1.12. Metabolismo lipídico tisular. Antonio Sánchez Pozo María de los Ángeles Ortega de la Torre

Transcripción

1 1.12. Metabolismo lipídico tisular Antonio Sánchez Pozo María de los Ángeles Ortega de la Torre

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3 Capítulo Metabolismo lipídico tisular 1. Introducción 2. Panorámica del metabolismo lipídico 3. Metabolismo de los triglicéridos 3.1. Metabolismo intestinal y hepático 3.2. Metabolismo plasmático 3.3. Metabolismo en el tejido adiposo 3.4. Regulación del metabolismo en el tejido adiposo 3.5. Metabolismo del tejido adiposo marrón 3.6. Alteraciones del metabolismo de triglicéridos: obesidad 4. Metabolismo de ácidos grasos 4.1. Oxidación mitocondrial de ácidos grasos 4.2. Oxidación microsomal 4.3. Oxidación en los peroxisomas 4.4. Metabolismo de cuerpos cetónicos 4.5. Síntesis de ácidos grasos 4.6. Regulación del metabolismo de ácidos grasos 5. Metabolismo de fosfolípidos, esfingolípidos y otros lípidos de membrana 5.1. Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos 5.2. Degradación de lípidos de membrana en los lisosomas 6. Metabolismo del colesterol 6.1. Síntesis de colesterol 6.2. Transformación en sales biliares 6.3. Transformación en hormonas esteroideas 7. Resumen 8. Bibliografía 9. Enlaces web

4 Objetivos Identificar los procesos metabólicos de los lípidos que tienen lugar en los diferentes tejidos y sus interrelaciones. Explicar el significado, características y control de los procesos de almacenamiento y movilización de triglicéridos en el tejido adiposo. Explicar el papel del tejido adiposo marrón. Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los ácidos grasos para obtener energía y explicar el papel de las mitocondrias y los peroxisomas. Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetónicos. Describir los procesos de síntesis de ácidos grasos y su regulación, así como las limitaciones de los mismos. Describir los procesos de síntesis de los lípidos de membrana y su degradación, así como explicar el papel de los lisosomas. Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que las regulan. Explicar el origen de la obesidad y de otras patologías, así como el significado de las determinaciones analíticas. Explicar el efecto de nutrientes específicos sobre el metabolismo de los lípidos.

5 1. Introducción El conocimiento de los procesos de síntesis y degradación de lípidos es un Capítulo de gran interés en la nutrición y en la clínica. El metabolismo de los triglicéridos y su relación con la obesidad, así como el metabolismo del colesterol y su relación con la aterosclerosis, son dos aspectos de enorme preocupación social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente. Tras ellos, existe toda una serie de aspectos metabólicos relativos a otros lípidos de enorme interés, aunque eclipsados por los primeros. Así, por ejemplo, el metabolismo de los ácidos grasos ofrece también buenas oportunidades de intervención nutricional, ante carencias de elementos clave como la carnitina, los ácidos grasos esenciales, etc. El panorama se amplía si se fija la atención en los peroxisomas y en el metabolismo de ácidos grasos raros, pero presentes en la dieta. Hay más aspectos de interés. Si uno se fija en los cuerpos cetónicos, éstos sirven como combustibles alternativos en situaciones especiales, aunque se relacionen más frecuentemente con estados de acidosis metabólica. El estudio de la síntesis y degradación de fosfolípidos y esfingolípidos, aunque más complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, implicados también en el metabolismo de las lipoproteínas. Es también de gran valor para el área de la nutrición del neonato, con relación a, por ejemplo, la formación de surfactante pulmonar o el desarrollo neurológico. Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y en derivados hormonales conforma un Capítulo del máximo interés tanto en nutrición como, fundamentalmente, en clínica. En este Capítulo se presenta una visión resumida del metabolismo de todos estos lípidos y de los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las lipoproteínas (ver Capítulo 1.11), aunque algunos aspectos podrían contemplarse en cualquiera de los dos capítulos. En cada uno de los dos capítulo se han enfatizado aquellos detalles que se considera relevantes para su mejor comprensión. 401

6 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 1. Panorama del metabolismo lipídico. AG: ácidos grasos; TG: triglicéridos; TAB: tejido adiposo blanco; Col: colesterol; CC: cuerpos cetónicos. 2. Panorámica del metabolismo lipídico En la Figura 1 se muestra una visión panorámica de los aspectos metabólicos de mayor relevancia y los tejidos en los que ocurren. La primera impresión a la vista del esquema es de complejidad, pero se simplifica si se consideran tres grandes bloques: el energético, el estructural y el funcional. Por lo que respecta al bloque energético, los elementos clave son los ácidos grasos. Los ácidos grasos son usados para obtener energía en la mayoría de los tejidos (principalmente, por el músculo), aunque hay excepciones como los eritrocitos. En el caso del cerebro no se usan tampoco los ácidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos cetónicos derivados de los ácidos grasos, en circunstancias especiales, como se verá más adelante. Los ácidos grasos no consumidos o el exceso de azúcares se almacenan en el tejido adiposo como ésteres de ácidos grasos, esto es, como triglicéridos. En el primer caso, directamente; en el segundo, previa transformación de los azúcares en ácidos grasos. El resultado es la conservación del exceso de energía. Como se describe más adelante, el tejido adiposo es el almacén energético del organismo, frente al de glucógeno de menor cuantía. En todo caso, es importante recordar que la transformación de ácidos grasos en azúcares no es posible. Este hecho se debe a que los carbonos procedentes de los ácidos grasos se pierden como CO 2 en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El bloque estructural se refiere básicamente a la formación de membranas. Los ácidos grasos, junto con alcoholes diversos, forman en los distintos tejidos fosfolípidos y otros lípidos de membrana según sus necesidades. Mención aparte requiere el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hígado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido. El bloque funcional se refiere básicamente a las transformaciones del colesterol en sales biliares, que actúan emulsionando la grasa para su absorción, y los derivados hormonales. Entre estos últimos, los más significativos son las hormonas de las glándulas suprarrenales (cortisol y aldosterona) y las hormonas sexuales producidas en las gónadas (ver Capítulo 1.4), aunque no se debe olvidar la vitamina D (ver Capítulo 1.24). 402

