MEMORIA DE ACTIVIDADES GRUPO DE RIESGO VASCULAR Participación en Congreso de la SEMI de Murcia con las siguientes actividades:

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1 MEMORIA DE ACTIVIDADES GRUPO DE RIESGO VASCULAR 2014 Reuniones Participación en Congreso de la SEMI de Murcia con las siguientes actividades: Mesa Redonda 19 de noviembre 18:30 a 20:00h Nuevas poblaciones con riesgo cardiovascular aumentado Moderador 1: Jose Maria Mostaza Ponencia 1. Pacientes con enfermedades dermatológicas. Dr Diego Godoy. Ponencia 2. Pacientes con cáncer. Dr Carlos Lahoz. Ponencia 3. Pacientes con enfermedades endocrinológicas distintas a la diabetes. Dr Pedro Valdivielso. Encuentro con el Experto. 19 de noviembre de 13:45-14:30 h. Antiagregación en prevención primaria Moderador: Jesus Millan. Ponente 1: A favor: Jacinto Fernandez Pardo. Ponente 2: En contra: Demetrio Sanchez Taller. 19 de Noviembre de 10:00-12:00 h MAPA: Realización, interpretación e informe Moderador: Juan García Puig: Introducción a la realización e interpretación de la MAPA. Javier Sobrino: Aplicación práctica de la MAPA en el diagnóstico de HTA y en la estratificación del riesgo cardiovascular. Pedro Armario: Aplicación práctica de la MAPA en el manejo de la HTA de difícil control. Mesa Redonda. 21 de Noviembre de 16:30-17:30 horas Afectación cardiovascular en las enfermedades autoinmunes sistémicas Moderador: Dr Juan Carlos Pedro Botet

2 Riesgo vascular y enfermedad autoinmune: una combinación explosiva: Dr. Ignacio Cuende La afectación cardíaca en el lupus y el síndrome antifosfolípido. Grupo de Autoinmunes La afectación cardíaca en la esclerodermia, las miopatías y el síndrome de Sjögren. Grupo de Autoinmunes Organización de la Reunión del grupo de trabajo en Alicante del 8 al 9 de Mayo. Total asistentes: 126. Publicaciones Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular. C. Suárez Fernández, M. Camafort, J.M. Cepeda Rodrigo, J. Díez Manglado, F. Formiga Perez, A. Pose Reino, G. Tiberio y J.M. Mostaza, en nombre del Grupo de Trabajo de Riesgo Vascular de la SEMI. Rev Clin Esp 2015 (en prensa). Se trata de un artículo de revisión. Se adjunta borrador. Actividad de investigación Desarrollo del Registro informatizado de pacientes de edad avanzada con enfermedad vascular (NONAVASC). El registro está financiado por Bayer y la base de datos ha sido elaborada por S&H pero la propiedad del registro pertenece al grupo de Riesgo Vascular de la SEMI. En una primera fase se incluirán únicamente pacientes de edad avanzada con fibrilación auricular. Esta primera fase se ha puesto en marcha con fecha 1 de diciembre de 2014 y se estima que finalizará el 30 de enero de 2015 con la inclusión de aproximadamente 800 pacientes. Se evaluará el tipo de tratamiento que reciben

3 los pacientes mayores de 75 años atendidos en Servicios de Medicina Interna y su relación con la situación funcional de los mismos. Previamente se han hecho una serie de reuniones en las que han participado 80 miembros de la SEMI para explicarles el proyecto y para elaborar un documento que recoja las dudas no resueltas en la anticoagulación del paciente anciano. Dicho documento ya está terminado y pendiente de enviar para su publicación. Posteriormente se dará paso al registro como tal que evaluará el manejo en los Servicios de Medicina Interna del paciente anciano (>80 años) con enfermedad coronaria. Los responsables del proyecto son los Dres Camafort, Suarez, Formiga, Tiberio y Castiella. Se adjunta protocolo. Junto con el grupo de insuficiencia cardiaca se ha desarrollado el proyecto PERFILAR financiado por BMS: Observational Study Protocol CV Protocol Title: Multicenter observational study to determine the profile and antithrombotic management of patients with nonvalvular atrial fibrillation attending internal medicine departments in Spanish hospitals (PERFILAR study). Dicho estudio ha sido elaborado durante 2014 y recientemente aprobado por BMS Europa. Pretende conocer también las características de los pacientes con FA no valvular atendidos en Servicios de Medicina Interna (consultas e ingresados) de cualquier edad. (Se adjunta protocolo). REGISTRO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO. Los responsables del proyecto son Carlos Lahoz Rallo, Angel Brea Hernando, Jorge Gómez Cerezo, Pedro Valdivieso y Xavier Pintó. Grupo de Riesgo Cardiovascular de la Sociedad Española de Medicina Interna. Estado: Protocolo escrito. Denegada la colaboración de Novo Nordisk para su financiación. Actualmente y en conversación oral, será financiado por

4 Synageva Biopharma y hay interés por participar en el proyecto por parte de Astra Zeneca. (Se adjunta protocolo). Proyectos docentes Se han aprobado los siguientes proyectos docentes: Proyecto MINERVA. Se trata de un proyecto arrastrado desde 2013, elaborado por miembros del grupo de riesgo vascular, avalado por el grupo de riesgo y financiado por Pfizer. Consiste en un curso online sobre nuevas poblaciones con riesgo cardiovascular elevado. Dispone de x créditos. Se ha realizado el proyecto de una base de casos clínicos titulada: Banco de situaciones clínicas frecuentes en riesgo vascular de resolución compleja. Se ha realizado un concurso inicial de casos donde se han presentado 31 y se han elegido 20 para su desarrollo. Una vez elaborados se realizará una actividad presencial y on-line. Será una actividad acreditada. Laboratorio patrocinador: Ferrer. (Se adjunta panfleto divulagtivo). En ambos casos se ha recordado a los laboratorios que a partir de ahora toda actividad formativa d la SEMI deberá ser vehiculizada a través de la página web de la SEMI.

5 ANEXOS

6 Our reference: RCE 1087 P-authorquery-v8-ESES-E FORMULARIO DE DUDAS PARA LOS AUTORES Estimado/a autor/a, Revista: RCE Por favor, envíe un correo electrónico con su respuesta a: Referencia Nº: 1087 Fax: En el caso que durante la preparación de su manuscrito hubiera surgido alguna duda o comentario, podrá encontrarlos en el listado que aparece a continuación y señalados en el margen de la prueba. Le rogamos que revise detenidamente la prueba que le enviamos y señale al margen sus correcciones, si las hubiera, o bien nos envíe un texto aparte detallando los cambios necesarios. En caso de que las correcciones afecten a las ilustraciones, por favor, consulte las instrucciones en: artworkinstructions. Citas cruzadas: Si en el artículo se hace referencia a otros artículos incluidos en el mismo número, le rogamos que compruebe que se han añadido las palabras "este número" tanto en la bibliografía como en el texto. Referencias no citadas: En el caso de que existan referencias que se incluyen en la bibliografía pero que no se citan en el texto, se le indicará al final de la prueba. Por favor, cite cada referencia en la parte del texto donde debería aparecer o elimínela de la bibliografía. Faltan referencias: En el caso de que se citen en el texto referencias que no aparecen en la bibliografía, se le indicará al final de la prueba. Por favor, complete la bibliografía o elimine las referencias del texto. Situación en el Dudas / comentarios artículo Por favor, introduzca su respuesta o corrección en la línea correspondiente de la prueba Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Por favor, confirme que nombre (givenname) y apellido/s (surname) están identificados correctamente. Los colores distintos indican si se ha etiquetado como nombre o apellido. Tenga en cuenta que la adecuada identificación es fundamental para la correcta indexación del artículo. Se ha cambiado aspirina por ácido acetilsalicílico para unificar con el resto del documento; por favor, compruébelo. Por favor, revise que sea correcta la frase que se ha añadido a este apartado. Por favor, si es posible, facilite los datos actualizados de esta referencia. Por favor, si es posible, facilite los datos actualizados de esta referencia. Por favor, si es posible, facilite los datos actualizados de esta referencia y el nombre de la publicación. Por favor, si es posible, facilite los datos actualizados de esta referencia. Se ha cambiado en la tabla aspirina por ácido acetilsalicílico; por favor, compruébelo. Por favor, marque esta casilla o especifique su aprobación si no tiene correcciones que realizar en el archivo PDF Problemas con los archivos electrónicos En ocasiones los archivos originales de texto o de imágenes no se pueden abrir o procesar correctamente. En caso de que los archivos de su artículo hayan presentado estos problemas, hemos procedido de la siguiente manera: Escaneado del texto (total o parcial) Tecleado del texto (total o parcial) Escaneado de las ilustraciones Muchas gracias por su colaboración.

