Capítulo. Metabolismo lipídico tisular

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1 Capítulo Metabolismo lipídico tisular ANTONIO SÁNCHEZ POZO ÁNGEL GIL HERNÁNDEZ ËObjetivos n Identificar los procesos metabólicos de los lípidos que ocurren en los diferentes tejidos y sus interrelaciones. n Explicar el significado, las características y el control de los procesos de almacenamiento y movilización de triglicéridos en el tejido adiposo. n Conocer el papel del tejido adiposo marrón. n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los ácidos grasos para obtener energía y explicar el papel de las mitocondrias y los peroxisomas. n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetónicos. n Describir los procesos de síntesis de ácidos grasos y su regulación. n Describir los procesos de síntesis de lípidos de membrana y su degradación y el papel de los lisosomas. n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que las regulan. n Explicar el efecto de nutrientes específicos sobre el metabolismo de los lípidos. Ë

2 Contenido n INTRODUCCIÓN n PANORÁMICA DEL METABOLISMO LIPÍDI n METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS n Metabolismo intestinal y hepático n Metabolismo plasmático n Metabolismo en el tejido adiposo n Regulación del metabolismo en el tejido adiposo n Metabolismo del tejido adiposo marrón n Alteraciones del metabolismo de los triglicéridos en la obesidad n METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS n Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos n Oxidación microsomal n Oxidación en los peroxisomas n Síntesis de ácidos grasos n Regulación del metabolismo de los ácidos grasos n METABOLISMO DE LOS FOSFOLÍPIDOS, LOS ESFINGOLÍPIDOS Y OTROS LÍPIDOS DE MEMBRANA n Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos n Degradación de los lípidos de membrana en los lisosomas n METABOLISMO DEL LESTEROL n Síntesis de colesterol n Transformación en sales biliares n Transformación en hormonas esteroideas n RESUMEN n SITIOS WEB DE INTERÉS n Metabolismo de los cuerpos cetónicos

3 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO n INTRODUCCIÓN El conocimiento del metabolismo de los lípidos en los diferentes tejidos y orgánulos celulares es un aspecto de gran interés en la nutrición y en la clínica. El metabolismo del colesterol y su relación con la aterosclerosis, así como el metabolismo de los triglicéridos y su relación con la obesidad, son dos aspectos de enorme preocupación social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente. Tras el colesterol y los triglicéridos, existe toda una serie de aspectos metabólicos relativos a otros lípidos de enorme interés, aunque eclipsado por los primeros. Así, por ejemplo, el metabolismo de los ácidos grasos ofrece también buenas oportunidades de intervención nutricional ante carencias de elementos clave como la carnitina, que impide la oxidación de las grasas, o la falta de los ácidos grasos esenciales para la síntesis de eicosanoides. El panorama se amplía si nuestra atención se fija en los peroxisomas y en el metabolismo de ácidos grasos raros, pero presentes en la dieta y que en determinadas circunstancias pueden depositarse originando enfermedades incurables. Hay más aspectos de interés. Por ejemplo, los cuerpos cetónicos tienen una relación directa con la clínica, siendo característicos de los estados de acidosis metabólica, pero también con la nutrición, puesto que sirven como combustibles alternativos para el cerebro en situaciones especiales. Así, en los recién nacidos aseguran la actividad cerebral hasta la instauración de la lactancia. El estudio de la síntesis y degradación de los fosfolípidos y esfingolípidos, aunque más complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, orgánulos implicados en muchos procesos de degradación inespecífica y también en el metabolismo de las lipoproteínas. Asimismo, es de gran valor para el área de la nutrición del neonato, en relación a, por ejemplo, la formación de surfactante pulmonar o el desarrollo neurológico. Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y su papel en la digestión de las grasas, así como su transformación en derivados hormonales esteroideos constituyen un asunto del máximo interés tanto en nutrición como, fundamentalmente, en clínica en relación a anormalidades endocrinológicas. En este capítulo se presenta una visión resumida del metabolismo de todos estos lípidos y en los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las lipoproteínas (cap. 10, Metabolismo de las lipoproteínas), aunque algunos aspectos podrían considerarse en cualquiera de los dos capítulos. En cada uno de ellos se han enfatizado los detalles que se consideran relevantes para su mejor comprensión. implicados en todos los tejidos, donde realizan numerosas funciones, que pueden simplificarse si se consideran tres grandes bloques: el energético, el estructural y el funcional. Por lo que respecta al bloque energético, los elementos clave son los ácidos grasos. Éstos son usados para obtener energía en la mayoría de los tejidos (principalmente por el músculo), aunque hay excepciones como los eritrocitos, que no los usan. En el caso del cerebro no se utilizan tampoco los ácidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos cetónicos derivados de los ácidos grasos, en circunstancias especiales, como se verá más adelante. Los ácidos grasos no consumidos o el exceso de azúcares, que se transforma en ácidos grasos como se verá más adelante, se almacenan en el tejido adiposo como ésteres de ácidos grasos, esto es, como triglicéridos. El resultado es la conservación del exceso de energía. Como se describe más adelante, el tejido adiposo es el almacén energético del organismo por excelencia. Hay otro almacén, el glucógeno, de menor capacidad ya que al tratarse de azúcares no pueden almacenarse anhidros. Una observación a propósito de las conversiones entre azúcares y grasas: la transformación de ácidos grasos en azúcares no es posible en el ser humano. Este hecho se debe a que los carbonos procedentes de los ácidos grasos se pierden como 2 en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El bloque estructural se refiere básicamente a la formación de membranas. Los ácidos grasos, junto con azúcares y diversos alcoholes, forman en los distintos tejidos fosfolípidos y otros lípidos de membrana según sus necesidades. Mención aparte requiere el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hígado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido, ya que todos disponen de la maquinaria biosintética necesaria. El bloque funcional se refiere básicamente a las transformaciones del colesterol en sales biliares, que actúan emulsionando la grasa para su absorción, y las transformaciones en derivados hormonales. Entre estos últimos, los más significativos son las hormonas de las suprarrenales (cortisol y aldosterona) y las hormonas sexuales producidas en las gónadas, aunque no se debe olvidar la vitamina D (cap. 23, Vitamina D). En el esquema de la figura -1 puede observarse la existencia de varias interrelaciones metabólicas entre los distintos tejidos y se deduce que el hígado desempeña un papel central. Es el lugar principal de síntesis de colesterol, el único que forma cuerpos cetónicos y sales biliares y el lugar donde se forman más ácidos grasos. Los aspectos relacionados con los movimientos de lípidos entre tejidos se estudian en el capítulo 10 (Metabolismo de las lipoproteínas), aunque, como puede observarse, no es posible separarlos totalmente del metabolismo tisular. n PANORÁMICA DEL METABOLISMO LIPÍDI En la figura -1 se muestra una visión panorámica de los aspectos metabólicos de mayor relevancia y los tejidos en los que ocurren. A primera vista, los diferentes lípidos aparecen n METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Gran parte de los ácidos grasos del cuerpo humano se encuentra en forma de triglicéridos. Los triglicéridos, también denominados grasas neutras, son ésteres de glicerol 279