7 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre Figura 2. Biosíntesis de lípidos de membrana. Se han incluido los triglicéridos, aunque no son genuinamente lípidos constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas naranjas las fuentes de origen dietético. CDP: citidina difosfato; CTP: citidina trifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; UDP: uridina difosfato; PLP: piridoxal fosfato; Fos-colina: fosfatidil colina. En el esquema de la Figura 1 puede observarse la existencia de varias interrelaciones metabólicas entre los distintos tejidos, y se deduce que el hígado juega un papel central. Como se indica, es el lugar principal de síntesis de colesterol, el único que forma cuerpos cetónicos y sales biliares y, aunque no se indica, es el lugar donde se forman más ácidos grasos. Los aspectos relacionados con los movimientos de lípidos entre tejidos se estudian en el Capítulo 1.11, aunque, como puede observarse, no pueden separarse totalmente del metabolismo tisular. 3. Metabolismo de los triglicéridos La mayor parte de los ácidos grasos del cuerpo humano se encuentra en forma de triglicéridos. Los triglicéridos, también llamados grasas neutras, son ésteres de glicerol sin carga eléctrica, y su función es actuar como depósitos de energía altamente concentrada. En los triglicéridos, los tres grupos hidroxilo del glicerol están esterificados con un ácido graso. La distribución y composición de los ácidos grasos que ocupan las diferentes posiciones del glicerol en un momento dado, depende de muchos factores, entre los que se encuentran la dieta y la localización anatómica del triglicérido. La síntesis de triglicéridos tiene lugar fundamentalmente en el intestino, hígado y tejido adiposo. En todos los tejidos, el punto de partida para la síntesis es el ácido fosfatídico, un intermediario metabólico originado de la unión del glicerol-fosfato con un ácido graso. El ácido fosfatídico, por la acción de la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros ácidos grasos para originar diacilgliceroles o triacilgliceroles (triglicéridos) (Figura 2). El intestino y el hígado sintetizan triglicéridos para la exportación a otros tejidos, mientras que el tejido adiposo sintetiza triglicéridos como almacén. Por tanto, los triglicéridos que se encuentran en el plasma proceden tanto del hígado como del intestino y nunca del tejido adiposo. 403

8 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 3. Metabolismo de lípidos en el tejido adiposo. TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; AGL: ácidos grasos libres; CoA: coenzima A Metabolismo intestinal y hepático En el intestino tiene lugar la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos procedentes de la hidrólisis de los triglicéridos ingeridos. Así, los triglicéridos de la dieta se separan en el lumen intestinal en sus componentes para volverse a unir en el enterocito. No es un gasto inútil -como podría pensarse a primera vista-, ya que los triglicéridos no pueden absorberse mientras que los ácidos grasos y el glicerol sí. En otras palabras, la hidrólisis y posterior resíntesis de los triglicéridos hace posible su absorción (ver Capítulo 1.8). En el hígado tiene lugar la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos sintetizados de novo. En gran medida, la síntesis tiene lugar a partir de intermediarios del metabolismo de los glúcidos (ver Capítulo 1.9). Así, el exceso de glucosa que se produce tras la comida se utiliza para la síntesis de triglicéridos, que se exportan para su uso por los tejidos periféricos Metabolismo plasmático Los triglicéridos son rápidamente eliminados de la circulación por la acción de la lipoproteína lipasa de los endotelios vasculares (ver Capítulo 1.11). La lipoproteína lipasa cataliza la degradación del triglicérido de forma progresiva, pasando por intermediarios de diacilglicerol y monoacilglicerol, transformándolo finalmente en ácidos grasos libres y glicerol. Algunos de los ácidos grasos quedan en la circulación, donde se transportarán unidos a albúmina, pero la mayoría son incorporados a los tejidos (Figura 3). La velocidad de eliminación de los triglicéridos plasmáticos oscila desde unos minutos en animales pequeños (rata) a menos de una hora en humanos, y en experimentos de administración intrave- 404