7 1 2 +Model RCE Rev Clin Esp. 2014;xxx(xx):xxx -xxx ARTICLE IN PRESS Revista Clínica Española ACTUALIZACIÓN CLÍNICA 3 4 Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular 5 Q1 6 7 C. Suárez Fernández a,, M. Camafort b, J.M. Cepeda Rodrigo c, J. Díez Manglado d, F. Formiga Perez e, A. Pose Reino f, G. Tiberio g y J.M. Mostaza h, en nombre del Grupo de Trabajo de Riesgo Vascular de la SEMI a Hospital Universitario de La Princesa, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Madrid, España b Hospital Clinic de Barcelona, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Barcelona, España c Hospital Vega Baja de Orihuela, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Orihuela, Alicante, España d Hospital Royo Villanova, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Zaragoza, España e Hospital Universitari de Bellvitge, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España f Complexo Hospitalario Universitario de Santiago, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Santiago de Compostela, España g Hospital Virgen del Camino, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Pamplona, España h Hospital Carlos III, Grupo de Riesgo Vascular de la SEMI, Madrid, España 16 Recibido el 10 de octubre de 2014; aceptado el 30 de noviembre de PALABRAS CLAVE Anciano; Fibrilación auricular no valvular; Guías; Antagonistas de la vitamina K; Dabigatran; Rivaroxaban; Apixaban; Edoxaban Resumen La fibrilación auricular (FA) en el anciano es una entidad compleja debido al elevado número de comorbilidades frecuentemente asociadas, como las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad renal, los trastornos cognitivos, las caídas o la polimedicación. Excepto cuanto esté contraindicada, la anticoagulación es necesaria para la prevención de los eventos tromboembólicos en esta población. Tanto los antagonistas de la vitamina K como los anticoagulantes orales de acción directa (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) están indicados en este contexto. En este grupo de edad la función renal debe ser estrechamente vigilada cuando se utilizan estos últimos. En los últimos años se han publicado diferentes guías de práctica clínica sobre el paciente con FA. La mayoría de estas guías realizan recomendaciones específicas sobre las características clínicas y el tratamiento en los pacientes ancianos. En esta actualización se revisan los comentarios específicos sobre las recomendaciones referentes al tratamiento antitrombótico en los pacientes ancianos con FA no valvular Publicado por Elsevier España, S.L.U. 31 Autor para correspondencia. Correo electrónico: csuarezf@salud.madrid.org (C. Suárez Fernández) / 2014 Publicado por Elsevier España, S.L.U. Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

8 +Model RCE ARTICLE IN PRESS 2 C. Suárez Fernández et al KEYWORDS Elderly; Nonvalvular atrial fibrillation; Guidelines; Vitamin K antagonists; Dabigatran; Rivaroxaban; Apixaban; Edoxaban Antithrombotic Treatment in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Abstract Atrial fibrillation (AF) in the elderly is a complex condition due to the high number of frequently associated comorbidities, such as cardiovascular and kidney disease, cognitive disorders, falls and polypharmacy. Except when contraindicated, anticoagulation is necessary for preventing thromboembolic events in this population. Both vitamin K antagonists and direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) are indicated in this context. Renal function should be closely monitored for this age group when these drugs are used. In recent years, various clinical practice guidelines have been published on patients with AF. The majority of these guidelines make specific recommendations on the clinical characteristics and treatment of elderly patients. In this update, we review the specific comments on the recommendations concerning antithrombotic treatment in elderly patients with nonvalvular AF Published by Elsevier España, S.L.U Caso clínico Varón de 83 años con hipertensión arterial y diabetes. Hace 2 meses tuvo una fractura de cadera por caída accidental que se trató mediante prótesis total de cadera. El paciente se encontraba en tratamiento con losartan 50 mg/día, amlodipino 5 mg/día y metformina 850 mg/día. En un examen rutinario en el médico de cabecera se detecta fibrilación auricular de inicio incierto. El paciente se encuentra asintomático desde el punto de vista cardiológico. La exploración física es anodina, salvo que se encuentra arrítmico a la auscultación. Por la caída reciente se decidió antiagregar al paciente con ácido acetil salicílico 100 mg/día. Tres meses después el paciente ingresa en el hospital por un ictus. El problema clínico Aspectos epidemiológicos La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la práctica clínica 1. Así, en el estudio ATRIA, realizado en Estados Unidos, se observó que la FA afectaba aproximadamente al 1% de la población general, si bien este porcentaje aumentaba con la edad, desde el 0,1% en los sujetos menores de 55 años hasta el 9% en aquellos sujetos con 80 años o más 2. En Europa se ha observado la misma tendencia, de tal forma que se ha estimado que la prevalencia de FA es menor del 1% en los sujetos entre 55 y 59 años, y cerca del 18% en aquellos con al menos 85 años de edad 3. El estudio VAL-FAAP analizó cerca de sujetos atendidos en atención primaria en España. La prevalencia de FA fue del 6,1%, cifra que aumentó con la edad, desde algo menos del 1% en los sujetos menores de 50 años hasta el 17,6% a partir de los 80 años 4. En el estudio OFRECE, que analizó a sujetos de 40 años o más atendidos en atención primaria, la prevalencia de FA fue del 4,4%, incrementándose de manera progresiva a partir de los 60 años, alcanzando el 17,7% en los mayores de 80 años 5. En el estudio DARIOS, que analizó 6 estudios de base poblacional, la prevalencia de FA fue del 1,5%, cifra que se incrementó con la edad, hasta el 6,3% en los mayores de 75 años 6. Datos procedentes del estudio ESFINGE muestran que un tercio de los pacientes hospitalizados de más de 70 años en los servicios de medicina interna nacionales presentan FA 7. La prevalencia de FA no solo aumenta con la edad, sino también con la presencia de otras comorbilidades asociadas, como la cardiopatía isquémica o la insuficiencia cardiaca, entidades también más prevalentes a edades avanzadas 8,9. Además, debido al envejecimiento progresivo de la población, tanto la prevalencia como la incidencia de FA están aumentando de manera marcada en los últimos años 1,10. La FA incrementa el riesgo de ictus hasta en 5 veces. Más del 15% de los ictus se deben a la FA (36% en los individuos mayores de 80 años) 9. Además, los ictus asociados a la FA, en comparación con los ictus no relacionados con ella, tienen una mayor mortalidad y morbilidad, produciendo más secuelas y hospitalizaciones, especialmente en los ancianos En la población anciana los objetivos de tratamiento en el paciente con FA se deben centrar en prevenir las complicaciones relacionadas con la presencia de esta arritmia, en especial el ictus, así como en mejorar la calidad de vida 12. En este contexto, la anticoagulación desempeña un papel fundamental. Sin embargo, en la población anciana es particularmente importante balancear el riesgo tanto de ictus como de sangrados, ya que ambos se encuentran incrementados en estos pacientes 12. El objetivo de esta actualización ha sido revisar los comentarios específicos realizados por las guías de práctica clínica acerca del tratamiento antitrombótico en los pacientes ancianos con FA no valvular. Sin embargo, es importante destacar que la definición del paciente anciano se ha ido modificando con el paso del tiempo. Si hace años se hablaba de paciente anciano a partir de los 65 años, tanto las diferentes guías actuales de práctica clínica como los estudios realizados con los anticoagulantes orales de acción directa han subido este punto de corte a los 75 años Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

9 +Model RCE ARTICLE IN PRESS Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular Q Perfil clínico del paciente anciano con fibrilación auricular El manejo de los pacientes ancianos con FA es complejo, debido, entre otras cosas, al gran número de comorbilidades que padecen, lo que hace que estén frecuentemente polimedicados. Así, se ha observado que en pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica crónica, en comparación con los sujetos en ritmo sinusal, aquellos con FA son más mayores y presentan más frecuentemente diabetes, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal e ictus 9. Por otra parte, parece que los pacientes con FA tienen un riesgo incrementado de demencia, en particular aquellos con antecedentes de ictus 15. De hecho, en el anciano existen diversas particularidades que le confieren un carácter de fragilidad, siendo frecuentes las alteraciones físicas y mentales, especialmente trastornos cognitivos y del estado de ánimo, riesgo de caídas, malnutrición, dependencia social, las cuales tienen un impacto importante en el manejo de estos pacientes 12. Asimismo, la edad avanzada, por sí misma, es un predictor independiente tanto de ictus como de mortalidad tras el ictus, así como de riesgo de sangrado Este aspecto está contemplado en las escalas de riesgo. En la escala CHADS 2 se puntúa con un punto la edad 75 años, reforzándose el incremento de riesgo a mayor edad, en el caso de la escala CHA 2 DS 2 -VASc, donde a la edad entre 65 y 74 años se le concede un punto, incrementándose a2enlosmayores de 75 años. Con respecto al riesgo de sangrado la edad superior a 65 años se puntúa con un punto en la escala HAS-BLED En consecuencia, teniendo en cuenta los condicionantes anteriormente descritos, en el paciente anciano es especialmente importante no solo balancear el riesgo de ictus con el de hemorragia, sino también valorar la posibilidad de tomar adecuadamente la medicación, la disponibilidad de un cuidador, el apoyo social, etcétera 12,21. En principio, salvo que el paciente presente un riesgo elevado de sangrado, la gran mayoría de los pacientes ancianos con FA no valvular (FANV) deberían recibir anticoagulación de manera permanente. No obstante, datos del estudio BAFTA no encontraron evidencia de que, en comparación con el ácido acetilsalicílico, la anticoagulación proporcionara una protección clínicamente relevante frente al deterioro cognitivo en pacientes tras 33 meses de tratamiento 22. Recientemente se ha propuesto un algoritmo de decisión para tratar de perfilar mejor aquel paciente geriátrico con FANV que más se va a beneficiar del tratamiento con antagonistas de la vitamina K, y que incluye 6 ítems (sangrado previo con antagonistas de la vitamina K, grado de autonomía, puntuación en el Mini-mental state examination [MMSE], riesgo de caídas e índice de comorbilidades). Cada variable tiene una puntuación (0; 0,5; y 1 punto) de acuerdo a la intensidad (leve, moderada o alta) 23. En la tabla 1 se resumen las peculiaridades de la FA en este grupo de edad. Estrategias y evidencias Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K en el paciente anciano Tradicionalmente la anticoagulación en el paciente con FA se ha realizado con los antagonistas de la vitamina K. De hecho, se ha demostrado que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K es un tratamiento efectivo para la prevención de ictus y tromboembolia en comparación con los antiagregantes, incluido el ácido acetilsalicílico 24,25. El tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K también es beneficioso en la población anciana. Así, en el estudio BAFTA, en el que se incluyeron cerca de sujetos 75 años con FA, tras un seguimiento medio de 2,7 años y en comparación con ácido acetilsalicílico 75 mg/día, el tratamiento con warfarina se asoció con una reducción significativa del 52% en el riesgo de ictus mortal o incapacitante, hemorragia intracraneal o embolia arterial clínicamente significativa, sin diferencias significativas en el riesgo de hemorragia extracraneal 26. Estudios posteriores han confirmado los beneficios de la anticoagulación en esta población 27,28. Aunque es cierto que en el paciente anciano está aumentado el riesgo de sangrado 19,29, en la mayoría de los ancianos con FA está indicada la anticoagulación de manera permanente. Sin embargo, por miedo precisamente al riesgo de sangrados, la realidad es que un número importante de pacientes con indicación de anticoagulación no la reciben 9, En un estudio realizado en cerca de 600 sujetos con FANV tan solo un 34% recibió anticoagulación al alta. Este porcentaje fue aún menor en los sujetos más ancianos (42% entre los individuos de 65 a 75 años y 29% en aquellos mayores de 75 años; p < 0,001) 31. Entre los factores que favorecen esta situación, además del sangrado, se encuentran las caídas, que nunca deben ser una contraindicación absoluta para la anticoagulación. Sin embargo, dado que las caídas frecuentes en los pacientes ancianos con FA se asocian a una mayor mortalidad, en el grupo de pacientes con un CHA 2 DS 2 -VASc más bajos (por ejemplo 0-3), la decisión de anticoagular al paciente debería realizarse valorando muy bien el cociente riesgo/beneficio 35. Finalmente, los antagonistas de la vitamina K tienen ciertas limitaciones, como su estrecha ventana terapéutica, respuesta anticoagulante variable, interacciones con los alimentos y otros fármacos, o un comienzo y final de acción lentos, que obligan a la realización de controles periódicos y ajustes frecuentes de dosis, más común en el anciano, que sin duda también contribuyen a la infrautilización de estos fármacos en la práctica clínica 4. Anticoagulantes orales de acción directa en el paciente anciano Los anticoagulantes orales de acción directa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban y más recientemente edoxaban) tienen al menos una eficacia similar a la warfarina en la prevención de ictus y embolia sistémica, pero con un mejor perfil de seguridad, principalmente debido a un menor riesgo de hemorragias intracraneales en el paciente con FANV. Además, al tener una cinética predecible y una amplia ventana terapéutica pueden prescribirse a dosis fijas, sin necesidad de realizar controles periódicos 36. Aunque desafortunadamente no se han realizados ensayos clínicos específicamente diseñados para valorar la eficacia y seguridad de estos fármacos en la población anciana, en los últimos años se han publicado diferentes subanálisis Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