4 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN SUPRARRENALES, GÓNADAS MÚSCULO Consumo Ácidos grasos Colesterol Hormonas TODOS LOS TEJIDOS Lipoproteínas Ácidos grasos Colesterol TEJIDO ADIPOSO BLAN Ácidos grasos Síntesis de colesterol Cetogénesis Síntesis de sales biliares HÍGADO Lipogénesis Formación de membranas CEREBRO Almacén Triglicéridos Cuerpos cetónicos Lipoproteínas INTESTINO Consumo Membranas Absorción Sales biliares Emulsión grasa Figura -1. Panorama del metabolismo lipídico. 280 sin carga eléctrica, y su función es actuar como compuestos de energía altamente concentrada. Piénsese en ellos como compuestos energéticos de tipo hidrocarburo (con cierta semejanza con el petróleo) muy compactos por su insolubilidad. De hecho, por esa característica pueden almacenarse en gran cantidad; a diferencia de los depósitos de azúcares y otras sustancias solubles (incluidos los ácidos grasos) que requieren almacenarse junto a grandes cantidades de agua. En los triglicéridos, los tres grupos hidroxilo del glicerol están esterificados con ácidos grasos. La distribución y la composición de los ácidos grasos que ocupan las diferentes posiciones del glicerol en un momento dado no son casuales como podría pensarse sino que dependen de muchos factores, entre los que se encuentran la dieta y la localización anatómica del triglicérido. La síntesis de triglicéridos se lleva a cabo fundamentalmente en el intestino, hígado y tejido adiposo. En todos los tejidos, el punto de partida para la síntesis es el ácido fosfatídico, un intermediario metabólico originado de la unión del glicerol-fosfato con un ácido graso. El ácido fosfatídico, por la acción de la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros ácidos grasos para originar progresivamente diacilgliceroles o triacilgliceroles (triglicéridos) (fig. -2). El intestino y el hígado sintetizan triglicéridos para la exportación a otros tejidos, mientras que el tejido adiposo sintetiza triglicéridos para almacenarlos como reserva. Por lo tanto, los triglicéridos que se encuentran en el plasma proceden tanto del hígado como del intestino y nunca del tejido adiposo. n Metabolismo intestinal y hepático En el intestino se produce la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos procedentes de la hidrólisis de los triglicéridos ingeridos. Así, los triglicéridos de la dieta se separan en el lumen intestinal en sus componentes, ácidos grasos y glicerol (también como monoacilglicéridos) para volverse a unir en el enterocito (cap. 7, Fisiología de la digestión). La hidrólisis y posterior resíntesis no constituyen un gasto inútil como podría pensarse a primera vista ya que los triglicéridos no pueden absorberse, mientras que los ácidos grasos y el glicerol sí. En otras palabras, estas transformaciones de los triglicéridos hacen posible su absorción. En el hígado se produce la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos circulantes en el plasma o los sintetizados de novo. En gran medida, la síntesis, que se verá más adelante, se lleva a cabo a partir de intermediarios del metabolismo de los glúcidos (cap. 8, Metabolismo de los hidratos de carbono). Así, el exceso de glucosa que se produce tras la comida se

5 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO Colina Glucosa Glicerol Serina (o PLP) Azúcares DHAP Glicerol- P Ácido fosfatídico CDP-colina CTP CDP-DAG DAG Ceramida o esfingosina UDP-azúcar Cerebrósidos CDP-colina Fosfatidilcolina Plasmalógenos Fosfolípidos Triglicéridos Esfingomielina Gangliósidos Figura -2. Biosíntesis de los lípidos de membrana. Se han incluido los triglicéridos, aunque no son genuinamente lípidos constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas coloreadas las fuentes de origen dietético. CDP: citidindifosfato; CTP: citidintrifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona-fosfato; PLP: piridoxal-fosfato; UDP: uridindifosfato. utiliza para la síntesis de triglicéridos, que se exportan para su uso por los tejidos periféricos o almacenamiento. n Metabolismo plasmático Los triglicéridos son rápidamente eliminados de la circulación por la acción de la lipoproteína lipasa de los endotelios vasculares (cap. 10, Metabolismo de las lipoproteínas). La lipoproteína lipasa cataliza la degradación del triglicérido de forma progresiva, pasando por los intermediarios de diacilglicerol y monoacilglicerol, transformándolo finalmente en ácidos grasos libres y glicerol. Algunos de los ácidos grasos quedan en la circulación, donde se transportarán unidos a albúmina, pero la mayoría son incorporados a los tejidos ya que por su carácter anfipático fácilmente se incorporan a las membranas. Por el contrario, el glicerol, por su carácter polar, apenas se incorpora (fig. -3). La velocidad de eliminación de los triglicéridos plasmáticos oscila desde unos minutos en animales pequeños (rata) hasta varias horas en seres humanos, y en experimentos de administración intravenosa de lípidos marcados se ha comprobado que sus ácidos grasos se distribuyen en un 80 % en el tejido adiposo, el corazón y el músculo, y el 20 % restante en el hígado. n Metabolismo en el tejido adiposo En los mamíferos, la mayoría de los triglicéridos se encuentran en el tejido adiposo. Las células adiposas están especializadas en la síntesis y el almacenamiento de triglicéridos y en su hidrólisis (conocida como lipólisis) y movilización hacia otros tejidos. No son masas inertes, como podría creerse, sino tejidos muy dinámicos como se verá de inmediato. Pero antes, se considerará su papel como almacén de energía. El centro de acumulación es el citoplasma de las células adiposas (células grasas o adipocitos). En ellas, las gotitas de triglicérido se unen para formar un gran glóbulo o vacuola que puede ocupar casi todo el volumen celular. El tamaño de los depósitos de grasa varía, pero en los individuos no obesos constituye cerca del 10 % del peso corporal. La naturaleza hidrófoba de los triglicéridos y su estado altamente reducido los hacen compuestos eficientes para el almacenamiento de energía. Los triglicéridos son muy apolares y por ello se almacenan en una forma casi anhidra, mientras que las proteínas y los hidratos de carbono son mucho más polares y, por lo tanto, están hidratados en mayor grado (1 g de glucógeno seco retiene alrededor de 2 g de agua). En consecuencia, 1 g de grasa prácticamente anhidra acumula más de seis veces la energía que 1 g de glucógeno hidratado. Asimismo, por su estado reducido, el rendimiento de la oxidación completa de sus ácidos grasos es de alrededor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximadamente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de carbono y de las proteínas. De esta forma, si se considera un hombre de 70 kg de peso, la reserva de energía en forma de triglicéridos constituye alrededor de kg de su peso corporal total. Si esta cantidad de energía fuera almacenada como glucógeno, el peso del cuerpo sería 55 kg mayor. Se estima que las reservas de combustible son de kcal, en los triglicéridos, kcal en las proteínas (localizadas principal- 281