9 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre nosa de lípidos marcados se ha comprobado que sus ácidos grasos se distribuyen en un 80% en el tejido adiposo, corazón y músculo, y el 20% restante en el hígado Metabolismo en el tejido adiposo En los mamíferos, el centro principal de acumulación de triglicéridos es el citoplasma de las células adiposas (células grasas o adipocitos). En ellas, las gotitas de triglicérido se unen para formar un gran glóbulo que puede ocupar casi todo el volumen celular. Las células adiposas están especializadas en la síntesis y almacenamiento de triglicéridos y en su hidrólisis y movilización como moléculas combustibles que serán transportadas por la sangre a otros tejidos. El tamaño de los depósitos de grasa varía, pero en los individuos no obesos constituye cerca del 10% del peso corporal, y no son masas inertes, sino tejidos dinámicos, que experimentan una continua degradación y resíntesis. En esos depósitos de grasas neutras, la glucosa es transformada en ácidos grasos, que serán utilizados para la síntesis de triglicéridos. Estas grasas también pueden ser degradadas (lipólisis), liberándose ácidos grasos libres que pasarán a la circulación. La naturaleza hidrófoba de los triglicéridos y su estado altamente reducido los hacen compuestos eficientes para el almacenamiento de energía, en comparación con otras moléculas como el glucógeno. Los triglicéridos son depósitos de energía metabólica muy concentrada, puesto que están en forma reducida y anhidra. El rendimiento de la oxidación completa de sus ácidos grasos es de alrededor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximadamente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de carbono y las proteínas. La base de esta gran diferencia en la liberación de calorías es que los ácidos grasos están más fuertemente reducidos. Además, los triglicéridos son muy apolares y por ello se almacenan en una forma casi anhidra, mientras que las proteínas y los hidratos de carbono son mucho más polares y, por tanto, están hidratados en mayor grado. De hecho, 1 gramo de glucógeno seco retiene alrededor de 2 gramos de agua. En consecuencia, 1 gramo de grasa prácticamente anhidra acumula más de 6 veces más energía que 1 gramo de glucógeno hidratado, y por esta razón los triglicéridos fueron seleccionados en lugar del glucógeno durante la evolución como el principal reservorio de energía. De esta forma, si se considera un hombre de 70 kg de peso, la reserva de energía en forma de triglicéridos constituye alrededor de 11 kg de su peso corporal total. Si esta cantidad de energía fuera almacenada como glucógeno, el peso del cuerpo sería 55 kg mayor. Además, se estima que las reservas de combustible son de kcal en los triglicéridos, kcal en las proteínas (localizadas principalmente en el músculo), 600 kcal en el glucógeno y 40 kcal en glucosa. Ello representaría una cantidad escasamente suficiente para mantener las funciones corporales durante 24 horas de ayuno, si sólo se contase con la energía obtenida a partir de los glúcidos como glucógeno hepático y muscular. En cambio, la reserva normal de grasa suministra energía suficiente para sobrevivir durante varias semanas de ayuno. En el tejido adiposo, los triglicéridos son sintetizados a partir de acil-coa, y glicerol-3-fosfato (Figura 3). Dado que la enzima glicerol kinasa se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo, el glicerol directamente obtenido en la lipólisis no puede ser usado en la esterificación para la formación de triglicéridos. El aporte del glicerol-3-fosfato se realiza a través de la vía de glucólisis, gracias al aporte de glucosa, que es transportada al interior del tejido. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguir varias vías: oxidación a CO 2 a través del ciclo del ácido cítrico, oxidación en la vía de las pentosas-fosfato, conversión a ácidos grasos de cadena larga, y formación de acilglicerol a partir del glicerol-3-fosfato. Los ácidos grasos liberados en la lipólisis, los de nueva síntesis y los incorporados al tejido pueden ser reutilizados en el tejido adiposo mediante su conversión a acil-coa por acción de la acil-coa sintetasa, y esterificados con el glicerol-3-fosfato para formar triglicéridos, estableciéndose así un continuo ciclo de lipólisis y de reesterificación en el tejido adiposo. En el tejido adiposo, los triglicéridos son hidrolizados hasta ácidos grasos y glicerol (Figura 3). El primer paso para la utilización de la grasa como fuente de energía implica la hidrólisis del triglicérido por la llamada lipasa sensible a hormonas, liberándose ácidos grasos libres y glicerol. Esta lipasa 405

10 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 4. Regulación de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa; TSH: tirotropina; PPi: pirofosfato. es diferente de la lipoproteína lipasa encargada de catalizar la hidrólisis de los triglicéridos antes de su incorporación a los tejidos. El glicerol formado en la lipólisis no puede ser utilizado en el tejido adiposo, por carecer éste de la enzima glicerol kinasa, por lo que difundirá hacia el plasma, y será transportado a otros tejidos donde pueda ser usado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesarias, como es el caso del hígado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehído-3-fosfato. Este compuesto intermediario se halla tanto en la vía glicolítica como en la gluconeogénica. Los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo en la lipólisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuente de energía. Dichos ácidos grasos también pueden ser reesterificados para la obtención de nuevos triglicéridos, o bien pueden acumularse y difundir al plasma, unidos a albúmina, para actuar como fuente de energía en otros muchos tejidos Regulación del metabolismo en el tejido adiposo El aporte de ácidos grasos libres a los tejidos como consecuencia de la hidrólisis de triglicéridos está regulado por dos lipasas: la lipoproteína lipasa y la lipasa sensible a hormonas. La lipoproteína lipasa de la superficie de los capilares hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL, produciendo glicerol y ácidos grasos libres que pueden ser reensamblados en nuevos triglicéridos en las células adiposas. La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo cataliza el desdoblamiento de los triglicéridos almacenados en glicerol y ácidos grasos, que pueden pasar posteriormente a la circulación (Figura 3). 406