10 +Model RCE ARTICLE IN PRESS 4 C. Suárez Fernández et al Tabla 1 Particularidades de la fibrilación auricular en el paciente anciano La prevalencia y la incidencia de FA aumentan con la edad Los ictus asociados a la FA, en comparación con los ictus no relacionados con la FA, tienen una mayor mortalidad y morbilidad, junto con más secuelas, especialmente en los ancianos En los ancianos con FA son más frecuentes los ingresos hospitalarios, tienen una mayor mortalidad y generan un mayor grado de dependencia en comparación con los sujetos más jóvenes Tienen gran número de comorbilidades, lo que hace que estén frecuentemente polimedicados Además presentan otras alteraciones físicas y mentales, especialmente trastornos cognitivos y del estado de ánimo, riesgo de caídas, malnutrición y dependencia social Frecuentemente están infradiagnosticados, ya que muchas veces la FA en ancianos cursa de manera asintomática o con pocos síntomas La edad avanzada es un predictor independiente tanto de ictus como de mortalidad tras el ictus, así como de riesgo de sangrado Aunque, salvo contraindicación, los pacientes ancianos con FA deberían estar anticoagulados, muchos no lo están por el miedo al sangrado FA: fibrilación auricular. Adaptada de: Lubitz et al. 1,Goetal. 2, Heeringa et al. 3, Barrios et al. 4, Gómez-Doblas et al. 5, Baena-Díez et al. 6, López Soto et al. 7, Rodríguez-Mañero et al. 8, Barrios et al. 9, Freedman et al. 10, Mérida-Rodrigo et al. 11, Hanon et al. 12, Rønning et al. 16, Camm et al. 17, Camm et al. 18, Pisters et al. 19, Lip et al. 20, Mant et al. 26, Lip y Lane 27,SiuyTse 28, Formiga et al. 30, Gage et al. 31, Gao et al. 32, Darnell et al. 33 y Fuenzalida et al sobre la eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales de acción directa según la edad. En el estudio RE-LY, en comparación con warfarina, ambas dosis de dabigatran presentaron un menor riesgo tanto de sangrados intracraneales como extracraneales en los sujetos menores de 75 años, mientras que en aquellos de 75 o más años los sangrados intracraneales fueron menos frecuentes, pero los extracraneales igual o más frecuentes 37. Dado que la eliminación de dabigatran se realiza principalmente por el riñón, y que en los ancianos es frecuente la insuficiencia renal, en estos pacientes es importante el seguimiento estrecho de la función renal 38. Aunque la dosis habitual recomendada de dabigatran es la de 150 mg/12 h se recomienda reducir la dosis a 110 mg/12 h en aquellos sujetos de 80 o más años, mientras que en los sujetos entre años o con insuficiencia renal moderada la dosis se escogerá en función del riesgo de ictus/sangrado. En el estudio ROCKET-AF, en comparación con warfarina, la eficacia (riesgo de ictus y embolismo sistémico) y seguridad (riesgo de sangrados mayores) de rivaroxaban fueron consistentes con los resultados globales del estudio, independientemente de la edad 39. En el estudio ARISTOTLE apixaban fue más efectivo a la hora de reducir el riesgo de ictus y la mortalidad, con menos sangrados mayores, sangrados totales y sangrados intracraneales, independientemente de la edad, incluyendo aquellos pacientes de 80 o más años 40.Enun reciente metaanálisis de los pacientes de 75 o más años incluidos en los ensayos clínicos realizados con rivaroxaban, apixaban y dabigatran, los anticoagulantes orales de acción directa en su conjunto fueron más eficaces que el tratamiento estándar en la prevención del ictus y la embolia sistémica 41. Finalmente, en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, ambas dosis de edoxaban fueron no inferiores a warfarina con respecto a la prevención del ictus y embolia sistémica, pero con menos sangrados mayores, independientemente de la edad (tabla 2) 42.Enlatabla 3 se indica cómo debe realizarse el ajuste de dosis de dabigatran, rivaroxaban y apixaban en pacientes con FANV, en función de la edad, la función renal y el peso Controversias y aspectos por resolver A pesar de la proliferación de guías en los últimos años en las que, con distintos niveles de profundidad, se hace referencia a los ancianos, la evidencia en este grupo poblacional es escasa, y existen una serie de preguntas sin resolver que frecuentemente se le plantean al clínico en su quehacer diario. A continuación se plantean algunas de estas cuestiones. Dado que la mayor ventaja de los anticoagulantes orales de acción directa es la reducción de la hemorragia intracraneal, y que existen datos en las pruebas de neuroimagen (microinfartos, leucoaraiosis, microhemorragias, etc.) que se asocian a un mayor riesgo de sufrirla, particularmente en caso de existir un antecedente de ictus isquémico, no debería realizarse una TAC/RMN cerebral a los ancianos con indicación de anticoagulación, por su mayor riesgo de sangrado y la alta prevalencia de las lesiones previamente mencionadas?; qué tipo de tratamiento antitrombótico sería el de elección en un anciano con historia de caídas frecuentes?; de qué forma el deterioro cognitivo determina la indicación y tipo de tratamiento antitrombótico en ancianos con FA?; con qué frecuencia y en qué circunstancias se debe monitorizar la función renal en pacientes ancianos anticoagulados?; en qué circunstancias se recomienda la retirada temporal y la definitiva de la anticoagulación en los ancianos?; cómo debe manejarse el tratamiento antitrombótico en pacientes con riesgo elevado de sangrado digestivo?; cómo influye la polimedicación y la menor adherencia al tratamiento a la hora de elegir el tratamiento anticoagulante en el anciano?; de qué forma el peso y la fragilidad deben condicionar la dosis de los anticoagulantes orales de acción directa en los ancianos?; existen suficientes datos para recomendar por su eficacia y seguridad los anticoagulantes orales de acción directa en los pacientes muy ancianos? Las respuestas a estas cuestiones probablemente solo se conseguirán cuando se disponga de suficiente experiencia en el «mundo real» Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

11 +Model RCE ARTICLE IN PRESS Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular 5 Tabla 2 Resultados de los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48 en función de la edad Estudio Población/grupos comparadores Resultados RE-LY pacientes (edad media 71,5 años; 40,1% 75 años; CHADS 2 medio 2,1) con FANV fueron aleatorizados a recibir dabigatran 110 mg/12 h, dabigatran 150 mg/12 h o warfarina. Seguimiento medio 2,0 años ROCKET-AF pacientes con FANV (edad media 73 años; 44% 75 años; CHADS 2 medio 3,4) fueron aleatorizados a recibir rivaroxaban (20 mg/día; 15 mg si ClCr < 50 ml/min) en comparación con warfarina. Seguimiento medio 707 días en el análisis por ITT; 590 días en el análisis por protocolo ARISTOTLE pacientes (edad media 70 años; 31% 75 años; 13% 80 años; CHADS 2 medio 2,1) con FANV fueron aleatorizados a recibir apixaban 5 mg/12 h (o 2,5 mg/12 h en caso de cumplir 2 de los siguientes criterios: edad 80 años, peso 60 kg, o creatinina 133 mol/l) o warfarina. Seguimiento medio 1,8 años ENGAGE AF-TIMI pacientes (edad media 72 años; 40,1% 75 años; CHADS 2 medio 2,8) con FANV fueron aleatorizados a recibir edoxaban 30 mg/día, edoxaban 60 mg/día o warfarina. Seguimiento medio 2,8 años ClCr: aclaramiento de creatinina; FANV: fibrilación auricular no valvular; ITT: intención de tratar. Adaptado de: Eikelboom et al. 37, Halperin et al. 39, Halvorsen et al. 40 y Giugliano et al.42. En comparación con warfarina, ambas dosis de dabigatran (110 mg y 150 mg 2 veces al día) presentaron un menor riesgo tanto de sangrados intracraneales como extracraneales en los sujetos <75 años, mientras que en aquellos 75 años los sangrados intracraneales fueron menos frecuentes, pero los extracraneales igual o más frecuentes Los pacientes ancianos tuvieron un mayor riesgo de ictus y sangrados mayores en comparación con los pacientes más jóvenes La eficacia (riesgo de ictus y embolismo sistémico) y seguridad (riesgo de sangrados mayores) de rivaroxaban en comparación con warfarina fueron consistentes con los resultados globales del estudio, independientemente de la edad Apixaban fue más efectivo a la hora de reducir el riesgo de ictus y la mortalidad, con menos sangrados mayores, sangrados totales y sangrados intracraneales, independientemente de la edad Ambas dosis de edoxaban (30 y 60 mg/día) fueron no inferiores a warfarina con respecto a la prevención del ictus y embolia sistémica, pero con menos sangrados mayores, independientemente de la edad Qué es lo que dicen las guías de práctica clínica? En los últimos años se han publicado diferentes guías de práctica clínica sobre el manejo del paciente con FA. Aunque globalmente las recomendaciones se realizan independientemente de la edad, en algunas de ellas existen algunos comentarios específicos acerca de la población anciana, que a continuación se resumen. La Sociedad Europea de Cardiología publicó en el año 2010 las guías para el manejo del paciente con FA 17.En estas guías se dedica un apartado específico a la población anciana. Entre otras cosas se explica que la FA es más frecuente cuanto mayor es el paciente, así como las particularidades clínicas de esta población. Asimismo, se resalta que en la población anciana es preferible la estrategia de control de frecuencia cardiaca que la de control del ritmo. Para la estratificación de riesgo de ictus y de sangrado se propone el empleo de las escalas CHA 2 DS 2 -VASc y HAS-BLED. Salvo contraindicación se recomienda la anticoagulación. El beneficio de la antiagregación es muy limitado en esta población, ya que el riesgo de sangrados mayores es muy similar al de la anticoagulación, pero mucho menos eficaz en cuanto a la prevención de ictus y eventos cardiovasculares. Aunque para la población anciana se ha sugerido que cuando se anticoagule con antagonistas de la vitamina K sería más seguro un rango de INR entre 1,8-2,5, la realidad es que esto no se ha visto refrendado en ningún ensayo clínico, y estudios de cohortes sugieren un riesgo aumentado en el riesgo de ictus con INR 1,5-2,0, por lo que no se recomienda que el INR esté por debajo de 2,0. En cuanto al tipo de anticoagulante, dado que solo se habían publicado los datos del estudio RE-LY y que todavía la Agencia Europea del Medicamento (European Medicines Agency [EMA]) no había aprobado su uso en pacientes con FANV, en estas guías se recomienda el empleo de los antagonistas de la vitamina K, si bien se hacen unas recomendaciones generales sobre el uso de dabigatran (tabla 4) 17. En el año 2012 se publica la actualización de estas guías. En estas guías se sigue recomendando el empleo de las escalas CHA 2 DS 2 -VASc y HAS-BLED. Se insiste en el escaso beneficio del ácido acetilsalicílico. Además, se comentan los resultados de 3 ensayos clínicos con los anticoagulantes orales de acción directa (estudios RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE) y la preocupación por su aplicabilidad en la población más anciana. En sujetos de 80 o más años la dosis de dabigatran a emplear es la de 110 mg/12 h (tabla 4) Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