6 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN TEJIDO ADIPOSO PLASMA Glicerol Glicerol Glicerol 2 Vía de las pentosasfosfato NADPH + H + Glicerol-3- P Esterificación TG Lipasa sensible a hormonas Lipólisis Lipoproteína lipasa TG (VLDL, quilomicrones) AGL AGL AGL sintetasa ATP CoA AGL Acetil-CoA Ciclo del ácido cítrico 2 Glucosa-6- P Glucosa Figura -3. Metabolismo de lípidos en el tejido adiposo. AGL: ácidos grasos libres; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad. 282 mente en el músculo), 600 kcal en el glucógeno y 40 kcal en glucosa. Ello representaría una cantidad escasamente suficiente para mantener las funciones corporales durante 24 horas de ayuno, si sólo se contase con la energía obtenida a partir de los glúcidos como glucógeno hepático y muscular. En cambio, la reserva normal de grasa suministra energía suficiente para sobrevivir durante varias semanas de ayuno. En el tejido adiposo, los triglicéridos son sintetizados a partir de acil-coa y glicerol-3-fosfato (fig. -3). Los acil-coa pueden provenir de la síntesis de novo, pero también de los ácidos grasos liberados en la lipólisis de triglicéridos preexistentes y de los incorporados al tejido desde la sangre, ambos por acción de la acil-coa sintetasa. Por lo que respecta al glicerol-3-fosfato, dado que la enzima glicerol quinasa se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo, el glicerol directamente obtenido en la lipólisis de las lipoproteínas no suele ser usado en la formación de triglicéridos. El glicerol-3-fosfato que se usa procede de la glucosa sanguínea a través de la vía de glucólisis. Como puede verse, no toda la glucosa se convierte en glicerol. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguir otras vías, como la oxidación a 2 a través del ciclo del ácido cítrico o la oxidación en la vía de las pentosas-fosfato o la conversión a ácidos grasos de cadena larga. Aunque existe controversia sobre la necesidad de aportar glucosa para obtener el glicerol y con ello fabricar los triglicéridos, no cabe duda de que la dieta que aporta grasas y azúcares es la que más propicia la acumulación de triglicéridos. En el tejido adiposo, los triglicéridos son hidrolizados hasta ácidos grasos y glicerol (fig. -3). El primer paso implica la hidrólisis del triglicérido por la denominada lipasa sensible a hormonas, liberándose ácidos grasos libres y glicerol. La enzima está controlada de manera muy fina por diversas hormonas como se describe más adelante (fig. -4). Esta lipasa es diferente de la lipoproteína lipasa encargada de catalizar la hidrólisis de los triglicéridos de las lipoproteínas antes de su incorporación a los tejidos. El glicerol formado en la lipólisis no parece ser utilizado en el tejido adiposo, por carecer éste de suficiente cantidad de la enzima glicerol quinasa, por lo que difundirá hacia el plasma y será transportado a otros tejidos donde pueda ser usado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesarias, como es el caso del hígado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona-fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehído-3-fosfato para luego seguir vías metabólicas como la glucólisis o la gluconeogénesis. Los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo en la lipólisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuente de energía. Dichos ácidos grasos también pueden ser reesterificados para la obtención de nuevos triglicéridos, o bien pueden acumularse y difundir al plasma, unidos a albúmina, para actuar como fuente de energía en otros muchos tejidos. n Regulación del metabolismo en el tejido adiposo La entrada y el almacenamiento, así como la salida de los ácidos grasos del tejido adiposo como consecuencia de la