11 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre La enzima responde a numerosas señales (Figura 4). La insulina produce su inactivación por defosforilación. Por el contrario, la activación se produce por diversas señales que conducen a un aumento de AMPc. Las más importantes son las catecolaminas, la hormona del crecimiento, la serotonina y el glucagón. Se puede decir que la enzima se activa cuando el organismo necesita o cree que va a necesitar combustibles energéticos y se inactiva cuando le consta que tiene combustibles suficientes. La lipasa sensible a hormonas es convertida de una forma inactiva (forma b) en activa (forma a) por el AMPc mediante una proteína kinasa que es dependiente de AMPc. La adrenalina, noradrenalina, glucagón, la hormona adenocorticotrópica (ACTH) y la hormona estimulante tiroidea (TSH) producen lipólisis, ya que son capaces de estimular la adenilato ciclasa de las células adiposas mediante la activación de sus receptores. El nivel incrementado de AMPc, que se puede considerar como un mensajero en la regulación de la lipólisis en las células adiposas, estimula entonces a la proteína kinasa dependiente de AMPc, la cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fosforilación. La liberación de noradrenalina en el tejido adiposo, además, tiene especial importancia en la movilización de los ácidos grasos. La serotonina, vasopresina, la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea también incrementan la lipólisis por medio del AMPc. Los glucocorticoides también incrementan la lipólisis, pero por una vía independiente del AMPc, que puede ser inhibida por la insulina, ejerciendo una acción directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Otras hormonas, por el contrario, inhiben la lipólisis. Así, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina E y el ácido nicotínico disminuyen la actividad de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formación de AMPc, por acción sobre la adenilato ciclasa. La insulina también inhibe la lipólisis por otras vías: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa que inactiva la lipasa sensible a hormonas y, por otra parte, estimula la fosfodiesterasa encargada de pasar el AMPc a 5 AMP, produciendo una disminución en la concentración de AMPc. Esta fosfodiesterasa, por el contrario, se ve inhibida por metilxantinas tales como cafeína y teofilina. Además, se ha descrito que la insulina incrementa la actividad de la piruvato deshidrogenasa, acetil- CoA carboxilasa y glicerol fosfato aciltransferasa, lo que explicaría que un incremento en la utilización de glucosa por el tejido ocasione un aumento en la síntesis de ácidos grasos y de acilglicerol. Así pues, la insulina inhibe la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, favorece la lipogénesis y la síntesis de acilglicerol, e incrementa la oxidación de la glucosa a CO 2 a través de la vía de las pentosas fosfato. De esta regulación hormonal se deduce que la actividad de la lipasa sensible a hormonas se vea incrementada por el ayuno y el estrés, y disminuida por la alimentación y la insulina. Por el contrario, la actividad de la lipoproteína lipasa está incrementada por la alimentación, y disminuida por el ayuno y el estrés. Además, en el tejido adiposo, la insulina incrementa la síntesis de la lipoproteína lipasa, y su traslocación a la superficie luminal del endotelio capilar (ver Capítulo 1.11). Dado que el metabolismo de los ácidos grasos y de los triglicéridos es tan importante para el correcto funcionamiento del cuerpo humano, los desequilibrios y deficiencias en estos procesos pueden producir consecuencias patológicas importantes. Entre las enfermedades del metabolismo de los ácidos grasos y de los triglicéridos se encuentran la obesidad, la diabetes, la cetoacidosis y los errores del transporte de lípidos en la sangre Metabolismo del tejido adiposo marrón Otro tipo de depósitos es la denominada grasa parda o lo que se conoce como el tejido adiposo marrón. Representa un pequeño porcentaje de la grasa corporal total. La denominación de marrón o pardo se debe a la existencia de muchas mitocondrias, que le dan ese aspecto. El tejido adiposo marrón es abundante en lactantes, pero también está presente en los adultos. Se encuentra entre los omóplatos, a nivel de la nuca, a lo largo de los grandes vasos del tórax, en el abdomen y otras localizaciones diseminadas del cuerpo. A diferencia del tejido adiposo blanco tiene una inervación específica. Así, en el tejido adiposo blanco sólo los vasos sanguíneos tienen inervación simpática, pero en los depósitos de grasa parda, las propias células grasas, al igual que los vasos sanguíneos, 407

12 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 5. Mecanismos implicados en la generación de calor en la mitocondria. Nótese que el flujo de protones a través de la UCP compite con el que tiene lugar a través de la ATP sintasa. UCP: proteína desacopladora (UnCoupling Protein). están inervadas muy ampliamente por fibras nerviosas simpáticas. La estimulación de la inervación simpática del tejido adiposo marrón descarga noradrenalina, que favorece la lipólisis, aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa encargada de utilizar los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, y aumenta la oxidación de la grasa en las mitocondrias. El aumento de la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias no se traduce en obtención de energía en forma de ATP, sino en la producción de calor. De ahí que juegue un papel importante en los lactantes para defenderse del frío. La base de este comportamiento radica en la existencia en estas células de una proteína denominada UCP (UnCoupling Protein), que reduce o anula la síntesis de ATP (Figura 5). Esta proteína rompe el gradiente de protones que se genera en la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para generar ATP. La energía del transporte electrónico se disipa como calor (ver Capítulo 1.2) Alteraciones del metabolismo de triglicéridos: obesidad En los obesos existe un exceso de grasa corporal. Se dice que una persona es obesa cuando la relación entre su altura y su peso corporal (índice de masa corporal o de Quetelet) es superior a 30 kg/m 2. El peso de una persona depende del balance energético, manteniéndose estable mientras el gasto energético se equilibre con la ingesta energética. Los pequeños desequilibrios suelen compensarse aumentando el gasto. Sólo cuando el desequilibrio es importante, el exceso energético se acumulará como grasa. La etiología es de naturaleza multifactorial. En animales de experimentación se han caracterizado los genes ob y fa responsables de un síndrome de obesidad que se transmite de forma mendeliana simple. En los humanos, la influencia genética es importante, aunque los estudios realizados no permiten establecer un patrón de herencia relacionado con estos dos genes, lo que sugiere la existencia de otros. En animales de experimentación la disminución de la producción de calor es un factor etiológico de la obesidad. La producción de calor tiene lugar fundamentalmente por ciclos metabólicos improductivos como el descrito en tejido adiposo marrón u otros en los que, como en la fosforilación de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato y la hidrólisis de ésta a fructosa 6-fosfato, se gasta ATP inútilmente. 408