12 +Model RCE ARTICLE IN PRESS 6 C. Suárez Fernández et al Tabla 3 Ajuste de dosis de dabigatran, rivaroxaban y apixaban en pacientes con fibrilación auricular no valvular Fármaco Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Ajuste de dosis Según edad: <75 años: 150 mg/12 h años: 150 o 110 mg/12 h según el riesgo trombótico/hemorrágico 80 años: 110 mg/12 h Según la función renal: Si ClCr 50 ml/min: no es necesario ajuste de dosis Si ClCr ml/min: valorar 150 mg o 110 mg/12 h según riesgo trombótico/hemorrágico Si ClCr < 30 ml/min: contraindicado Uso concomitante de verapamilo: 110 mg/12 hs Según el peso: no es necesario realizar ningún ajuste de dosis, aunque se recomienda un seguimiento estrecho en pacientes con un peso < 50 kg Según edad: no se requiere ajuste de dosis Según la funcional renal: Si ClCr 50 ml/min: dosis recomendada 20 mg/día Si ClCr ml/min: dosis recomendada 15 mg/día Si ClCr < 15 ml/min: no recomendado Según el peso: no se requiere ajuste de dosis En general, la dosis recomendada es 5 mg/12 h. Se reducirá la dosis a 2,5 mg/12 h en FANV y 2delos siguientes criterios: 80 años, 60 kg o creatinina sérica 1,5 mg/dl. Según edad: no se requiere ajuste de dosis, salvo edad 80 años y peso 60 kg o creatinina 1,5 mg/dl Según la funcional renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada Si creatinina 1,5 mg/dl: dosis recomendada 5 mg/12 h, salvo en pacientes 80 años o 60 kg, en los que se reducirá a 2,5 mg/12 h Si ClCr ml/min: dosis recomendada 2,5 mg/12 h Si ClCr < 15 ml/min, o en diálisis: no se recomienda Según el peso: no se requiere ajuste de dosis, salvo peso 60 kg y edad 80 años o creatinina 1,5 mg/dl ClCr: aclaramiento de creatinina; FANV: fibrilación auricular no valvular. Adaptada de: European Medicines Agency (EMA). Pradaxa 43, European Medicines Agency (EMA). Xarelto 44 y European Medicines Agency (EMA). Eliquis En las guías de prevención primaria del ictus propuestas por la Asociación Americana del Corazón (American Heart Association) y por la Asociación Americana del Ictus (American Stroke Association) se enfatiza la necesidad de controlar la hipertensión arterial en ancianos (principalmente la presión arterial sistólica), que junto con el tratamiento antitrombótico adecuado son fundamentales para prevenir el desarrollo de un ictus en el paciente con FA. En la mayoría de los pacientes ancianos con cardiopatía isquémica estable y FA con el tratamiento anticoagulante sería suficiente. Por otra parte, la detección de microhemorragias cerebrales en la resonancia magnética podría ser de utilidad a la hora de valorar la seguridad del tratamiento antitrombótico en el paciente anciano (tabla 4) 46. En las guías canadienses de FA de 2012 se señala que la edad avanzada (> 75 años) se considera un factor de riesgo no solo para ictus, sino también para hemorragia, particularmente intracraneal. Se recomienda el uso de las escalas CHADS 2 y CHA 2 DS 2 -VASc y HAS-BLED. Con respecto a los anticoagulantes orales de acción directa se recomienda que en los sujetos mayores de 75 años, y sobre todo en los de más de 80 años, debería considerarse la reducción de la dosis, especialmente con dabigatran. Por otra parte, en todo paciente con FA en tratamiento con anticoagulantes se recomienda la monitorización periódica de la función renal, al menos una vez al año, y más frecuente en caso de insuficiencia renal (tabla 4) 47. Las recomendaciones propuestas por el Colegio Americano de Médicos del Tórax (American College of Chest Physicians) no se diferencian sustancialmente según la edad. Sí se especifica que el riesgo de ictus aumenta con la edad, como queda reflejado en la escala de estratificación de riesgo CHADS 2, así como el riesgo de sangrados (más de 65 años en la escala HAS-BLED, más de 75 años en la escala HEMORR 2 HAGES) (tabla 4) 48. En unas guías específicamente realizadas por la Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (European Heart Rhythm Association) sobre el empleo de los anticoagulantes orales de acción directa en el paciente con FANV, se insiste en la necesidad de monitorizar la función renal. Esto es especialmente relevante en pacientes ancianos (mayores de 75 años) o en aquellos que toman dabigatran. En pacientes con cáncer activo se prefieren los antagonistas de la vitamina K o las heparinas a los anticoagulantes orales de acción directa, dada la falta de experiencia con estos últimos fármacos en este contexto, y a la posibilidad de interacciones con los fármacos quimioterápicos. Por otra parte, en caso de que se considere necesario el tratamiento antiagregante en el primer año tras un Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

13 +Model RCE ARTICLE IN PRESS Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular 7 Tabla 4 Recomendaciones específicas de las guías de práctica clínica en pacientes ancianos con FA Guías (año de publicación) ESC (2010) American Heart Association/American Stroke Association (2011) ESC (2012) Guías canadienses (2012) American College of Chest Physicians (2012) European Heart Rhythm Association (2013) Recomendaciones Apartado específico dedicado a la población anciana Con respecto a los pacientes más jóvenes, los ancianos: Son más frágiles y tienen más comorbilidades Es más frecuente la FA permanente frente a la paroxística/persistente Son más frecuentes los síntomas atípicos Tienen más posibilidades de presentar efectos secundarios por los fármacos Frecuentemente se encuentran infradiagnosticados En general se prefiere la estrategia de control de frecuencia cardiaca frente a la del control del ritmo Dado que los sujetos > 75 años con FA tienen un riesgo anual de presentar complicaciones tromboembólicas > 4%, salvo que el riesgo de sangrado sea muy elevado, la anticoagulación está indicada (el beneficio de la antiagregación es muy limitado en esta población) Para la prevención del ictus en el anciano es fundamental tanto controlar la presión arterial (principalmente la sistólica), como el tratamiento antitrombótico adecuado Los efectos de combinar antiagregantes con anticoagulantes en esta población no están claramente establecidos En la mayoría de los pacientes ancianos con cardiopatía isquémica estable y FA, con el tratamiento anticoagulante sería suficiente La detección de microhemorragias cerebrales en la resonancia magnética podría ser de utilidad a la hora de valorar la seguridad del tratamiento antitrombótico en el paciente anciano Se sigue recomendando el empleo de las escalas CHA 2 DS 2 -VASc y HAS-BLED para la estratificación de riesgo de ictus y de sangrado, respectivamente Se insiste en el escaso beneficio del ácido acetilsalicílico en estos pacientes, con un elevado riesgo de sangrado, y que su uso debería limitarse únicamente a aquellos sujetos que rechacen cualquier tipo de anticoagulación. Existe preocupación sobre cómo adaptar los resultados de los ensayos clínicos con los anticoagulantes orales de acción directa a la población más anciana, que tiene muchas comorbilidades y se encuentra frecuentemente polimedicada, así como el hecho de que los individuos con insuficiencia renal severa fueron excluidos de estos estudios. Esto es particularmente importante con dabigatran Se recomienda el uso de las escalas CHADS 2 y CHA 2 DS 2 -VASc para la estratificación de riesgo de ictus, y la escala HAS-BLED para valorar el riesgo de sangrado Con respecto a los anticoagulantes orales de acción directa se recomienda que en los sujetos > 75 años, y sobre todo en los > 80 años, debería considerarse la reducción de la dosis, especialmente con dabigatran En todo paciente con FA en tratamiento con anticoagulantes se recomienda la monitorización periódica de la función renal, al menos una vez al año. Los pacientes con un filtrado glomerular ml/min necesitan un seguimiento más estrecho de la función renal, y pueden precisar reducciones de la dosis de la anticoagulación en determinadas situaciones. Esto es especialmente importante en los sujetos > 75 años, donde el riesgo de sangrado aumenta de manera significativa No se diferencian sustancialmente según la edad Se especifica que el riesgo tanto de ictus como de sangrado aumenta con la edad Guía específica sobre los anticoagulantes orales de acción directa en el paciente con FANV Se insiste en la necesidad de monitorizar la función renal (anualmente, cada 6 meses y cada 3 meses en caso de aclaramientos de creatinina 60, y < 30 ml/min, respectivamente). Esto es especialmente relevante en pacientes ancianos (> 75 años) o en aquellos que toman dabigatran En pacientes con cáncer activo concomitante en los que es necesaria la anticoagulación, se prefieren los antagonistas de la vitamina K o las heparinas a los anticoagulantes orales de acción directa En caso de que se considere necesario el tratamiento antiagregante en el primer año tras un evento isquémico agudo, se considera más seguro el uso de las dosis bajas de los anticoagulantes orales de acción directa, sobre todo en pacientes con HAS-BLED 3. En este contexto, podrían preferirse los antagonistas de la vitamina K (INR objetivo 2-2,5), especialmente en la población muy anciana y en aquellos con insuficiencia renal Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