7 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO hidrólisis de triglicéridos, están regulados por dos lipasas: la lipoproteína lipasa y la lipasa sensible a hormonas (fig. -3). La lipoproteína lipasa de la superficie de los capilares hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes, produciendo glicerol y ácidos grasos libres que, por lo general, son incorporados y almacenados en las células adiposas. Es, por lo tanto, la enzima clave del almacenamiento de ácidos grasos. La lipasa sensible a hormonas del interior del tejido adiposo cataliza el desdoblamiento de los triglicéridos almacenados en glicerol y ácidos grasos, que pueden pasar posteriormente a la circulación. Es, por lo tanto, la enzima clave del suministro de ácidos grasos. La actividad de la lipoproteína lipasa aumenta por la alimentación, y disminuye por el ayuno y el estrés. Además, en el tejido adiposo, la insulina incrementa la síntesis de la lipoproteína lipasa, y su translocación a la superficie luminal del endotelio capilar (cap. 10, Metabolismo de las lipoproteí - nas). La lipasa sensible a hormonas responde a numerosas señales (fig. -4). Se puede decir que la enzima se activa cuando el organismo necesita combustibles energéticos, y se inactiva cuando le consta que tiene combustibles suficientes. En otras palabras, la actividad de la lipasa sensible a hormonas aumenta por el ayuno y el estrés, y disminuye por la alimentación. La lipasa sensible a hormonas es convertida de una forma inactiva (forma b) en activa (forma a) mediante una proteína quinasa que es dependiente de AMP cíclico. La adrenalina, la noradrenalina, el glucagón, la hormona adenocorticotropa (ACTH) y la hormona estimulante del tiroides (TSH) producen lipólisis, ya que son capaces de estimular la adenilato ciclasa de las células adiposas mediante la activación de sus receptores. El nivel incrementado de AMP cíclico estimula entonces a la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico, la cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fosforilación. La liberación de noradrenalina en el tejido adiposo, además, tiene especial importancia en la movilización de los ácidos grasos. La serotonina, la vasopresina y la hormona de crecimiento también incrementan la lipólisis por medio de AMP cíclico. Los glucocorticoides, asimismo, aumentan la lipólisis, pero por una vía independiente de AMP cíclico, que puede ser inhibida por la insulina, ejerciendo una acción directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Otras hormonas y compuestos, por el contrario, inhiben la lipólisis. Así, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina E y el ácido nicotínico disminuyen la actividad de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formación de AMP cíclico, por acción sobre la adenilato ciclasa. La insulina también inhibe la lipólisis por otras vías: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa, que inactiva la lipasa sensible a hormonas, y, por otra, estimula la fosfodiesterasa Adrenalina Noradrenalina Glucagón ACTH TSH Insulina Prostaglandina E Ácido nicotínico Hormona tiroidea Serotonina Vasopresina Adenilato ciclasa ATP ATP Lipasa sensible a hormonas b (inactiva) P Insulina + Hormona del crecimiento + P P camp + Proteína quinasa dependiente de camp Lipasa fosfatasa Cafeína Teofilina Fosfodiesterasa + 5' AMP ADP Lipasa sensible a hormonas a (activa) P Insulina + Glucocorticoides Figura -4. Regulación de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa; TSH: tirotropina. 283

8 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN encargada del paso AMP cíclico a 5-AMP, produciendo una disminución en la concentración de AMP cíclico. Esta fosfodiesterasa es inhibida por metilxantinas como cafeína y teo - filina. Además, se ha descrito que la insulina incrementa la actividad de la piruvato deshidrogenasa, la acetil-coa carboxilasa y la glicerol-fosfato aciltransferasa, lo que explicaría que un incremento en la utilización de glucosa por el tejido ocasione un aumento en la síntesis de ácidos grasos y de acilglicerol. Así, pues, la insulina inhibe la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, favorece la lipogénesis y la síntesis de acilglicerol e incrementa la oxidación de la glucosa a 2 a través de la vía de las pentosas-fosfato. Las consecuencias del malfuncionamiento de estas enzimas son evidentes. Así, la falta de actividad de la lipoproteína lipasa origina hipertrigliceridemia. La falta de actividad lipasa impediría la utilización de los triglicéridos almacenados anulando su importante papel de sostenimiento energético en caso de ayuno. El exceso de su actividad conduciría a un escaso almacenamiento y en consecuencia a una vulnerabilidad en situaciones de ayuno. n Metabolismo del tejido adiposo marrón Otro tipo de tejido adiposo, muy diferente en su funcionamiento, es la denominada grasa parda o lo que se conoce como tejido adiposo marrón. Representa un pequeño porcentaje de la grasa corporal total. La denominación de marrón o pardo se debe a la existencia de muchas mitocondrias, que le dan ese aspecto. El tejido adiposo marrón es abundante en lactantes, pero también está presente en los adultos, aunque en muy pequeña cantidad. Se encuentra entre los omóplatos, a nivel de la nuca, a lo largo de los grandes vasos del tórax, en el abdomen y otras localizaciones diseminadas en el cuerpo. A diferencia del tejido adiposo blanco, tiene una inervación específica. Así, en el tejido adiposo blanco sólo los vasos sanguíneos tienen inervación simpática, pero en los depósitos de grasa parda, las propias células grasas, al igual que los vasos sanguíneos, están inervadas muy ampliamente por fibras nerviosas simpáticas. La estimulación de la inervación simpática del tejido adiposo marrón descarga noradrenalina, que favorece la lipólisis, aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa, encargada de utilizar los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, y aumenta la oxidación de la grasa en las mitocondrias. El aumento de la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias no se traduce en obtención de energía en forma de ATP, sino en la producción de calor. De ahí que cumpla un papel importante en los lactantes para defenderse del frío. La base de este comportamiento radica en la existencia en estas células de una proteína denominada proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa (UCP, uncoupling protein) que reduce o anula la síntesis de ATP (fig. -5). Esta proteína rompe el gradiente de protones que se genera en la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para generar ATP. La energía del transporte electrónico se disipa como calor (cap. 2, Funciones y metabolismo de los nutrientes). n Alteraciones del metabolismo de los triglicéridos en la obesidad En los obesos existe un exceso de grasa corporal. Se dice que una persona adulta es obesa cuando la relación entre su altura y su peso corporal (índice de masa corporal o de Quetelet) es superior a 30 kg/m 2 ). La etiología de la obesidad es de naturaleza multifactorial (cap. 18, Prevención y tratamiento de la obesidad en el adulto, tomo IV). En animales de experimentación se han caracterizado los genes ob y fa responsables de un síndrome de obesidad que se transmite de forma mendeliana simple. En los seres humanos, la influencia genética es importante, aunque los estudios realizados no permiten establecer Membrana interna mitocondrial H + H + H + H + Espacio intermembrana CADENA RESPIRATORIA UCP ATP sintasa Matriz mitocondrial NADH FADH 2 NAD + FAD H + O 2 H 2 O H + H + H + ADP + Pi H + CALOR ATP FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 284 Figura -5. Mecanismos implicados en la generación de calor en la mitocondria. Nótese que el flujo de protones a través de la proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa (UCP) compite con el que se produce a través de la ATP sintasa.