13 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre Tabla 1. ALTERACIONES PATOLÓGICAS DE LA β-oxidación Deficiencia Transportador de carnitina Carnitina-palmitoil transferasa 1 Carnitina-acilcarnitina translocasa Carnitina-palmitoil transferasa 2 Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) Proteína trifuncional de membrana Múltiples acil-coa deshidrogenasas Características Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, miocardiopatía, debilidad muscular Hipoglucemia no cetótica, tubulopatía proximal Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, debilidad muscular, miocardiopatía, microcefalia, hipotensión Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomiólisis Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, miocardiopatía, debilidad muscular, taquicardia Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia Pérdida de masa muscular, acidosis metabólica Hepatomegalia, neuropatía, rabdomiólisis Dismorfia facial, riñón quístico Las actividades de estos procesos están controladas por numerosas señales, entre las que se incluye el frío. Un buen ejemplo de su descontrol se aprecia en la hipertermia maligna. En los humanos, no está tan claro que exista una disminución de la producción de calor, que incluso puede ser mayor en los obesos que en los no obesos. En las personas no obesas, la ingestión de comida por encima de unos límites está controlada, mientras que en los obesos no. Existen centros hipotalámicos que controlan el hambre y la saciedad. En estos centros se procesan numerosas señales: por una parte, los estímulos que llegan por el nervio vago, que recogen información del tracto gastrointestinal, y, por otra parte, señales sensoriales y, finalmente, señales como la insulina o la leptina. La leptina o las catecolaminas activan, mientras que los glucocorticoides inhiben la liberación de corticoliberina, que es una señal de saciedad. De igual modo, la leptina y la insulina inhiben, y los glucocorticoides activan, la liberación de neuropéptido Y, que es una señal de hambre. En este sentido, el neuropéptido Y estimula la ingestión de azúcares y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos sistemas están descontrolados. En la mayoría de los obesos se observa resistencia insulínica, lo que favorece la lipogénesis y la acumulación de grasa. Por otra parte, se sabe que en algunos obesos existe una menor producción de leptina. La leptina es una proteína que se libera junto con otras como la resistina o la adiponectina por el tejido adiposo cuando el acúmulo de grasas es significativo. La leptina y la adiponectina juegan un papel importante en la resistencia a la insulina. En los obesos es fácil encontrar numerosas interacciones hormonales que alteran la homeostasis energética, lo que ha dado lugar a la denominación de síndrome metabólico. Los factores indicados anteriormente son los que afectan directamente al metabolismo lipídico, lo cual no es más que una parte de los muchos factores que deben ser considerados para entender la obesidad (ver Capítulos 1.18 y 4.18). 4. Metabolismo de ácidos grasos Los ácidos grasos dan lugar a muchos productos de interés, por lo que se sintetizan en todos los tejidos, como se verá más adelante. Pero, de momento, se estudia su utilización como fuente energética. Los ácidos grasos son combustibles como la glucosa, con la ventaja de proporcionar más energía, y se sintetizan cuando existe abundancia, de modo que puede pensarse en ellos como los genuinos indicadores del estado energético. 409

14 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 6. Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Las flechas indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidación completa del ácido graso. AGCL: ácido graso de cadena larga; AGCMC: ácido graso de cadena media y corta; acil-car: acil carnitina; acil-coa: acil-coenzima A. Enzimas: 1: acil-coa sintetasa; 2: carnitina palmitoil transferasa 1; 3: carnitina palmitoil transferasa 2; 4: sistema enzimático de la β-oxidación asociado a la membrana; 5: sistema enzimático de la β-oxidación soluble Oxidación mitocondrial de ácidos grasos La β-oxidación mitocondrial es el proceso mayoritario de oxidación y es fuente de energía para el músculo, principalmente durante el ejercicio prolongado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se recomienda evitar el ayuno prolongado a los enfermos con trastornos en la β-oxidación (Tabla 1). En el hígado, la oxidación sirve para obtener energía para otros procesos como la gluconeogénesis y para producir cuerpos cetónicos, los cuales son exportados a los tejidos y consumidos cuando escasea la glucosa (principalmente cerebro). El elemento clave en la regulación de la oxidación es la cantidad de malonil- CoA que controla la actividad del sistema de lanzadera de la carnitina y activa el proceso de síntesis (ver más adelante). Por otra parte, la existencia de abundancia de energía, cosa que se pone de manifiesto por la abundancia de NADH, inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la oxidación. Los ácidos grasos penetran en la mitocondria, siendo enlazados al coenzima A en la membrana mitocondrial externa (Figura 6), lo que supone su activación. Una vez activados, son transportados como derivados de la carnitina hasta la parte interna de la membrana mitocondrial interna. Una vez allí, sufren el proceso de oxidación propiamente dicho. La incorporación de un grupo tiol facilita la posterior degradación, como se verá más adelante. De ahí que se hable de activación. La carnitina es necesaria para la entrada de los ácidos grasos de más de 12 átomos de carbono, lo que explica el efecto beneficioso de su incorporación en la dieta. En los casos de deficiencia se suelen aportar 100 mg/kg/día. Los ácidos grasos de cadena inferior a 12 carbonos (denominados por muchos de cadena media y corta) no necesitan de la carnitina y, por ello, su aporte es recomendable a los pacientes con trastornos en la β-oxidación (Tabla 1). La carnitina entra en los tejidos gracias a un transportador denominado OCTN2. El transportador se encuentra en muchos tejidos y en el riñón. Su defecto, al anular la reabsorción de la carnitina, puede explicar los bajos niveles de carnitina en muchos pacientes con miocardiopatías. La oxidación, denominada β-oxidación por tener lugar en el segundo carbono a contar desde el grupo carbonilo (carbono β), tiene lugar por la acción consecutiva de varias enzimas que primero provocan una deshidrogenación que conduce a la formación de un doble enlace, después una hidratación del doble enlace, originando un grupo hidroxilo, posteriormente otra deshidrogenación que genera un segundo grupo ceto y finalmente la 410