14 +Model RCE ARTICLE IN PRESS 8 C. Suárez Fernández et al Tabla 4 (continuación) Q8 Guías (año de publicación) Recomendaciones SEN (2014) Se recomienda la anticoagulación en pacientes con FANV y alto riesgo de ictus (CHADS 2 2 o CHA 2 DS 2 -VASc 1), por lo que salvo contraindicación, todos los pacientes > 75 años deberían recibir anticoagulación Se pueden emplear tanto los antagonistas de la vitamina K, como los anticoagulantes orales de acción directa American College of Cardiology/American Heart Association/Heart Rhythm Society (2014) American Academy of Neurology (2014) NICE (2014) Apartado específico dedicado a la población anciana En los pacientes ancianos es más frecuente la posibilidad de presentar otras comorbilidades que pueden condicionar la actitud a tomar Dado que en estos pacientes los síntomas por FA suelen ser escasos, en general se suele optar por la estrategia de control de la frecuencia cardiaca Se recomienda el empleo de la escala CHA 2 DS 2 -VASc para la estratificación de riesgo de ictus en el paciente con FANV, recomendándose la anticoagulación, bien con antagonistas de la vitamina K, bien con los anticoagulantes orales de acción directa, en aquellos sujetos con un CHA 2 DS 2 -VASc 2 Antes de iniciar los anticoagulantes orales de acción directa se debe determinar la función renal, y posteriormente en el seguimiento, al menos una vez al año Se reconoce el beneficio de la anticoagulación en los pacientes ancianos (> 75 años). Sin embargo, muchos médicos no la emplean porque tienen la percepción de que existe un riesgo muy aumentado de sangrados Salvo sangrado reciente espontáneo o hemorragia intracraneal, se debe plantear la anticoagulación en todo paciente anciano con FANV, incluso en pacientes con demencia leve o caídas ocasionales El beneficio de la anticoagulación en pacientes con demencia moderada a severa o con caídas frecuentes es incierto En sujetos 75 años la prevalencia de FA es elevada, alcanzando el 15% de los mismos Se recomienda la estrategia de control de frecuencia frente a la de control de ritmo Se recomienda el empleo de la anticoagulación en aquellos sujetos con un CHA2DS2-VASc 2. En los sujetos 75 años se debe iniciar la anticoagulación (con apixaban, dabigatran, rivaroxaban o los antagonistas de la vitamina K), salvo que el riesgo de sangrado sea muy elevado American Academy of Neurology: Academia Americana de Neurología; American College of Cardiology: Colegio Americano de Cardiología; American College of Chest Physicians: Colegio Americano de Médicos del Tórax; American Heart Association: Asociación Americana del Corazón; American Stroke Association: Asociación Americana del Ictus; European Heart Rhythm Association: Asociación Europea del Ritmo Cardiaco; ESC: European Society of Cardiology (Sociedad Europea de Cardiología); Heart Rhythm Society: Sociedad del Ritmo Cardiaco; NICE: National Institute for Health and Care Excellence; SEN: Sociedad Española de Neurología. Adaptada de: Camm et al. 17, Camm et al. 18, European Medicines Agency (EMA). Pradaxa 43, European Medicines Agency (EMA). Xarelto 44, European Medicines Agency (EMA). Eliquis 45, Goldstein et al. 46, Skanes et al. 47, You et al. 48, Heidbuchel et al. 49 y Fuentes et al evento isquémico agudo, se considera más seguro el uso de las dosis bajas de los anticoagulantes orales de acción directa, sobre todo en pacientes con HAS-BLED 3. En este contexto, podrían preferirse los antagonistas de la vitamina K (INR objetivo 2-2,5), especialmente en la población muy anciana y en aquellos con insuficiencia renal (tabla 4) 49. En las guías de la Sociedad Española de Neurología, salvo contraindicación, se recomienda la anticoagulación en pacientes con FANV y alto riesgo de ictus (pacientes de más de 75 años). En estos pacientes se pueden emplear tanto los antagonistas de la vitamina K como los anticoagulantes orales de acción directa. De hecho, específicamente se señala que a pesar del riesgo hemorrágico los anticoagulantes orales muestran un claro beneficio en mayores de 85 años con FA (tabla 4) 50. Recientemente se han publicado las guías del Colegio Americano de Cardiología (American College of Cardiology)/Asociación Americana del Corazón (American Heart Association)/Sociedad del Ritmo Cardiaco (Heart Rhythm Society). En estas guías hay un apartado específico dedicado a la población anciana en el que se indica que la prevalencia de FA aumenta con la edad, y que es más frecuente la presencia de otras comorbilidades. Se suele optar por la estrategia de control de la frecuencia cardiaca, más que la del control del ritmo, sobre todo teniendo en cuenta la posibilidad de efectos adversos de los antiarrítmicos en esta población. Se recomienda el empleo de la escala CHA 2 DS 2 -VASc, y la anticoagulación en los sujetos de 75 o más años, bien con antagonistas de la vitamina K, bien con los anticoagulantes orales de acción directa, salvo contraindicación. Antes de iniciar el tratamiento con los Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

15 +Model RCE ARTICLE IN PRESS Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular anticoagulantes orales de acción directa se debe determinar la función renal, y posteriormente en el seguimiento, al menos una vez al año (tabla 4) 51. Igualmente, también se han publicado recientemente las guías propuestas por un subcomité de la Academia Americana de Neurología (American Academy of Neurology). En estas guías se reconoce el beneficio de la anticoagulación en los pacientes ancianos (de más de 75 años). La recomendación principal de estas guías es que salvo sangrado reciente espontáneo o hemorragia intracraneal, se plantee la anticoagulación en todo paciente anciano con FANV, incluso en pacientes con demencia leve o caídas ocasionales. Sin embargo, el beneficio de la anticoagulación en pacientes con demencia moderada a severa o con caídas frecuentes es incierto (tabla 4) 52. En las últimas guías NICE se recomienda, por un lado, la estrategia de control de frecuencia cardiaca y, por otro, la anticoagulación en aquellos sujetos con FANV y un CHA 2 DS 2 -VASc 2. Se pueden emplear apixaban, dabigatran, rivaroxaban y los antagonistas de la vitamina K 53. En resumen, globalmente, las diferentes guías de práctica clínica reconocen que el anciano con FA es un paciente complejo, con numerosas comorbilidades y frecuentemente polimedicado. Además, en estos pacientes, aunque es importante valorar el riesgo de sangrado, salvo contraindicación, todos los pacientes ancianos con FA deberían recibir tratamiento anticoagulante de manera permanente. En cuanto al tipo de anticoagulante oral a emplear en la población anciana, en estos sujetos se pueden emplear tanto los antagonistas de la vitamina K, como los anticoagulantes orales de acción directa. En caso de usar estos últimos es importante monitorizar la función renal durante el seguimiento, especialmente si el paciente tiene insuficiencia renal conocida o está tomando dabigatran. Desafortunadamente, y a pesar de que las recomendaciones de las guías de práctica clínica parecen claras, en un estudio realizado en pacientes con FANV en España el 42% de los pacientes no seguía las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología 54. Cómo debe ser evaluado y tratado nuestro paciente? Antes del ictus este paciente ya presentaba un riesgo muy elevado de complicaciones tromboembólicas (CHA 2 DS 2 - VASc: 4; 2 puntos por edad; un punto por hipertensión y un punto por diabetes), por lo que debía haber sido anticoagulado. Los 2 factores que más pesaron para no iniciar la anticoagulación fueron el antecedente de caída casual y la edad del paciente, a pesar del elevado riesgo tromboembólico que tenía, como posteriormente ocurrió. El paciente fue anticoagulado tras el ictus. En conclusión, el manejo de FANV en los ancianos es complicado, y debido al aumento del riesgo tanto de complicaciones tromboembólicas como de hemorragias la decisión de anticoagular debe individualizarse. Todavía existen preguntas no resueltas y falta de evidencias en esta población, por lo que los datos de los estudios observacionales en nuestra práctica habitual son necesarios e importantes para ayudar a la toma de decisiones. Financiación La asistencia editorial fue proporcionada por Content Ed Net y fue financiada por Bayer. Conflicto de intereses La Dra. Carmen Suárez ha recibido honorarios por ponencias y/o asesoramiento de BMS, Pfizer, Boheringher, Bayer y Daichii Sankyo. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Lubitz SA, Bauer KA, Benjamin EJ, Besdine RW, Forman DE, Gurol ME, et al. 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16 +Model RCE ARTICLE IN PRESS 10 C. Suárez Fernández et al Naderi S, Wang Y, Miller AL, Rodriguez F, Chung MK, Radford MJ, et al. The impact of age on the epidemiology of atrial fibrillation hospitalizations. Am J Med. 2014;127:e Montes-Santiago J, Rodil V, Formiga F, Cepeda JM, Urrutia A. Características y costes de los pacientes ingresados por arritmias cardiacas en España. Rev Clin Esp. 2013;213: Kwok CS, Loke YK, Hale R, Potter JF, Myint PK. Atrial fibrillation and incidence of dementia: A systematic review and meta-analysis. Neurology. 2011;76: Rønning OM, Stavem K. Predictors of mortality following acute stroke: A cohort study with 12 years of follow-up. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21: Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). 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17 +Model RCE ARTICLE IN PRESS Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano con fibrilación auricular European Medicines Agency (EMA). Eliquis. Resumen de las características del producto [actualizado 29 Sep 2014]. Disponible en: es ES/document library/epar - Product Information/human/002148/WC pdf 46. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42: Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: Recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012;28: You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 2 Suppl, e531s-75s. 49. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15: Fuentes B, Gállego J, Gil-Nuñez A, Morales A, Purroy F, Roquer J, et al. Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II). Recomendaciones según subtipo etiológico. Neurologia. 2014;29: January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC Jr, Cigarroa JE, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the mana- Q6 gement of patients with atrial fibrillation: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society Circulation en prensa. 52. Culebras A, Messé SR, Chaturvedi S, Kase CS, Gronseth G. Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82: National Institute for Health and Clinical Excellence 735 (NICE). Atrial fibrillation: The management of atrial fibrillation. June 2014 [actualizado Ago 2014]. Disponible en: De Andrés-Nogales F, Oyagüez I, Betegón-Nicolás L, Canal- Fontcuberta C, Soto-Álvarez J. Situación del tratamiento anticoagulante oral en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España. Estudio REACT-AF. Rev Clin Esp en prensa. Q Cómo citar este artículo: Suárez Fernández C, et al. Tratamiento antitrombótico en el paciente anciano conrce fibrilación auricular. Rev Clin Esp

