Lípidos: metabolismo

Transcripción

1 Lípidos: metabolismo Digestión, absorción y transporte Experimento de Knoop Activación y transporte a membrana mitocondrial Beta oxidación mitocondrial y peroxisomal Cuerpos cetónicos Biosíntesis de ácidos grasos Regulación del metabolismo

2 Lípidos: Digestión, absorción y transporte Los triglicéridos constituyen el 90% de los lípidos de la dieta. Principal fuente de energía metabólica en animales Rinde casi el doble de energia que la oxidación de la glucosa La digestión se produce en la interfase lípido-agua Las sales biliares (detergentes) ayudan en la digestión, porque ayudan a formar la emulsión Enzimas: triacilglicerol lipasa o lipasa pancreática y colipasa La colipasa aumenta la actividad de la lipasa en un complejo 1:1 en presencia de sales biliares y fosfatidil colina

3 Lípidos: Digestión, absorción y transporte La fosfolipasa A2 degrada los fosfolípidos dando origen a los lisofosfolípidos (detergentes) El mecanismo de acción no requiere de la interfaz porque la enzima tiene un bolsillo hidrofóbico, pero sí de un ión Ca que estabiliza el intermediario

4 Lípidos: Digestión, absorción y transporte Las micelas formadas por las sales biliares toman los componentes no polares de la digestión de los lípidos. Facilita la absorción de los lípidos y vitaminas liposolubles por la pared intestinal Dentro de la célula intestinal se unen a I-FABP Allí se convierten en triacilgliceroles, que luego se empaquetan en los quilomicrones y transportados, así como los sintetizados en el hígado se transportan por VLDL. Estos se degradan a ácidos grados libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y músculo esquelético. La movilización de triacilgliceroles implica la degradación en ácidos grasos libres que se transportan en el flujo sanguíneo vía la albúmina.

5 Lípidos: Oxidación Experimento de Knoop Experimento de Alimentación de perros con ácidos grasos que tenían en el átomo ω, un anillo de benceno y aisló de la orina el residuo metabólico. Los alimentados con ácidos grasos de cadena impar excretaban ácido hipúrico. Mientras que los que consumían ácidos grasos de cadena par excretaban ácido fenilacetúrico. Knoop dedujo que debía oxidarse el carbono β

6 Lípidos: Activación de ácidos grasos Participan al menos tres acil CoA sintasas citoplasmáticas que difieren en sus especificidades de largo de cadena del ácido graso.

7 Lípidos: Transporte a través de la membrana mitocondrial La oxidación ocurre en mitocondrias (Kennedy and Lehninger, 1950) Involucra cuatro reacciones: 1-el grupo acilo se transfiere a la carnitina citoplasmática, libera CoA. 2-la acil-carnitina se transfiere a la matriz mitocondrial 3-el grupo acilo se transfiere a una CoA mitocondrial, se libera carnitina 4-la carnitina se transfiere al citosol and so on

8 Lípidos: β-oxidación mitocondrial La β-oxidación involucra cuatro reacciones: 1-formación de doble enlace α,β por la flavo enzima AD (deshidrogenada) 2-hidratación del enlace doble por la EH (hidratasa) 3-deshidrogenación NAD dependiente por la HAD (deshidrogenasa) 4-Ruptura del enlace α-β, por la CAT, libera Acetil CoA y un nuevo acil- CoA con dos carbonos menos que reentra en el proceso. Tanto el NAD como el FAD son regenerados por la cadena de electrones produciendo ATP

9 Lípidos: β-oxidación mitocondrial de insaturados Presentan tres problemas y tres soluciones 1-conversión del enlace β,γ (no es sustrato de la EH) por uno α,β (sí lo es) por una isomerasa. 2-reducción del doble enlace (no es sustrato de la HAD) por una reductasa 3-conversión de un doble enlace en un C impar por otra isomerasa. Para los ácidos grasos de cadena impar, queda un propionil-coa que es convertido a succinil-coa por tres enzimas y entra en el TCA. Esto requiere biotina y vitamina B12

10 Lípidos: β-oxidación peroxisomal Tiene por objeto acortar los ácidos grasos de cadena muy larga (más de 22), para luego ser transportados y oxidados en la mitocondria. En levaduras y plantas, la β-oxidación se produce con exclusividad en los peroxisomas. El transporte de los acil-grasos a los peroxisomas no requiere carnitina ni deben acilarse previamente. Proteína ALD (adrenoleucodistrofia). La acilación es peroximal. Difiere de la mitocondrial en que la primera reacción es una oxidación directa y produce peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), que es eliminado por la catalasa (alta actividad en los peroxisomas). El resto es similar, aunque las enzimas no son equivalentes. La tiolasa es casi inactiva con los Acil-CoA de cadena corta, de modo que la oxidación peroxisómica es siempre incompleta

11 Lípidos: Cuerpos cetónicos En las mitocondrias del hígado, una porción del acetil-coa, en vez de entrar en el TCA, forma acetoacetato y D-β-hidroxibutirato, denominados cuerpos cetónicos (cetogénesis). El hígado no los puede degradar (porque carece de una enzima) y se transportan por la sangre.

12 Lípidos: Cuerpos cetónicos Estos sirven como combusitble para el corazón y el músculo esquelético, o en ayuno prolongado, para el cerebro (los ácidos grasos no pueden pasar la barrera hematoencefálica). En los tejidos destino se convierten a acetil- CoA. En el ayuno nocturno, la disminución de insulina impide que los músculos absorban glucosa, los músculos cambian su metabolismo para oxidar ácidos grasos, pero el cerebro no.

