % 16.5 % RT: 31% 1.1 % 12.1% RT: 13.2% 69.0 % 86.8 % NEUMONÍA N: 388 < 0.06 µg/ml µg/ml > 2 µg/ml Resistente Intermedio Sensible NEUMONIA N:388 < 1 µg/ml 2 µg/ml > 4 µg/ml NSCCLS DRSPTWG (2) 1): Ruvinsky R, y col. Congr. Infectol. Pediátr. Mendoza, Argentina 2005 (póster) 2): Drug Resistant S. pneumoniae Therap. Working Group (CDC) Arch. Intern. Med, 2000

20 S. pneumoniae y RESISTENCIA A CEFOTAXIMA (CIM) en Niños. Período Instituto Malbrán 1.2 % 16.0 % 82.8 % MENINGITIS N: 167 S < 0.5 µg/ml I 1 µg/ml R > 2 µg/ml : no se detectaron cepas con Resistencia a cefotaxima Resistente Intermedio Sensible NSCCLS Ruvinsky R y col. Congr. Infectolog. Pediátr. Mendoza, Argentina (póster)

21 S. pneumoniae: : Critérios rios CLSI, Beta-lactâmicos Diagnóstico clínico Penicilina até S I R S I R Meningites < 0,6 O,1-1 > 2 < 0,6 0,1-1 > 2 Pneumonias e outros < 0,6 O,1-1 > 2 < 2 4 > 8 Diagnóstico clínico Cefalosporina 3o. geração (desde 2005) S I R Meningites < 0,5 1,0 > 2,0 Pneumonias e outros < 1,0 2,0 > 4,0 Gentileza Dra. Cristina Brandileone IAL

22 Susceptibilidade de pneumococo à Penicilina, isolados de pneumonia, < 5 anos Critérios rios CLSI: até 2007 (A) e 2008 (B) (Brazil) Gentileza Dra. C. Brandileone % 60 S I R IAL A ,6 20,5 23,2 22, ,3 12,7 11,2 13, B ,3 0 0,4 0 5,9 0 1,8 0 6,

23 v v Cambios en la sensibilidad a antibióticos de S. pneumoniae evaluados a través de vigilancia en algunas regiones de EEUU La sensibilidad disminuida a penicilina (SDP) y otros antibióticos se ha estabilizado y aún disminuido en algunas regiones Tennessee: < 2 años: SDP : 59,8% : 30,4% (p < 0.01) v dos eventos redujeron la resistencia (R) desde el año 2000: v - uso más racional de antibióticos - uso ampliado de la vacuna prevenar en < de 2 años más efecto rebaño en no vacunados segundo año de uso de prevenar en EEUU (CDC): disminución 35% de la R, sería por interrupción de transmisión de cepas R:

24 Vigilancia Epidemiológica de S. pneumoniae en Niños Latino-Americanos Conclusiones 4 S.pneumoniae: responsable de elevada mortalidad en niños < de 5 años de edad 4 Se desarrolló un programa de vigilancia continua 4 Alarmante incremento en resistencia a ATB 4 Con alto riesgo de falla a ATB en casos de Meningitis y OMA 4 Solo el prudente uso de antibióticos puede reducir el impacto de esta incrementada resistencia 4 Cada área debe conocer su propia epidemiología

25 Distribución de serotipos neumocócicos cicos en Latino América N = 4831 ( ) % 28.6 (*) 13 7 tipos: 76.3% tipos: 89.5% A/B C 23F 19F 19A 9V 7F 3 4 otros (*) R a Penicilina > 70% Serotipos

26 Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae Distribución n de serotipos en Argentina (N = 2040) % B 7F 9V 23F 19F 19A 18C 6A 9N Nt Serotipos 12F 3 16F 4 15B Otros 10 serotipos: 82% del total Serotipos 5 y 1 suman 23.2 % del total INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

27 S. pneumoniae: Cambios temporales de prevalencia de serotipos Serotipo n % n % n % n % , , , ,3 1 (*) 11 6, , , ,9 5 (*) 23 13, ,0 15 8, ,4 Total Disminución significativa del serotipo 5 (2004 vs y 2006): RR 0,52 (95% IC: ) - p = (*) No incluidos en la vacuna de 7 serotipos

28 . pneum.: Cambios temporales de prevalencia de serotipos (n=2040) 45,0 40,0 % 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5, , A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F serotipos

29 Nueva vacuna conjugada anti-neumocócica heptavalente (Prevenar) indicada en EEUU a todos los niños menores de 2 años (A. A. P) desde Febrero del 2000: Impacto epidemiológico

30 Vacuna conjugada heptavalente: eficacia en EEUU Conjug. Pneumoc Vaccine: An Update JO. Klein; S. Pelton, SL. Kaplan et al.- ML web Aníbal Sosa, Boston

31 S. pneumoniae: Cuál es el comportamiento de los Serotipos (ST) incluidos y los no representados en la vacuna hexavalente Cuáles son las evidencias disponibles?