18 REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (NONAVASC) Coordinadores: Dr. José María Mostaza Prieto Servicio de Medicina Interna Hospital Carlos III Madrid (Madrid) Dra. Carmen Suárez Fernández Servicio de Medicina Interna Hospital de La Princesa Madrid (Madrid) Protocolo Registro NONAVASC Registro NONAVASC Página 1 de17

19 REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (Registro NONAVASC) 1. MIEMBROS DEL PROYECTO 1.1. Coordinadores del Registro: Dr. José María Mostaza Prieto. Servicio de Medicina Interna. Hospital Carlos III. Madrid (Madrid). Dra. Carmen Suárez Fernández. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Princesa. Madrid (Madrid) Comité Científico: Dra. Carmen Suárez Fernández. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Princesa. Madrid (Madrid). Dr. José María Mostaza Prieto. Servicio de Medicina Interna. Hospital Carlos III. Madrid (Madrid). Dr. Antonio Pose Reino. Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña). Dr. Francesc Formiga Perez. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona). Dr. José María Cepeda Rodrigo. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Agencia Valenciana de Salud Vega Baja. Orihuela (Alicante). Dr. Jesús Diez Manglano. Servicio de Medicina Interna. Hospital Royo Villanova. Zaragoza (Zaragoza). Dr. Gregorio Tiberio López. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra). Dr. Miguel Camafort Babkowski. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clinic. Barcelona (Barcelona) Promotor: El Registro parte del Grupo de Riesgo Vascular de la Fundación Española de Medicina Interna (FEMI) y la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Registro NONAVASC Página 2 de17

20 1.4. Financiación y auspicios: El proyecto cuenta con el auspicio de la Fundación Española de Medicina Interna (FEMI), y de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). El proyecto es independiente de la industria farmacéutica Centro Coordinador del Registro: S&H Medical Science Service, CIF: B Asesor en epidemiología y estadística: Se cuenta con la asesoría de un experto en epidemiología y estadística, que participa activamente en las reuniones en las que se requiera su presencia. 2. JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO Las enfermedades cardiovasculares en general, y las enfermedades cardiacas en particular, constituyen una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en la población española (1). Diversos tratamientos han permitido reducir la mortalidad y aumentar las expectativas de vida de los pacientes con enfermedades cardiovasculares, lo que ha contribuido a un progresivo incremento de su prevalencia (2). A pesar de su elevada prevalencia en pacientes de edad avanzada, son limitados los estudios que específicamente han evaluado el manejo de la enfermedad cardiaca ya establecida (enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca y/o fibrilación auricular, principalmente) en pacientes muy ancianos (3). Este hecho es relevante debido a que muchos pacientes ancianos con patología cardiaca presentan una situación clínica frágil, un deterioro cognitivo significativo o unas expectativas de vida reducidas (4). En estas circunstancias, los riesgos y los beneficios del tratamiento no están bien establecidos; la tendencia habitual podría ser su retirada, cuando lo que debería considerarse en un manejo más individualizado de la enfermedad, orientado hacia el paciente Objetivo General: Conocer las características de los pacientes mayores de 75 años con enfermedad cardiaca (específicamente cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y/o fibrilación auricular) ingresados en los Servicios de Medicina Interna de los hospitales españoles y su evolución clínica tras el alta hospitalaria. Registro NONAVASC Página 3 de17

21 2.2. Objetivos Específicos: Evaluar el tipo de tratamiento y el grado de adecuación a las guías de práctica clínica para el manejo de la enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular en el momento del ingreso y tras el alta, de los pacientes mayores de 75 años ingresados en el Servicio de Medicina Interna de hospitales españoles. Estudiar el grado de control en el momento del ingreso de sus factores de riesgo: tabaquismo, presión arterial, diabetes, colesterol-ldl, colesterol- HDL y triglicéridos. Analizar el riesgo de interacciones farmacológicas de acuerdo al tratamiento que reciben. Correlacionar todos estos aspectos con la situación cognitiva y funcional de los pacientes. Evaluar las características clínicas previas con la situación clínica del paciente un (1) año después de su alta hospitalaria. 3. DISEÑO Y PROCEDIMIENTO Estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, de cohorte de incepción, de pacientes con enfermedad cardiaca documentada, concretamente cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio o procedimiento de revascularización coronaria previos), insuficiencia cardiaca de cualquier etiología y/o fibrilación auricular. Para conocer la situación clínica del paciente tras el alta hospitalaria, se realizará un seguimiento anual, que puede ser realizado a través de entrevista telefónica o mediante la visita del paciente a consulta externa. La recogida de datos se realizará en una base de datos elaborada a tal efecto, con parámetros clínicos, analíticos, de imagen, terapéuticos y evolutivos. Los Investigadores pueden acceder a la base de datos a través de un dominio seguro: 4. CENTROS PARTICIPANTES El Registro NONAVASC tiene vocación multidisciplinar, y por tanto abierto a todos los facultativos interesados en participar. Se pretende recabar los auspicios de todas las sociedades científicas que puedan estar interesadas. Pueden participar todos aquellos centros pertenecientes al Grupo de Riesgo Vascular de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), y miembros de Registro NONAVASC Página 4 de17

22 las diversas sociedades científicas relacionadas con la Enfermedad Vascular. NONAVASC es un Registro que continúa en el tiempo, por lo que se admite la incorporación paulatina de nuevos Centros. 5. PACIENTES Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Todos los pacientes diagnosticados de alguna enfermedad cardiaca que cumplan los criterios de inclusión y den su consentimiento informado Criterios de inclusión Pacientes de ambos sexos, mayores de 75 años ingresados en el Servicio de Medicina Interna de hospitales españoles. Diagnóstico previo al ingreso de enfermedad cardiaca documentada, específicamente: - Cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio o procedimento de revascularización coronária previos), y/o - Insuficiencia cardiaca de cualquier etiología, y/o - Fibrilación auricular. Todos los pacientes incluidos deben autorizar, ya sea oralmente o por escrito (según lo que estipule el Comité Ético de cada centro) que su información se pueda utilizar para incorporarla en la base de datos NONAVASC, siempre manteniendo las estrictas normas de confidencialidad exigidas, como se especifica más adelante. 6. ASPECTOS ÉTICOS El estudio se realiza de acuerdo a las normativas de los estudios epidemiológicos con respeto absoluto de la confidencialidad de los pacientes, de acuerdo con la Ley Orgánica de Protección de Datos de carácter personal 15/1999, de 13 de diciembre. El contenido de la base de datos no puede ser utilizado con fines distintos a los del propio estudio. Todos los pacientes darán su consentimiento informado para incluir sus datos en el Registro, de acuerdo a los requerimientos de los Comités Éticos de cada hospital, antes de introducir los datos en el Registro. 7. VARIABLES Se engloban las siguientes variables: Variables sociodemográficas. Presencia de factores de riesgo. Enfermedad cardiovascular previa y sus características. Registro NONAVASC Página 5 de17

23 Características de la enfermedad cardiaca que motiva la inclusión: insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria o fibrilación auricular. Comorbilidades. Situación cognitiva. Situación funcional y grado de fragilidad y dependencia. Tratamiento: número total de comprimidos, número total de fármacos y relación de todos los fármacos y productos parafarmacéuticos. Medidas antropométricas: IMC, presión arterial. Analítica con hemograma, bioquímica (función renal estimada), variables lipídicas y lipoprotéicas. Otras variables: electrocardiograma y ecocardiograma. (Ver ANEXO 1: Cuaderno de Recogida de datos) 8. MANEJO DE DATOS Y CONFIDENCIALIDAD S&H Medical Science Service es el Centro Coordinador del Registro, siendo la responsable de todas las actividades del manejo de los datos. Los datos de todos los pacientes se cumplimentan en un cuaderno de recogida de datos estándar y se envían al Centro Coordinador vía Internet a través de un dominio seguro ( La confidencialidad de los datos del paciente, médico y hospital están protegidos antes del envío de los datos, mediante la asignación de un número de estudio único para cada paciente, en el momento de la inclusión, y mediante la supresión o codificación de cualquier otra información que pudiese identificar persona o centro hospitalario. Los datos electrónicos confidenciales están además protegidos por contraseñas y todas las copias de los datos e informes en papel son guardados en lugar seguro. La calidad de los datos es monitorizada y documentada, y se realizan controles de calidad de los datos vía Internet. El servidor se encuentra ubicado en un Data Center (Centro de Datos Informáticos) especializado y dotado de los mayores sistemas de seguridad (vigilancia, control de accesos, sistemas anti-incendios, videovigilancia, temperatura controlada, etcétera). A cargo de la seguridad del servidor se encuentra un equipo de expertos que se encargan de la securización, protegiendo al mismo de los posibles ataques informáticos que se pudieran producir. El servidor está protegido por un firewall de alta seguridad y se actualizan los distintos paquetes de software instalados en el sistema, con el objetivo de que no se pueda aprovechar ninguna vulneración descubierta en los mismos. El acceso a los datos está restringido a los usuarios por medio de una contraseña privada y con el que cada usuario solamente tendrá acceso a los datos que él haya introducido. Todas las comunicaciones entre el servidor y los usuarios de los distintos hospitales quedan encriptadas mediante HTTPS (sistema de seguridad utilizado entre otros por los bancos), con el objetivo de Registro NONAVASC Página 6 de17