9 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO un patrón de herencia relacionado con estos dos genes, lo que sugiere la existencia de otros. En la actualidad se conocen más de 600 loci implicados en la obesidad humana (cap. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad infantil, tomo IV). El peso de una persona depende del balance energético, manteniéndose estable mientras el gasto energético se equilibre con la ingesta energética. Los pequeños desequilibrios suelen compensarse aumentando el gasto. Sólo cuando el desequilibrio es importante, el exceso energético se acumulará como grasa (cap. 17, Regulación del balance energético y de la composición corporal). En animales de experimentación, la disminución de la producción de calor es un factor etiológico de la obesidad. La producción de calor se lleva a cabo fundamentalmente por ciclos metabólicos improductivos (fútiles) como el descrito en el tejido adiposo marrón u otros en los que, como en la fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bifosfato y la hidrólisis de ésta a fructosa-6-fosfato, se gasta ATP inútilmente (cap. 8, Metabolismo de los hidratos de carbono). Las actividades de estos procesos están controladas por numerosas señales, entre las que se incluye el frío. Un buen ejemplo de su descontrol aparece en la hipertermia maligna. En los seres humanos, no está tan claro que exista una disminución de la producción de calor, incluso puede ser mayor en los obesos que en los no obesos. En las personas no obesas, la ingestión de comida por encima de unos límites está controlada, mientras que en los obesos no lo está. Existen centros hipotalámicos que controlan el hambre y la saciedad. En estos centros se procesan numerosas señales. Por una parte, los estímulos que llegan por el nervio vago, que recogen información del tracto gastrointestinal; por otra parte, señales sensoriales y, finalmente, señales como la insulina o la leptina. La leptina y las catecolaminas activan la liberación de corticoliberina, que es una señal de saciedad, mientras que los glucocorticoides la inhiben. De igual modo, la leptina y la insulina inhiben la liberación del neuropéptido Y, que es una señal de hambre, y los glucocorticoides la activan. En este sentido, el neuropéptido Y estimula la ingestión de azúcares y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos sistemas están descontrolados (cap. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad infantil, tomo IV). En la mayoría de los individuos obesos se comprueba la existencia de resistencia insulínica, lo que favorece la lipogénesis y la acumulación de grasa. La leptina es una proteína que se libera junto con otras como la resistina o la adiponectina por el tejido adiposo cuando la acumulación de grasas es significativa. La adiponectina desempeña un papel importante en la resistencia a la insulina, y la leptina en el control del peso corporal. En los obesos es fácil encontrar numerosas interacciones hormonales que alteran la homeostasis energética y que están relacionadas con el denominado síndrome metabólico (caps. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad infantil, y 18, Prevención y tratamiento de la obesidad en el adulto, tomo IV). Los factores indicados anteriormente son los que afectan directamente al metabolismo lipídico, lo cual no es más que una parte de los numerosos factores que deben considerarse para entender la obesidad (cap. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad infantil, tomo IV). n METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS Los ácidos grasos dan lugar a muchos componentes importantes, por lo que se sintetizan en todos los tejidos, como se verá más adelante. Por el momento, se considerará otra faceta, quizá la más conocida: su utilización como fuente energética. Los ácidos grasos son combustibles como la glucosa, con la ventaja de proporcionar más energía y de que se sintetizan cuando existe abundancia, de modo que puede pensarse en ellos como los genuinos indicadores del estado energético. n Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos La β-oxidación mitocondrial es el proceso mayoritario de oxidación y se lleva a cabo tanto en el músculo como en el hígado. En el músculo es fuente de energía principalmente durante el ejercicio y, en especial, en el ejercicio prolongado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se recomienda evitar el ayuno prolongado en los pacientes con trastornos en la β-oxidación (tabla -1). En el hígado, la oxidación sirve para obtener energía para otros procesos, como la gluconeogénesis, y, en otro orden de cosas, para producir cuerpos cetónicos, los cuales son exportados a los tejidos y consumidos cuando escasea la glucosa (principalmente en el cerebro). El proceso se lleva a cabo de la siguiente manera (fig. -6): los ácidos grasos penetran en la mitocondria siendo enlazados a la coenzima A en la membrana mitocondrial externa, lo que supone su activación. La incorporación de un grupo tiol facilita la posterior degradación, como se verá más adelante. De ahí que se hable de activación. Una vez activados, son transferidos a la carnitina (reacción catalizada por la carnitina-palmitoiltransferasa 1) y transportados como derivados de la carnitina hasta la parte interna de la membrana mitocondrial interna. Una vez allí, se produce la reacción inversa, con formación de nuevo de carnitina y acil- CoA (reacción catalizada por la carnitina-palmitoiltransferasa 2). Por último, los acil-coa sufren el proceso de oxidación propiamente dicho. La carnitina es necesaria para el transporte de los ácidos grasos de más de 12 átomos de carbono, lo que explica el efecto beneficioso de su incorporación en la dieta. En los casos de deficiencia suelen aportarse 100 mg/kg/día. Los ácidos grasos de cadena inferior a 12 carbonos (denominados por muchos de cadena media y corta, típicos de las dietas que contienen triglicéridos de cadena media) no 285

10 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN Tabla -1. Alteraciones patológicas de la β-oxidación Deficiencia Transportador de carnitina Carnitina-palmitoiltransferasa 1 Carnitina-acilcarnitina translocasa Carnitina-palmitoiltransferasa 2 deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) deshidrogenasa de cadena media (MCAD) deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) Proteína trifuncional de membrana Múltiples acil-coa deshidrogenasas Características Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, miocardiopatía, debilidad muscular Hipoglucemia no cetósica, tubulopatía proximal Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, debilidad muscular, miocardiopatía, microcefalia, hipotensión Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomiólisis Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, miocardiopatía, debilidad muscular, taquicardia Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia Pérdida de masa muscular, acidosis metabólica Hepatomegalia, neuropatía, rabdomiólisis Dismorfia facial, riñón quístico Ácidos grasos de cadena larga 1 2 Carnitina 3 Acilcarnitina CoA-SH T Acilcarnitina CoA-SH 4 Ácidos grasos de cadena corta y media 5 N2 N-2 Acetil-CoA 286 Figura -6. Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Las flechas verdes indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidación completa del ácido graso. Enzimas: 1: acil-coa sintetasa; 2: carnitina-palmitoiltransferasa 1; 3: carnitinapalmitoiltransferasa 2; 4: sistema enzimático de la β-oxidación asociado a la membrana; 5: sistema enzimático de la β-oxidación soluble. T: transportador.