15 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre ruptura entre los dos grupos cetos continuos (tiólisis). El detalle de las reacciones se muestra en la Figura 7. La deshidrogenación de los ácidos grasos de cadena larga se lleva a cabo por cuatro enzimas según el tamaño del ácido graso. El resto de las reacciones las ejecuta un complejo enzimático de membrana denominado trifuncional. También existen las enzimas por separado en forma soluble, las cuales parecen actuar sobre los ácidos grasos de cadena media y corta, pero no sobre los de cadena larga. El resultado de la β-oxidación es un ácido graso con dos átomos de carbono menos y una molécula de acetil-coa. El proceso se repite hasta que finalmente todo el ácido graso es roto en unidades de acetil-coa. En el caso de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono el producto final es el malonil-coa. La energía derivada del flujo electrónico se utiliza para la síntesis de ATP. Los ácidos grasos insaturados sufren una serie de reacciones adicionales que permiten el movimiento de los dobles enlaces, de forma que sean atacables por las enzimas de la β-oxidación. Figura 7. Mecanismo de la β-oxidación de los ácidos grasos. Se destaca el carbono β, en el que tienen lugar las transformaciones (Figura 6) Oxidación microsomal La oxidación mitocondrial es la principal, aunque también se oxidan ácidos grasos en los microsomas e incluso en el citoplasma celular. A diferencia de lo que ocurre en la mitocondria, aquí se produce la β-oxidación, esto es, la oxidación en el tercer carbono desde el carbonilo. El resultado es una serie de ácidos di e hidroxicarboxílicos que terminan de oxidarse en los peroxisomas. Estos ácidos, entre los que se encuentra el ácido adípico, aparecen aumentados en plasma y orina cuando la β-oxidación está sobresaturada, como ocurre en ciertas patologías (Tabla 1). La sintomatología de las diferentes alteraciones está en función del nivel en que se encuentra bloqueada la vía metabólica y la toxicidad de los productos acumulados. En condiciones de bloqueo de la β-oxidación también aumentan los conjugados de ácidos grasos: acilglicinas y acilcarnitinas). Este fenómeno se produce como consecuencia de la desacilación del coenzima A y posterior unión a glicina o carnitina. El proceso parece responder a la necesidad de disponer de coenzima A para otras funciones mitocondriales y que secuestra una β-oxidación inoperante Oxidación en los peroxisomas Los peroxisomas son orgánulos subcelulares de forma esférica, rodeados de una única membrana, sin estructura interna y que contienen muchas enzimas hidrolíticas. Se encuentran presentes y de forma abundante en todos los tejidos sintetizadores de lípidos. 411

16 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 8. Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado los procesos de oxidación y los de isomerización. AGCML: ácido graso de cadena media y larga; AGCL: ácido graso de cadena larga; AGCM: ácido graso de cadena media; AGPI: ácido graso poliinsaturado; CoA: coenzima A. Figura 9. Metabolismo de los plasmalógenos. AG: ácido graso; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; G3P: gliceraldehído 3-fosfato. 412

17 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre Figura 10. Metabolismo de cuerpos cetónicos. Glu: glucosa; OAA: oxalacetato; AG: ácido graso; ACAC-CoA: acetoacetil coenzima A; HMG-CoA: hidroximetil-glutaril coenzima A. Los peroxisomas pueden oxidar ácidos grasos de cadena muy larga pero no los de cadena corta (normalmente menos de ocho carbonos), que tienen que ser transferidos a las mitocondrias para su oxidación (Figura 8). Participan también en la oxidación de los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados, y en la de las prostaglandinas y otros eicosanoides, así como los xenobióticos con cadenas acilo. Por otra parte, es notable su capacidad para oxidar ácidos grasos ramificados como el ácido fitánico. Otra función importante es la formación de ácidos biliares por oxidación de la cadena lateral del colesterol, como si de un ácido graso se tratara. El ácido fitánico es un ácido graso muy ramificado que procede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo no es posible sin la previa conversión en ácido pristánico, que es una mezcla de isómeros que permite el inicio de la β-oxidación (Figura 8). En la enfermedad de Refsun, el fitánico o el pristánico se encuentran en concentraciones elevadas en sangre, como consecuencia de un déficit enzimático del peroxisoma. La β-oxidación tiene lugar por acortamiento de unidades de dos carbonos como en la mitocondria, pero existen notables diferencias. Así, no es necesaria la carnitina para la entrada de los ácidos grasos. La entrada de los ácidos grasos tiene lugar por proteínas de la familia denominada ABC (ATP Binding Cassette), en particular, la ABCD1. Se requieren enzimas específicas como la lignoceroil-coa sintetasa en lugar de las acil-coa sintetasas, o la oxidasa en la segunda etapa de la oxidación en lugar de la deshidrogenasa, entre otras. A diferencia de la oxidación mitocondrial, la oxidación en los peroxisomas no genera ATP, sino que se disipa en forma de calor. Otras de las funciones que ejerce el peroxisoma en el metabolismo de los lípidos es la síntesis de plasmalógenos (Figura 9). Estos compuestos representan un porcentaje muy alto de los lípidos de membrana de tejidos eléctricamente activos, como el miocardio o el cerebro. Ello explica la relación entre 413