24 que toda la información que se trasmite a través de Internet es cifrada e ininteligible para cualquier sistema situado entre el usuario final y el servidor. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte en España Publicado en enero I Ferreira-González. Epidemiología de la enfermedad coronaria. Rev Esp cardiol 2014; 67: Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot G, Eagle KA, White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP; GRACE Investigators. Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J. 2005;149: Afilalo J, Alexander KP, Mack MJ, Maurer MS, Green P, Allen LA, Popma JJ, Ferrucci L, Forman DE. Frailty assessment in the cardiovascular care of older adults. J Am Coll Cardiol 2014; 63: ANEXOS ANEXO 1: Cuaderno de recogida de datos (Listado variables Registro NONAVASC) ANEXO 2: Hoja de Información al paciente y Formulario de consentimiento informado Registro NONAVASC Página 7 de17

25 ANEXO 1: Cuaderno de recogida de datos (Listado variables Registro NONAVASC) DATOS BASALES DATOS PACIENTE Fecha inclusión Número de paciente Sexo HABITOS Tabaquismo Alcohol Ejercicio físico ANTECEDENTES Diabetes HTA Hiperlipidemia IMC Angina estable Síndrome Coronario Agudo (IAMCEST, IAMSEST o angina inestable) AIT Ictus Arteriopatía periférica Procedimiento realizado en la enfermedad vascular: o By pass o Angioplastia o Stent o Marcapasos IC Registro NONAVASC Página 8 de17

26 AP de embolismo periférico FA Hemorragia Aneurisma aórtico ETEV (TEP/TVP) Insuficiencia renal Patología tiroidea Ingresos previos Índice de CHARLSON Escala CHADS2 VASc Escala HAS-BLED FUNCIONALIDAD Disnea Funciones cognitivas Delirium Caídas Lugar donde vive Cuidador Vive solo Índice de BARTHEL Índice de PFEIFER Escala GDS TRATAMIENTO HABITUAL Nº total de principios activos Nº total de comprimidos/día Grupo terapéutico Dosis/día INGRESO ACTUAL MOTIVO DE INGRESO Fecha Vascular Infección Respiratorio Insuficiencia Renal Registro NONAVASC Página 9 de17

27 Hemorragia Otro MANIFESTACIONES CLINICAS Dolor Disnea Fiebre Síncope Delirium Deterioro general EXPLORACION FíSICA TAS TAD Frecuencia cardiaca Úlceras por presión ANALÍTICA AL INGRESO Hemoglobina Leucocitos Linfocitos VCM RDW Plaquetas Creatinina Colesterol total LDL HDL Triglicéridos Glucosa Acido úrico Na K Albúmina Hemoglobina glicosilada GOT GPT Ferritina Vit D Vit B12 Registro NONAVASC Página 10 de17

28 Ácido Fólico TTPA INR TSH PRUEBAS COMPLEMENTARIAS ECG Rx de tórax Ecocardiograma TAC/RNM cerebral Coronariografia ALTA EVOLUCION Días de ingreso Éxitus o Fecha o Motivo de éxitus Destino de alta o Paliativos o Índice de BARTHEL al alta TRATAMIENTO AL ALTA Nº total de principios activos Nº total de comprimidos/día Grupo terapéutico Dosis/día SEGUIMIENTO AL AÑO Éxitus Complicaciones cardiovasculares Índice de BARTHEL Registro NONAVASC Página 11 de17

29 ANEXO 2: Hoja de información al paciente y modelos de consentimiento informado INFORMACIÓN AL PACIENTE PARA UN ESTUDIO SIN NINGÚN PROCEDIMIENTO INVASIVO REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (NONAVASC) Proyecto de investigación titulado: REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (NONAVASC). Investigador principal: Dr. José María Mostaza Prieto. Servicio de Medicina Interna. Hospital Carlos III, Madrid, Madrid. Auspicios: Fundación Española de Medicina Interna (FESEMI) y la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) Objetivos: Le solicitamos su participación en este proyecto de investigación cuyo objetivo principal es estudiar los factores de riesgo, características, tratamientos y evolución de la patología cardiaca en pacientes de edad avanzada hospitalizados en el Servicio de Medicina Interna. Beneficios: Es posible que usted no obtenga un beneficio directo a corto plazo de su participación en este estudio. Sin embargo, puede permitir la identificación de factores relacionados con la evolución clínica de su enfermedad de la que, usted y otras personas que la padecen, podrían beneficiarse en un futuro al contribuir a un mejor conocimiento y tratamiento de esta enfermedad. Procedimientos del estudio: Se trata de un estudio observacional y no intervencionista, en el que participan pacientes ingresados diagnosticados de enfermedad cardiaca de cada uno de los centros hospitalarios colaboradores y que tengan un seguimiento clínico y analítico adecuado. Registro NONAVASC Página 12 de17

30 El estudio está promovido por la Fundación Española de Medicina Interna (FEMI) y la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Se pretende incluir el máximo número de pacientes con enfermedad cardiovascular que serán seguidos periódicamente, según la práctica clínica habitual. El estudio es independiente de la industria farmacéutica, no cuenta con financiación externa para su realización y, únicamente pretende recoger datos clínicos y analíticos habituales en el seguimiento de su enfermedad. Usted podrá participar en el estudio si ha sido diagnosticado/a de una patología cardiaca y da su consentimiento para que sus datos sean incluidos en una base de datos diseñada a tal efecto. Se recogerán datos de filiación, fecha de diagnóstico de la enfermedad, características clínicas de la enfermedad al comienzo, en el ingreso hospitalario y durante su evolución, fecha de la aparición de los distintos signos y síntomas, parámetros analíticos generales, tratamientos realizados y la respuesta a los mismos, así como la aparición de posibles complicaciones clínicas. Todos los parámetros se recogerán en una primera evaluación (ingreso) y se realizará un seguimiento anual para conocer su situación clínica. Este seguimiento anual puede ser realizado a través de una entrevista telefónica o mediante la visita del paciente a consulta externa, en cuyo caso se unificaría con la revisión habitual. Protección de datos personales: De acuerdo con la Ley 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal, los datos personales que se obtengan serán los necesarios para cubrir los fines del estudio. En ninguno de los informes del estudio aparecerá su nombre, y su identidad no será revelada a persona alguna salvo para cumplir con los fines del estudio, y en el caso de urgencia médica o requerimiento legal. Cualquier información de carácter personal que pueda ser identificable será conservada por métodos informáticos en condiciones de seguridad por el Centro Coordinador del Registro, S&H Medical Science Service. El acceso a dicha información quedará restringido al personal del propio estudio, designado al efecto, o a otro personal autorizado que estará obligado a mantener la confidencialidad de la información. De acuerdo con la ley vigente, tiene usted derecho al acceso de sus datos personales; asimismo, y si está justificado, tiene derecho a su rectificación y cancelación. Si así lo desea, deberá solicitarlo al médico que le atiende en este estudio. De acuerdo con la legislación vigente, tiene derecho a ser informado de los datos relevantes para su salud que se obtengan en el curso del estudio. Esta información se le comunicará si lo desea; en el caso de que prefiera no ser informado, su decisión se respetará. Registro NONAVASC Página 13 de17

31 Si necesita más información sobre este estudio puede contactar con el investigador responsable, Dr. Teléfono :. Su participación en el estudio es totalmente voluntaria, y si decide no participar recibirá todos los cuidados médicos que necesite y la relación con el equipo médico que le atiende no se verá afectada. Registro NONAVASC Página 14 de17

32 MODELO CONSENTIMIENTO INFORMADO REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (NONAVASC) He sido informado por mi médico sobre la existencia de una base de datos denominada: "Registro Informatizado de Pacientes de Edad Avanzada con Enfermedad Vascular (NONAVASC), que pretende contribuir a ayudar a los médicos a evaluar las opciones de tratamiento para mi enfermedad, así como mejorar el conocimiento de la enfermedad. Por la presente autorizo que toda la información relacionada con mi enfermedad (pruebas de diagnóstico, datos de laboratorio, tratamientos administrados y la evolución clínica) pueda ser introducida en esta base de datos (NONAVASC). Cualquier información que se obtiene en relación con esta base de datos y que se pueda identificar conmigo, tendrá carácter confidencial y conforme con la ley en vigor. Yo conozco la naturaleza y el propósito de esta base de datos y me han explicado todo lo necesario y he tenido la oportunidad de hacer preguntas. Nombre:... Firma:... Fecha:... Registro NONAVASC Página 15 de17

33 MODELO CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL REPRESENTANTE DEL PACIENTE REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR (NONAVASC) Yo..., en calidad de representante del paciente......, he sido informado por su médico sobre la existencia de una base de datos denominada: Registro Informatizado de Pacientes de Edad Avanzada con Enfermedad Vascular (NONAVASC), que pretende contribuir a ayudar a los médicos a evaluar las opciones de tratamiento para la enfermedad del paciente, así como mejorar el conocimiento de la enfermedad. Por la presente autorizo que toda la información relacionada con la enfermedad del paciente (pruebas de diagnóstico, datos de laboratorio, tratamientos administrados y la evolución clínica) pueda ser introducida en esta base de datos (NONAVASC). Cualquier información que se obtiene en relación con esta base de datos y que se pueda identificar con el paciente, tendrá carácter confidencial y conforme con la ley en vigor. Yo conozco la naturaleza y el propósito de esta base de datos y me han explicado todo lo necesario y he tenido la oportunidad de hacer preguntas. Nombre del representante:... Relación con el paciente:... Firma del representante:... Fecha:... Registro NONAVASC Página 16 de17