11 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO necesitan carnitina y, por ello, su oxidación es recomendable a los pacientes con trastornos en la β-oxidación (tabla -1). La carnitina entra en los tejidos gracias a un transportador denominado OCTN2. Éste se encuentra en muchos tejidos y en el riñón. Su defecto, al anular la reabsorción de la carnitina para su reutilización, puede explicar los bajos niveles de carnitina en muchos pacientes con miocardiopatías en las que la actividad muscular se encuentra disminuida. La oxidación, denominada β-oxidación por tener lugar en segundo carbono contando desde el grupo carbonilo (carbono beta), se produce por la acción consecutiva de varias enzimas que, primero, provocan una deshidrogenación que conduce a la formación de un doble enlace, después, una hidratación del doble enlace, originando un grupo hidroxilo, posteriormente, otra deshidrogenación que genera un segundo grupo ceto y, finalmente, la rotura entre los dos grupos ceto contiguos (tiólisis). El detalle de las reacciones se muestra en la figura -7. R CH 2 CH 2 CH 2 S CoA La deshidrogenación de los ácidos grasos de cadena larga se lleva a cabo por cuatro enzimas según el tamaño del ácido graso. El resto de las reacciones lo ejecuta un complejo enzimático de membrana denominado «trifuncional». También existen las enzimas por separado en forma soluble, las cuales parecen actuar sobre los ácidos grasos de cadena media y corta, pero no sobre los de cadena larga. El resultado de la β-oxidación es un acil-coa con dos átomos de carbono menos y una molécula de acetilcoenzima A, así como la generación de equivalentes de reducción (1 FADH 2 y 1 NADH). El proceso se repite hasta que finalmente todo el ácido graso es roto en unidades de acetilcoenzima A. En el caso de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono, uno de los productos finales es el malonil-coa. Los ácidos grasos insaturados sufren una serie de reacciones adicionales que permiten el movimiento de los dobles enlaces de forma que sean atacables por las enzimas de la β-oxidación. Por lo que respecta a la regulación, el elemento clave es la cantidad de malonil-coa, que disminuye la actividad del sistema de lanzadera de la carnitina necesario para la oxidación y al tiempo activa el proceso de síntesis de ácidos grasos (v. más adelante). Por ello, la oxidación se detiene por falta de sustrato. Por otra parte, la existencia de abundancia de energía, que se pone de manifiesto por la abundancia de NADH, inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la oxidación. FADH 2 Oxidación FAD n Oxidación microsomal R CH 2 R CH CH 2 CH S H 2 O Hidratación R CHOH CH 2 CH 2 S NAD + Oxidación NADH + H + R CH 2 CH 2 S CoA-SH CoA S CH 3 CoA CoA CoA S CoA La oxidación mitocondrial es la principal, aunque también se oxidan ácidos grasos en los microsomas e incluso en el citoplasma celular. A diferencia de lo que ocurre en la mitocondria, aquí se produce la ω-oxidación, esto es la oxidación en el tercer carbono desde el carbonilo. El resultado es una serie de ácidos dicarboxílicos e hidroxicarboxílicos que terminan de oxidarse en los peroxisomas (v. más adelante). Estos ácidos, entre los que se encuentra el ácido adípico, aparecen aumentados en plasma y orina cuando la β-oxidación está sobresaturada, como ocurre en ciertas enfermedades (tabla -1). Las manifestaciones clínicas de las diferentes alteraciones dependen del nivel en que se encuentre bloqueada la vía metabólica y la toxicidad de los productos acumulados. En condiciones de bloqueo de la β-oxidación también aumentan los conjugados de ácidos grasos: acilglicina y acilcarnitina. Este fenómeno se produce como consecuen - cia de la desacilación de la coenzima A y posterior unión a glicina o carnitina. El proceso parece responder a la necesidad de disponer de coenzima A para otras funciones mitocondriales. n-2 Acetil-CoA Figura -7. Mecanismo de la β-oxidación de los ácidos grasos. Se destaca el carbono β, en el que se producen las transformaciones. n Oxidación en los peroxisomas Los peroxisomas son orgánulos subcelulares de forma esférica, rodeados de una única membrana, sin estructura interna y que contienen muchas enzimas hidrolíticas. Se 287