18 Capítulo Metabolismo lipídico tisular los trastornos peroxisómicos y las alteraciones neurológicas. El acetil-alquilgliceril fosforil colina se ha relacionado con la neutralización del oxígeno molecular. En general, se conocen poco sus funciones Metabolismo de cuerpos cetónicos Los denominados cuerpos cetónicos son el acetoacetato y el hidroxibutirato. El nombre les viene de la transformación del acetoacetato en acetona de forma espontánea o inducido enzimáticamente. El olor característico de la acetona pone de manifiesto su presencia en la sangre, de la que se elimina al pasar por el pulmón y es un síntoma propio de aquellas circunstancias en las que se producen estos compuestos en gran cantidad. Se sintetizan a partir de las unidades de dos carbonos (unidades acetilo), que se producen en la degradación de los ácidos grasos o de la oxidación de ciertos aminoácidos. Los aminoácidos cetogénicos son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleucina y triptófano. La cetogénesis ocurre cuando las unidades acetilo no pueden introducirse en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) (Figura 10). En efecto, cuando escasea el oxalacetato, el acetil-coa se deriva hacia hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) y de éste a la formación de los cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos se producen cuando la degradación de los ácidos grasos no puede completarse, bien porque la cantidad de ácidos grasos que se oxida es enorme o bien porque falte la glucosa. La falta de glucosa origina la disminución del oxalacetato, tanto porque no se sintetiza como porque se gasta para la gluconeogénesis. La falta de glucosa también pone en marcha la movilización de los ácidos grasos y su masiva degradación hasta acetil-coa. El hígado carece de la enzima capaz de transformar el acetoacetato en acetoacetil-coa y, por tanto, el acetoacetato, o el hidroxibutirato que se forma por reducción, se escapan a la sangre. Por el contrario, los tejidos periféricos poseen la transferasa necesaria y pueden consumir estos cuerpos cetónicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa necesaria para la formación. Por ello, puede decirse que los cuerpos cetónicos se producen en el hígado y se consumen en los tejidos periféricos. Aunque el uso de los cuerpos cetónicos es energético, no hay que olvidar que los cuerpos cetónicos también sirven para la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utilidad durante la etapa fetal. El consumo es importante en el músculo esquelético y la corteza renal. El consumo de cuerpos cetónicos por el cerebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa. Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolongado o durante el periodo neonatal, el cerebro se adapta al consumo de cuerpos cetónicos. Durante el ayuno prolongado, o como el que ocurre inmediatamente tras el nacimiento, se produce hipoglucemia como consecuencia del agotamiento del glucógeno. En los neonatos pretérmino y pequeños para la edad gestacional, donde las reservas de glucógeno son menores, la hipoglucemia puede ser fatal. Por ello, se movilizan los ácidos grasos del tejido adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos aquellos tejidos capaces de utilizarlos. Éste no es el caso del cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos por carecer del equipo enzimático necesario. El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuente energética sustitutoria de la glucosa. El cerebro del neonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar el acetoacetato con considerable ahorro de energía. La acetoacetil-coa sintetasa citoplasmática permite utilizar el acetoacetato sin necesidad de recurrir a las enzimas mitocondriales, que requieren el doble de ATP. Por otra parte, al ser citoplasmática, se ahorra el gasto del transporte de acetilos para la utilización en los procesos biosintéticos. Ningún otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzima puede llegar a ser insignificante. Hay que mencionar que el hígado neonatal tiene bajos niveles de carnitina y que, por tanto, la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de los cuerpos cetónicos ocurre tras el aporte dietético. El periodo resulta crítico en el caso de neonatos con déficit de reservas energéticas, como los prematuros. Como la inanición, la diabetes es otro buen ejemplo de circunstancias en las que aumentan los cuerpos cetónicos. En este caso, se trata de una inanición en medio de la abundancia, ya que existe glucosa pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la diabetes, los cuerpos cetónicos suelen aparecer en los diabéticos del tipo I y en los diabéticos del tipo II sometidos a situaciones estresantes. El denomina- 414

19 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre dor común de ambas situaciones es la práctica ausencia de insulina. Mientras las concentraciones plasmáticas de insulina sean significativas, aunque sean bajas, la hormona detiene la lipólisis y, por tanto, la oxidación masiva de ácidos grasos. En la diabetes la elevación plasmática puede ser enorme, lo que origina acidosis (denominada también cetoacidosis, para distinguirla de la originada por el ácido láctico). Como en todas las acidosis, se produce una compensación pulmonar que incrementa la expulsión de gases, entre los cuales se encuentra la acetona. La respiración forzada junto al olor a acetona son dos signos característicos. La determinación de cuerpos cetónicos en orina es de gran utilidad, aunque las tiras reactivas sólo detectan el hidroxibutirato. La cetoacidosis diabética debe ser corregida lo antes posible mediante la administración de insulina. Figura 11. Biosíntesis de ácidos grasos. Se muestra la síntesis del ácido butírico, en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores Síntesis de ácidos grasos El hígado es el principal productor de ácidos grasos. La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citoplasma. Los intermediarios se asocian a una proteína transportadora denominada ACP (Acyl Carrier Protein), lo que permite manipular estos compuestos lipídicos en el medio acuoso. El ácido graso se construye por adición secuencial de unidades de dos átomos de carbono (Figura 11). El dador es el malonil-coa, un producto que resulta de la carboxilación del acetil-coa. Para la carboxilación se requiere biotina, que forma parte integral de la enzima (ver Capítulo 1.21). En el caso de los ácidos grasos de número par de átomos de carbono se parte de acetil-acp. En el caso de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono, el comienzo es el propionil-acp. Las enzimas biosintéticas integran un complejo denominado ácido graso sintetasa o megasintetasa. Los procesos fundamentales son la fusión, con descarboxilación del malonil-coa y acetilo para originar acetoacetilo, la reducción, deshidratación y posterior reducción para originar butirilo. El proceso termina con la biosíntesis de palmitato (C16), la elongación posterior, así como la inserción de dobles enlaces se lleva a cabo por otros sistemas enzimáticos. La acetil-coa carboxilasa es la etapa reguladora. La enzima se activa cuando existe abundancia de energía, como por ejemplo cuando sobran los azúcares y se inhibe cuando falta energía. Los cambios son del tipo fosforilación-desfosforilación. Las señales reguladoras son el glucagón y la adrenalina como inhibidores, y la insulina como activador. La enzima también responde a la disponibilidad de sustratos carbonados. Así, se activa por el citrato y se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de regulación se debe a efectos alostéricos que afectan al estado de asociación de la enzima. El producto principal de la síntesis de ácidos grasos es el palmitato (Figura 12), a partir del cual 415

20 Capítulo Metabolismo lipídico tisular Figura 12. Metabolismo de los ácidos grasos. Nótese la diferente numeración de los carbonos según el punto de inicio. Figura 13. Metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados. Cada serie viene determinada por la posición de la insaturación. Los procesos de desaturación y elongación se indican con líneas (roja: desaturación; negra: elongación). PGE: prostaglandina; TXA: tromboxano; LTB: leucotrieno; PGI: prostaciclina. pueden formarse ácidos grasos de cadena más larga, al igual que ácidos grasos insaturados. El proceso transcurre en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico. La elongación tiene lugar por adición de unidades de malonil-coa, como se ha descrito antes. Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de hasta 20 átomos de carbono. 416