32 q S. pneumoniae: natural competencia para transformación, incorpora material genético de la misma u otras especies q reemplazo de serotipos: ocurrió previo al uso de vacunas conjugadas, no fue sorpresivo para los expertos q q El reemplazo no es necesariamente irreversible ST 19A genéticamente relacionado con 19F, no obstante no fue prevenido por la vacuna heptavalente q Es necesario vigilancia activa y continuada By JI Medicine 2007; 4 (9)

33 Vacuna heptavalente y Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) (1) Vigilancia de ENI en EEUU período : Serotipos (ST) pre y post indicación de vacuna 7-V q ST de la vacuna: disminución de las tasas: q 7,3/ prevacuna vs. 2,4/ post-implementación de la vacuna (p<.001) q Disminución de ST con DSP: 2,3 vs. 0,57 (p < 0.001) (2) (1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14): (2): Whitney N. Engl. J. Med. 2003; 348:

34 Vacuna heptavalente: cambios en perfil de ENI (Intermountain West) - Houston Utah EEUU Vigilancia de ENI en < de 2 años Período : q N = 1535 casos - Disminución global de la tasa anual: 27% por ST de la vacuna: : 73% 34% ST Penicilino-R : 50% 22% (p = 0.04) q Incremento de empiemas: 16% - 30% (p = 0.015) q Incremento casos severos; 57% - 71% (p = 0.026) q Características del cambio: niños de > edad - > estadía hospitalaria q Incremento de ST no vacuna: produjeron la mayoría de empiemas Byington CL et al Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 21-29

35 Vacuna heptavalente: cambios en el perfil de serotipos de S. pneumoniae y Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) EEUU: Se evaluó distribución de serotipos (ST) en ENI en 3 períodos: (n = 2033); (n = 1740); (n = 1501) q disminución de ST cubiertos por la vacuna: 65% vs. 34% vs. 27% respectivamente (p<0.0001) q mayor proporción de ST no cubiertos por la vacuna: 19A (19%); 6A (7%); 3 (7%); 15 (6%); 35B (5,8%); q ST 19A: expresó genotipo resistente a eritromicina (p<0.0001) q aumento de R a eritromicina: 21,2% vs. 31% (p<0.0001) Farrel DJ, Klugman KP, Pichichero M Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26 (2): 123

36 v S. pneumoniae: Nuevos serotipos emergentes con resistencia a los antibiòticos post-uso de vacuna 7-V OMA: S. pneumoniae (n = 59) aislados de 212 paracentesis: El serotipo 19A fue un nuevo genotipo resistente a todos los antibióticos identificado en 9 casos, solo resueltos con levofloxacina Expresa riesgo de reemplazo por genotipos más agresivos Pichichero ME et al. JAMA 2007; 298 (15):

37 Vacuna conjugada heptavalente: tasas de disminución de Enfermedad Neumocócica invasiva (ENI) en el 1 trimestre de vida (1) Edad Prevacuna post-vacuna 0-90 días 11,8/ ,2/ (p = 0.004) Disminución de la tasa promedio: 0-30 días 35% días 45% días 32% Conclusión: disminución de las tasas de ENI : menor portación nasal v existió inmunidad de rebaño entre no vacunados -(1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14):

38 Vacuna conjugada heptavalente: Heard immunity -(1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14):

39 Vigilancia colonización S. pneumoniae en NP < de 2 años de edad sanos y con OMA en dos comunidades de Boston q N = 275 Período Oct 2000-Sept q ST de la vacuna: disminución: 22% - 2% q ST no incluidos en la vacuna: incremento: 7% - 16% q ST no vacuna más frecuentes: 15 y 11 q ST de la vacuna más aislados: 6B y 19F q ST no vacuna representaron más del 50% de los aislamientos en los últimos 15 meses del período de vigilancia Pelton S et al. Pediatr. Infect. Dis J 2004; 23 (11):

40 Vigilancia en 16 centros de Massachusetts : Colonización nasofaringea (NP) : N = 996 S. pneumoniae aislados q Disminución colonización global: 26% vs. 3% q ST de la vacuna: disminución de 36% vs. 14% q ST no vacuna: incremento de 34% vs. 55% q ST no vacuna más aislados: q Se triplicó la resistencia en ST no vacuna: 8% vs. 25% Huang S, Pelton S et al Pediatrics 2005; 116 (3): e

41 Vacuna heptavalente: 1 informe de impacto del reemplazo en nativos de Alaska (para Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Vigilancia de ENI : eficacia global para ENI 95% q Tasa anual en < de 2 años, período : 403/ q Tasa anual (pos vacuna 7-V): 134/ q Tasa en 2004: (ascenso) 244/ q Incrementó de proporción de empiemas y de bacteriemias sin foco q ST no vacuna: 3, 6A, 7F, 19A: causaron la mayoría de ENI (19A 30%) q ST 19A: colonización NP: aumentó de < 0,5% a 15% Singleton RJ JAMA 2007; 297:

42 Tasa de ENI en nativos de Alaska < 2 años por año y serotipo Singleton RJ JAMA 2007; 297:

43 S. pneumoniae: indicación universal de la vacuna heptavalente en EEUU para < de 32 años Conclusiones: q Varios estudios demostraron reemplazo de serotipos q La mayoría sin relación con cambios en el impacto clínico q Un estudio en población de especial riesgo (nativos de Alaska) informó incremento de la tasa de enfermedad invasiva, la mayoría por serotipos no incluidos en la vacuna q Situación epidemiológica que expresa necesidad de vigilancia continuada cuando se implementa la vacunación masiva a una población

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