12 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN encuentran presentes y de forma abundante en todos los tejidos. Los peroxisomas pueden oxidar ácidos grasos muy diversos y otras sustancias con grupos acilo (fig. -8). Entre otros, pueden oxidar los ácidos grasos de cadena muy larga, los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados, las prostaglandinas y otros eicosanoides, así como los xenobióticos con cadenas acilo, e incluso la cadena lateral del colesterol, como si de un ácido graso se tratara, oxidación que conduce a la síntesis de ácidos biliares. Por otra parte, es notable su capacidad para oxidar ácidos grasos ramificados como el ácido fitánico. El ácido fitánico es un ácido graso muy ramificado que procede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo no es posible sin la previa conversión en ácido pristánico, que es una mezcla de isómeros que permite el inicio de la β-oxidación. En la enfermedad de Refsum, el fitánico o el pristánico se encuentran en concentraciones elevadas en sangre, como consecuencia de un déficit enzimático del peroxisoma (fig. -8). La oxidación peroxisómica es también una β-oxidación, pero existen notables diferencias. Así, no es necesaria la carnitina para la entrada de los ácidos grasos. La entrada de los ácidos grasos tiene lugar por proteínas de la familia denominada ABC (ATP binding cassette), en particular la ABCD1. Se requieren enzimas específicas como la lignoceroil-coa sintetasa en lugar de la acil-coa sintetasas, o la oxidasa en la segunda etapa de la oxidación en lugar de la deshidrogenasa, entre otras. A diferencia de la oxidación mitocondrial, la oxidación en los peroxisomas no sirve para generar ATP sino que se disipa en forma de calor. Otras de las actividades que ejerce el peroxisoma en el metabolismo de los lípidos es la síntesis de plasmalógenos (fig. -9). Estos compuestos representan un porcentaje muy alto de los lípidos de membrana de tejidos eléctricamente activos, como el miocardio o el cerebro. Ello explica la relación entre los trastornos peroxisómicos y las alteraciones neurológicas. El acetilalquilgliceril fosforilcolina se ha relacionado con la neutralización del oxígeno molecular. En general se conocen poco sus funciones. n Metabolismo de los cuerpos cetónicos Los denominados cuerpos cetónicos son dos metabolitos: el acetoacetato y el hidroxibutirato. El nombre proviene de la transformación del acetoacetato en acetona de forma espontánea o inducido enzimáticamente. El olor característico del aliento a acetona pone de manifiesto su presencia en la sangre, de la que se elimina al pasar por el pulmón, y es un síntoma propio de aquellas circunstancias en las que se producen estos compuestos en gran cantidad. Ácidos grasos de cadena larga Fitánico Ramificados Ácido biliar-coa Fitanoil-CoA Pristanoil-CoA Pristánico Ácido biliar-coa Ácido biliar-coa β-oxidación Isomerización, otras Colil/quenodesoxicolil-CoA Carnitina Colil/quenodesoxicolil-CoA Taurina/glicina 288 Figura -8. Metabolismo de los ácidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado los procesos de oxidación y los de isomerización.

13 Tomo1Cap.qxp:_Maquetación 1 05/04/10 23:58 Página 289 Metabolismo lipídico tisular PEROXISOMA Ácido graso Acil-DHAP Alquil-DHAP Alquil-G-3-P Alquil-acil-G-3-P Éter fosfolípidos RETÍCULO ENDOPLÁSMI Plasmalógenos Figura -9. Metabolismo de los plasmalógenos. DHAP: dihidroxiacetona-fosfato; G-3-P, gliceraldehído-3-fosfato. Se sintetizan a partir de las unidades de dos carbonos (unidades acetilo), que se producen en la degradación de los ácidos grasos o de la oxidación de ciertos aminoácidos. Los aminoácidos que los originan, denominados por ello cetogénicos, son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleucina y triptófano (cap. 13, Metabolismo de los aminoácidos). Glucosa Ácidos grasos OAA Acetil-CoA CAPÍTULO La cetogénesis ocurre cuando los restos acetilo (acetilcoa) no pueden introducirse en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). En efecto, cuando escasea el oxalacetato, el acetil-coa se deriva hacia la formación de hidroximetilglutaril-coa (HMG-CoA) y de éste a la formación de cuerpos cetónicos. En la figura -10 se muestran las vías metabólicas y las relaciones estructurales. El hígado carece de la enzima capaz de transformar el acetoacetato en acetoacetil-coa y, por lo tanto, el acetoacetato, o el hidroxibutirato que se forma por reducción, escapan a la sangre. Por el contrario, los tejidos periféricos poseen la transferasa necesaria y pueden consumir estos cuerpos cetónicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa necesaria para la formación. Por ello, los cuerpos cetónicos se producen en el hígado y se consumen en los tejidos periféricos. Se trata de otra vía de las varias que usa el hígado para abastecer a los tejidos periféricos. Los cuerpos cetónicos se producen cuando la degradación de los ácidos grasos no puede completarse, bien porque la cantidad de ácidos grasos que se oxida es enorme, bien porque falta la glucosa. La falta de glucosa origina la disminución del oxalacetato, tanto porque no se sintetiza como porque se gasta para la gluconeogénesis. La falta de glucosa también pone en marcha la movilización de los ácidos grasos y su masiva degradación hasta acetil-coa. Aunque el uso de los cuerpos cetónicos es energético, no hay que olvidar que los cuerpos cetónicos también sirven para la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utilidad durante la etapa fetal. El consumo es importante en el músculo esquelético y la corteza renal. El consumo de cuerpos cetónicos por el ce- Acetoacetil-CoA Transferasa periférica Citrato CoA 2 + H2O S CH3 CH3 CHOH Sangre OH CH3 C-OH Acetoacetato OH Hidroxibutirato OH HMG-CoA Figura -10. Metabolismo de cuerpos cetónicos. OAA, oxalacetato; HMG-CoA, hidroximetilglutaril coenzima A. 289