13 Lípidos: digestión y β-oxidación dieta Triglicéridos y fosfolípidos Ácidos grasos Lipasa pancreática y fosfolipasa Sales biliares Cerebro en ayuno Tejidos periféricos triglicéridos Cuerpos cetónicos intestino hígado CO 2 β-oxidaciónacil CoA Acil Carnitina Acil CoA Ac grasos quilomicrones triglicéridos Ácidos grasos Tejido adiposo albúmina

14 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos Se produce por condensación de unidades de dos carbonos. Precursor, acetil-coa. Ocurre principalmente en el citoplasma (aunque en mitocondrias y en plástidos también ocurre) y es la inversa de la β-oxidación. Descubierta en 1945 a 1958 por marcación isotópica. Utiliza la ACP además de la CoA. Contiene un grupo fosfopanteteína que esterifica los grupos acilos a través de un residuo Ser. Utiliza NADP/NADPH. El malonyl CoA es el dador de C2 e inhibe la entrada de acil-coa a la mitocondria, inhibiendo la β- oxidación.

15 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos Transporte de acetil-coa mitocondrial al citosol Cuando la necesidad de síntesis de ATP es baja, el acetil-coa no se usa en el ciclo del TCA y se transporta al citosol por medio del sistema de transporte de tricarboxilato.allí sirve como precursor de la síntesis de ácidos grasos. Ocurre en dieta calórica, alta insulina en sangre.

16 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos Formación de malonyl-coa por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) Es el paso limitante y uno de los sitios de regulacion de la biosíntesis. La enzima contiene biotina para activar un CO 2. En mamíferos y aves la enzima es activada por insulina y desactivada por glucagón y adrenalina, por medio de una fosforilación dependiente de camp. La defosforilación (activación) propicia la polimerización de la enzima. El citrato estimula la enzima y el palmitoil-coa inhibe (negative feedback).

17 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos Acido graso sintasa (FAS) Enzima multifuncional, las de eucariotas superiores derivaría de siete enzimas más pequeñas que existen en procariotas. 1-transferencia del acetilo del acetil-coa a la ACP, para formar acetil-acp por la MAT 2-Carga de la KS en un residuo de Cys. 3-formación de malonyl-acp por la MAT 4-condensación que involucra una descarboxilación, y transferencia del grupo acetilo al malonyl-acp, formando acetoacetil- ACP. 5-Reducción, deshidratación y reducción para formar butiryl-acp. 6-repetición por carga del butiryl a la KS y ataque de un nuevo malonyl-acp

18 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos En humanos con una dieta occidental, la FAS está casi inactiva y casi no hay síntesis de novo de ác. grasos pero FAS se sobreexpresa en células cancerosas y su nivel de expresión ha sido correlacionado con la presencia de tumores malignos. Se cristalizó en el 2008 y hay interés en usar inhibidores como drogas contra el cancer.

19 Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos El principal producto de la biosíntesis es el ácido palmítico de 16 C (16:0). Luego puede elongarse e insaturarse. Esto ocurre tanto en la mitocondria como en el retículo endoplasmático. La desaturación involucra una pequeña cadena de electrones no asociado a fosforilación. Como los mamíferos contienen sólo 4 desaturasas, no pueden desaturar más allá del C9, por lo tanto éstos son esenciales a través de la dieta Ácido linoleico: Presente en aceites vegetales. Precursor de prostaglandinas. Animales alimentados sin, contraen enfermedades de la piel y poco crecimiento Acido α-linolénico (ω-3 poliinsaturado), presente en los aceites de pescado,. Importante precursor para las funciones cognitivas, visión y enfermedad cardiovascular. La deficiencia se asocia con pérdida de memoria.

20 Lípidos: Regulación del metabolismo Ajuste del metabolismo de acuerdo a la demanda La sangre transporta todos los metabolitos responsables de la producción de energía Las células α pancreáticas reaccionan a la baja de glucosa secretando glucagón, el que propicia la degradación del glucógeno, la β-oxidación de ácidos grasos por activación de la TAG lipasa e inhibe la ACC-inhibe la sintesis de ácidos grasos. Las β responden a la alta glucosa mediante la secreción de insulina, que promueve la entrada de glucosa a la célula, la síntesis de glucógeno, la inactivación de la TAG-lipasa -menos ácidos grasos para la β-oxidación- y la defosforilación de la ACC, que estimula la síntesis de ácidos grasos. Estas regulaciones pueden ser alostéricas o por variación de los niveles de proteínas. A su vez, la MAPK es activada por AMP. Cuando los niveles de ATP son altos (reposo), la MAPK está inhibida, no puede fosforilar a la ACC, por lo tanto se sintetizan ácidos grasos y malonyl-acp que inhibe la entrada a la β-oxidación. En el ejercicio, aumenta el AMP, se activa MAPK, se inactiva ACC por fosforilación, no se pueden sintetizar ácidos grados y se activa la β-oxidación.

21 Lípidos: Regulación del metabolismo glucosa glucosa glucagón insulina El ejercicio disminuye la concentración de glucosa en sangre glucagón insulina

22 Lípidos: Regulación del metabolismo

23 Lípidos: Biosíntesis del colesterol y regulación Todos los átomos de carbono derivan del acetato que se convierte primero a unidades de isopreno (de 5 carbonos), luego a escualeno (condensación de 6 isoprenos) y posterior ciclación para formar el núcleo de colesterol de cuatro anillos, llamado lanosterol. Luego por modificaciones se forma en la membrana el colesterol. Del colesterol se forman las sales biliares (para la digestión y única vía de excreción de colesterol) o ésteres de colesterol que se liberan al torrente sanguineo unido a lipoproteínas VLDL y LDL que son captados luego por otras células. Derivan del colesterol las 5 clases de hormonas esteroideas: progestinas, glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos que se sintetizan en la corteza suprarrenal y las dos últimas secretadas por las gónadas.