21 A. Sánchez Pozo M.ª Á. Ortega de la Torre Figura 14. Estructura de lípidos de membrana. Se muestran dos lípidos representativos: un fosfolípido, la fosfatidil colina, y un gangliósido, el GM1. Se han enmarcado las zonas polares y la posible posición en las membranas. La desaturación la llevan a cabo complejos enzimáticos de membrana denominados desaturasas y pueden introducirse hasta tres dobles enlaces. Así, la desaturación del esteárico (C18) origina ácido oleico, C18:1n-9 (carbono 9) (Figura 12). Un aspecto singular es la incapacidad de introducir dobles enlaces más allá del átomo de carbono 9 a partir del grupo carbonilo. Así, los mamíferos no pueden sintetizar linoleico [C18:2n-6 (carbonos 9,12)] ni α-linolénico [C18:3n-3 (carbonos 9,12,15)]. Por ello, estos ácidos grasos se consideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (ver Capítulo 1.13). A partir de los mismos se pueden sintetizar otros ácidos grasos como el araquidónico [eicosatetraenoico (20:4n-6)], del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 13). Estos compuestos son hormonas locales, ya que duran muy poco tiempo en circulación. Sus efectos tienen lugar interaccionando con distintos receptores de membrana, por lo que tienen efectos diferentes según el tejido diana (ver Capítulo 1.4) Regulación del metabolismo de ácidos grasos La grasa de la dieta reduce o inhibe la transcripción de enzimas lipogénicas como la acetil-coa carboxilasa y el complejo de la ácido graso sintetasa. Asimismo, inhibe enzimas implicadas en el suministro de intermediarios como la piruvato kinasa o la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (ver Capítulo 1.31). Dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados producen la inhibición de la lipogénesis y el aumento de 417

22 Capítulo Metabolismo lipídico tisular la β-oxidación tanto en la mitocondria como en los peroxisomas. El aumento de la oxidación peroxisómica tiene lugar a través de la inducción de diferentes enzimas, mediado por el receptor activado por proliferadores de los peroxisomas (PPAR). Las dietas ricas en azúcares producen cambios en la expresión de diferentes genes, directamente o a través de la insulina. En el hígado, el exceso de glucosa, una vez superada la capacidad de almacenamiento en forma de glucógeno, se transforma en ácidos grasos y en triglicéridos. El proceso se regula a dos niveles: el primero es hormonal y tiene lugar de forma rápida, merced a efectos alostéricos sobre las enzimas. El segundo, es más lento y tiene lugar por la inducción de la expresión génica. Así, el exceso de glucosa-6 fosfato induce la expresión de la acetil-coa carboxilasa, el complejo de la ácido graso sintasa y la ATPcitrato liasa. También aumentan la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y la enzima málica. 5. Metabolismo de fosfolípidos, esfingolípidos y otros lípidos de membrana Los fosfolípidos y esfingolípidos y otros lípidos como los plasmalógenos forman parte de las membranas. Sus estructuras muestran una parte polar y otra apolar, lo que los hace capaces de originar las membranas, al orientarse en el entorno acuoso por agrupamiento de las partes hidrofóbicas. Aunque puedan apreciarse notables diferencias, todos ellos adoptan una disposición similar (Figura 14). El colesterol es otro elemento fundamental de las membranas, como se estudiará más adelante Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos El punto de partida para la síntesis de fosfolípidos es el ácido fosfatídico (Figura 2), sintetizado en el retículo endoplásmico y en la membrana mitocondrial externa a partir del glicerol fosfato y ácidos grasos. El glicerol fosfato procede de la dihidroxiacetona de la glucólisis y del glicerol (en menor medida). Además, son necesarios alcoholes entre los que cabe destacar la colina procedente de la dieta. La pérdida del fosfato del ácido fosfatídico origina diacilglicerol (DAG), el cual se utiliza para la síntesis de fosfolípidos, así como de triglicéridos. La síntesis de fosfolípidos requiere de DAG y de un alcohol. Las reacciones pueden hacerse a partir del DAG activado o del alcohol activado. En todos los casos participa el CTP, originando CDP-DAG o CDP-etanolamina o CDP-colina. Dado que la fosfatidilcolina se puede obtener de la fosfatidiletanolamina, existen pues dos vías para la síntesis de este fosfolípido, el más común en las membranas. Los plasmalógenos se diferencian de los fosfolípidos en que tienen un radical éter en lugar de un radical acilo. Como se muestra en la Figura 9, la síntesis parte de la dihidroxiacetona fosfato, en lugar del glicerol fosfato. Su síntesis tiene lugar en el retículo endoplásmico con productos generados en los peroxisomas. Los esfingolípidos se sintetizan a partir de la esfingosina, un derivado del ácido palmítico y la serina (Figura 2). Para la formación de la esfingosina se requiere el aporte dietético de piridoxal fosfato. Tras unir un ácido graso, se forman las denominadas ceramidas, compuestos muy parecidos al diacilglicerol antes mencionado. El aporte posterior de un alcohol como la colina origina uno de los esfingolípidos más conocidos: la esfingomielina. A diferencia de los fosfolípidos, los esfingolípidos pueden contener azúcares. En los cerebrósidos existe una única molécula de glucosa o galactosa. En los gangliósidos se trata de una cadena azucarada que determina una estructura definida (Figura 14). La adición de los azúcares se realiza de uno en uno por la acción de glicosil transferasas. Las diferentes glicosil transferasas determinan en los distintos tejidos gangliósidos muy diferentes. Un aspecto digno de reseñar es que en la mayoría de los lípidos sintetizados se encuentran diferentes ácidos grasos. En los fosfolípidos se encuentra un ácido graso saturado y otro insaturado. Salvo en el caso del fosfatidil inositol, en que los ácidos grasos son siempre los mismos, en los demás son muy variables, por lo que se considera oportuno referirse siempre a estos lípidos como si de una categoría se tratase (Tabla 2). La denominación fosfolípidos o esfingolípidos es más frecuente que la de un fosfolípido o esfingolípido en particular. 418