14 TOMO I BASES FISIOLÓGICAS Y BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN 290 rebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa. Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolongado o durante el período neonatal, el cerebro se adapta al consumo de cuerpos cetónicos. Durante el ayuno prolongado, como el que ocurre inmediatamente tras el nacimiento, se produce hipoglucemia como consecuencia del agotamiento del glucógeno. En los prematuros y recién nacidos pequeños para la edad gestacional, cuyas reservas de glucógeno son menores, la hipoglucemia puede ser fatal. Por ello, se movilizan los ácidos grasos del tejido adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos los tejidos capaces de utilizarlos. Éste no es el caso del cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos por carecer del equipo enzimático necesario. El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuente energética sustitutoria de la glucosa. El cerebro del neonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar el acetoacetato con considerable ahorro de energía. La acetoacetil-coa sintetasa citoplasmática permite utilizar el acetoacetato sin necesidad de recurrir a las enzimas mitocondriales que requieren el doble de ATP. Por otra parte, al ser citoplasmática se ahorra el gasto del transporte de acetilos para la utilización en los procesos biosintéticos. Ningún otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzima se reduce llegando a ser insignificante. Hay que mencionar que el hígado neonatal contiene una cantidad escasa de carnitina y que, por lo tanto, la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de los cuerpos cetónicos ocurre tras el aporte dietético. El período resulta crítico en el caso de recién nacidos con déficit de reservas energéticas como los prematuros. Como la inanición, la diabetes es otro buen ejemplo de circunstancias en las que aumentan los cuerpos cetónicos. En este caso se trata de una «inanición en medio de la abundancia», ya que existe glucosa pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la diabetes, suelen aparecer en los diabéticos del tipo 1 y en los diabéticos del tipo 2 sometidos a situaciones estresantes. El denominador común de ambas situaciones es la falta de acción de la insulina por ausencia o por resistencia tisular a la insulina, respectivamente. Mientras las concentraciones plasmáticas de insulina sean significativas, aunque sean bajas, la hormona detiene la lipólisis y, por lo tanto, la oxidación masiva de ácidos grasos. En la diabetes de tipo 1 la elevación plasmática puede ser enorme, lo que origina acidosis (denominada también cetoacidosis, para distinguirla de la originada por el ácido láctico). Como en todas las acidosis, se produce una compensación pulmonar que incrementa la expulsión de gases, entre los cuales se encuentra la acetona. La respiración forzada junto al olor a acetona son dos signos característicos. La determinación de cuerpos cetónicos en orina es de gran utilidad, aunque las tiras reactivas sólo detectan el hidroxibutirato. La cetoacidosis diabética debe ser corregida lo antes posible mediante la administración de insulina. n Síntesis de ácidos grasos La síntesis de ácidos grasos se produce en el citoplasma. Los intermediarios se asocian a una proteína transportadora denominada proteína transportadora de grupos acilo (ACP, acyl carrier protein) (cap. 20, Vitaminas con función de coenzimas), ello permite que se muevan estos compuestos hidrófobos en el medio acuoso. El ácido graso se construye por adición secuencial de unidades de dos átomos de carbono (fig. -). El punto de partida es el mismo que el producto final de la degradación: el acetil-coa. El dador de carbonos es el malonil-coa, un CH 3 Acetil-CoA S Acetil ACP CHOH CH ACP CH 3 CH 2 S NADPH + H + NADP + CH 3 CH 2 S CH 3 CH S NADPH + H + NADP + CH 2 OH CH 3 CH 2 S Butiril-CoA Malonil-CoA CH 3 Malonil ACP ACP Reducción ACP Deshidratación ACP Reducción ACP Figura -. Biosíntesis de ácidos grasos. Se muestra la síntesis del ácido butírico, en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores. ACP: pro - teína transportadora de grupos acilo. NADP: nicotinamida adenindinucleótido-fosfato; NADPH: nicotinamida adenindinucleótido-fosfato reducido. S ACP

15 Metabolismo lipídico tisular CAPÍTULO producto que resulta de la carboxilación del acetil-coa. Para la carboxilación se requiere biotina, que forma parte integral de la enzima (cap. 20, Vitaminas con función de coenzimas). El acetil-coa y el malonil-coa se unen a las proteínas transportadoras ACP y sobre ella se origina la síntesis. En el caso de los ácidos grasos de número par de átomos de carbono se parte de acetil-acp. En el caso de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono el comienzo es el propionil-acp. Las enzimas biosintéticas integran un complejo denominado ácido graso sintetasa o megasintetasa. Los procesos fundamentales son la fusión con descarboxilación del malonilo y acetilo para originar acetoacetilo, reducción, deshidratación y posterior reducción para originar butirilo y vuelta a empezar con otro malonilo. El proceso termina con la biosíntesis de palmitato (16:0). La elongación posterior así como la inserción de dobles enlaces se lleva a cabo por otros sistemas enzimáticos. La acetil-coa carboxilasa, generadora del malonil-coa, es la enzima reguladora. La enzima se activa cuando existe abundancia de energía, como por ejemplo cuando sobran los azúcares, y se inhibe cuando falta energía. Los cambios son del tipo fosforilación-desfosforilación. Las señales reguladoras son el glucagón y la adrenalina como inhibidores y la insulina como activador. La enzima también responde a la disponibilidad de sustratos carbonados. Así, se activa por el citrato y se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de regulación se debe a efectos alostéricos que afectan al estado de asociación del enzima. El producto principal de la síntesis de ácidos grasos es, como ya se ha mencionado, el palmitato. A partir de éste pueden formarse ácidos grasos de cadena más larga, al igual que ácidos grasos insaturados. El proceso transcurre ahora en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico. La elongación se produce por adición de unidades de malonil-coa, como se ha descrito antes. Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de hasta 20 átomos de carbono. La insaturación la llevan a cabo complejos enzimáticos de membrana denominados desaturasas y pueden introducirse hasta tres dobles enlaces. Así, la desaturación del esteárico (18:0) origina ácido oleico (18:1 n-9) (carbono 9) (fig. -12). Un aspecto singular es la incapacidad de introducir dobles enlaces más allá del átomo de carbono 9 a partir del grupo carbonilo. Así, los mamíferos no pueden sintetizar ácido linoleico (18:2 n-6) (carbonos 9,12) ni α-linolénico (18:3 n-3) (carbonos 9,12,15). Por ello, estos ácidos grasos se consideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (cap. 12, Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos grasos esenciales y de sus derivados activos). A partir de los productos de la elongación y desaturación se pueden sintetizar, por la acción consecutiva de elongasas y desaturasas, otros ácidos grasos como el araquidónico (20:4 n-6) (eicosatetraenoico) o el eicosapentaenoico (20:5 n-3) del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (fig. -13) (cap. 12, Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos grasos esenciales y de sus derivados activos). Estos compuestos son hormonas locales, puesto que duran muy poco tiempo en circulación. Llevan a cabo sus efectos interaccionando con distintos receptores de membrana, por lo que tienen efectos diferentes según el tejido diana (cap. 3, Comunicación intercelular: hormonas, eicosanoides, factores de crecimiento y citoquinas). 9 1 OH Elongación n OH 16:0 (palmítico) Desaturación n 1 C18 (esteárico) n 1 10 n OH Desaturación 16:1 (9-10) (palmitoleico) 16:1 n-7 10 n OH 18:1 (9-10) (oleico) 18:1 n-9 Figura -12. Metabolismo de los ácidos grasos. Nótese la diferente numeración de los carbonos según el punto de inicio. 291