34 MODELO CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL ANTE TESTIGO REGISTRO INFORMATIZADO DE PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON ENFERMEDAD VASCULAR Yo... en calidad de testigo del paciente confirmo que el paciente ha sido informado por su médico sobre la existencia de una base de datos denominada: Registro Informatizado de Pacientes de Edad Avanzada con Enfermedad Vascular (NONAVASC), que pretende contribuir a ayudar a los médicos a evaluar las opciones de tratamiento para la enfermedad del paciente, así como mejorar el conocimiento de la enfermedad. De igual forma, confirmo que el paciente ha autorizado que toda la información relacionada con su enfermedad (pruebas de diagnóstico, datos de laboratorio, tratamientos administrados y la evolución clínica) pueda ser introducida en esta base de datos (NONAVASC). El paciente ha sido informado que cualquier información que se obtiene en relación con esta base de datos y que se pueda identificar con el paciente, tendrá carácter confidencial y conforme con la ley en vigor. Así mismo, confirmo que el paciente conoce y ha comprendido toda la información de este documento, la naturaleza y el propósito de esta base de datos, le han explicado todo lo necesario y ha teniendo la oportunidad de hacer preguntas. Nombre del testigo:... Firma del testigo:... Fecha:... Registro NONAVASC Página 17 de17

35 Page: 1 Protocol Number: CV Date: 31-Oct-2014 Observational Study Protocol CV MULTICENTER OBSERVATIONAL STUDY TO DETERMINE THE PROFILE AND ANTITHROMBOTIC MANAGEMENT OF PATIENTS WITH NONVALVULAR ATRIAL FIBRILLATION ATTENDING INTERNAL MEDICINE DEPARTMENTS IN SPANISH HOSPITALS (PERFILAR STUDY) Study Director Lluís Pujadas Telephone (office): CORDS Research Lead Cinira Lefevre Telephone (office): External Investigator/CRO Coordinating Investigators: Dr. Carmen Suárez (Hospital de La Princesa, Madrid) Dr. José María Mostaza (Hospital Carlos III, Madrid) Dr. Demetrio Sánchez (Hosp. Ntra. Sra. de Sonsoles, Ávila) Dr. José María Cepeda (Hospital Vega Baja, Orihuela) Dr. Luis Manzano (Hospital Ramón y Cajal, Madrid) CRO Dynamic S.L. C/ Azcona, 31, Madrid Telephone (office): Fax: Bristol-Myers Squibb Research and Development C/ Quintanavides, 15, Madrid This document is the confidential and proprietary information of Bristol-Myers Squibb Company and its global affiliates (BMS). By reviewing this document, you agree to keep it confidential and to use and disclose it solely for the purpose of assessing whether your organization will participate in and/or the performance of the proposed BMS-sponsored study. Any permitted disclosures will be made only on a confidential "need to know" basis within your organization or to your independent ethics committee(s). Any other use, copying, disclosure or dissemination of this information is strictly prohibited unless expressly authorized in writing by BMS. Any supplemental information (e.g., amendments) that may be added to this document is also confidential and proprietary to BMS and must be kept in confidence in the same manner as the contents of this document. Any person who receives this document without due authorization from BMS is requested to return it to BMS or promptly destroy it. All other rights reserved. Approved v

36 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban SYNOPSIS. Observational Study Protocol CV Protocol Title: Multicenter observational study to determine the profile and antithrombotic management of patients with nonvalvular atrial fibrillation attending internal medicine departments in Spanish hospitals (PERFILAR study) Department: Medical Objective(s): Primary: To describe demographic (e.g. age, sex) and clinical characteristics (e.g. comorbidities) of patients with NVAF attending Spanish hospitals by antithrombotic treatment type (including absence of treatment). Secondary: 1. To identify characteristics associated with the administration of oral antithrombotic treatments (i.e. VKAs, NOACs, antiplatelet drugs, or combinations of anticoagulant and antiplatelet drugs) 2. To evaluate current clinical practice in Internal Medicine departments in Spanish hospitals according to the European Guidelines by estimating the rate of compliance to treatment; and by calculating the proportion of patients treated in accordance with guidelines among the patients treated with oral anticoagulants. Study Design: This is a national, multicenter, cross-sectional, observational study within a convenience sample of Internal Medicine departments from 100 hospitals in Spain which agree to participate in the study. This study will be a cross-sectional chart review which will require the collection of data from medical records and from face-to-face interviews conducted during the inclusion visit. Physician interviews are needed to collect three variables of interest, recommended by the Spanish Society of Internal Medicine as necessary data about profile and management of NVAF patients: cognitive deterioration based on the patient s responses, physician s assessment of the patient s life expectancy, and physician s opinion of the antithrombotic treatment previously prescribed. The investigators will only provide their opinion on previously prescribed therapies (i.e. prescribed before F2F). Hospitals to be contacted for the study include those known to participate in observational studies in Spain; the hospitals will therefore not be a random sample of Spanish hospitals. The characteristics of participating hospitals are presented in Appendix 1, along with the characteristics of all hospitals in Spain. In each participating hospital, a convenient sample of physicians treating NVAF will be investigators and will include consecutive patients meeting the inclusion criteria. Study Population: The study population will consist of 1,000 consecutive patients with NVAF (10 patients per hospital) who meet all of the inclusion and exclusion criteria described below. The study will start in Q1 2015, and patients will be enrolled during 6 months after the study start, to ensure enough time to conduct all face-to-face interviews. The study population will be treated as 2 separate groups, in-and outpatients, which will be analyzed separately. Data Collection Methods: The data which will be used for this study will be obtained at Internal Medicine departments of Spanish hospitals, via medical records (retrospective data collection) and patient questionnaire (i.e. inclusion date). The questionnaire will mainly allow for the collection of patient data, but it will also capture information on the investigators opinion about his patient. Data Analyses: For the primary objective, descriptive statistics will be calculated for all the variables collected in the study by antithrombotic treatment type (includes absence of treatment). The distribution of absolute and relative frequencies for the qualitative variables will be reported, as well as the measures of central tendency and dispersion Date: 31-Oct Approved v

37 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban (mean, standard deviation, Q1, median, Q3, minimum and maximum) for the quantitative variables. The 95% confidence intervals will be reported as well. In addition, the number of missing values for each variable will be evaluated by calculating frequencies of the distributions of all variables. To investigate factors associated with treatment use, bivariate and multivariate regression (Multinomial logistic regression) models will be conducted. To evaluate compliance rates with treatment and per European guidelines, the proportions of patients treated among those who are eligible for anticoagulation treatment, and the proportion of treated patients compliant per guidelines will be calculated. Additionally, the proportion of patients treated appropriately with anticoagulants will be calculated. Sample Size/Power: The study size was calculated to ensure a precision (95% CI width) of ±5% around the primary objective. A sample size of 500 patients in each group (i.e. patients hospitalized vs. attending consultations) will ensure a 95% CI width of 9% (noting that lowest precision occurs at 50%). Conservatively, assuming proportions around 90% in real-life conditions, the 95% CI width will be ±2.7% for 500 patients and ±4.4 in sub-groups with 200 patients. Limitations/Strengths: This study contains a number of limitations mainly related to the study design. This is a cross-sectional study which will include a mixed incident and prevalent NVAF population; first line and switchers of antithrombotic therapy; which will be selected from a convenience sample of hospitals and physicians in Spain. Therefore, caution should be taken when interpreting results of this study as this will not provide representative information of patients attending Internal Medicine Departments in Spain. It is important to highlight that this study does not aim to focus on treatment patterns (such as switching or discontinuation); or to assess the relationships between cognitive deterioration and comorbidities. In addition, the present study primarily proposes to collect information available in the patients' medical history. Therefore, the validity of the results will be limited by the information available and the presence of lost data. The proportion of available data and lost data could especially affect calculation of the time within therapeutic range for patients in treatment with VKAs. A bias may be introduced in the results due to the fact that the calculation can only be made for those patients with sufficient information to determine this. In addition, the percentage of lost data could also influence the generalizability of the results. Nevertheless, this study will provide useful information on the current clinical practice in the Internal Medicine departments at 100 hospitals distributed homogeneously throughout the country. Date: 31-Oct Approved v

38 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban TABLE OF CONTENTS TITLE PAGE... SYNOPSIS.... TABLE OF CONTENTS... 1 INTRODUCTION Study Rationale Research Question... 2 OBJECTIVES Primary Objectives Secondary Objectives Exploratory Objectives... 3 STUDY DESIGN Overview of Study Design Study Population Inclusion Criteria Exclusion Criteria Data Source/Data Collection Process Definitions of Study Variables Outcomes/Endpoint Variables Exposure/Independent Variables of Interest Other Covariates/Control Variables... 4 STATISTICAL ANALYSIS Statistical Analysis Methods Analysis Plan for Primary Objective Analysis Plan for Secondary Objectives Analysis Plan for Exploratory Objectives Missing data Complementary analysis Power/Sample Size... 5 STUDY LIMITATIONS/STRENGTHS... 6 STUDY CONDUCT Ethics Committee Review and Informed Consent Ethics Committee Review Informed Consent Responsibilities within the Study Sponsor Roles and Responsibilities CRO Roles and Responsibilities External Advisory/Steering Committee Confidentiality of Study Data Quality Control Database Retention and Archiving of Study Documents Registration of Study on Public Website... 7 ADVERSE EVENT REPORTING Adverse Event Definitions Adverse Event Collection and Reporting Date: 31-Oct Approved v

39 Observational Study Protocol BMS GLOSSARY OF TERMS AND LIST OF ABBREVIATIONS Glossary of Terms List of Abbreviations... 9 REFERENCES... APPENDIX 1 SAMPLE OF SPANISH HOSPITALS... APPENDIX 2 CHADS 2 SCORE... APPENDIX 3 CHA 2 DS 2 -VASC SCORE... APPENDIX 4 HAS-BLED SCORE... APPENDIX 5 CHARLSON COMORBIDITY INDEX- CCI (COMORBIDITY- ADJUSTED LIFE EXPECTANCY)... APPENDIX 6 PROFUND INDEX... APPENDIX 7 PFEIFFER QUESTIONNAIRE... CV Apixaban Date: 31-Oct Approved v

40 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 1 INTRODUCTION 1.1 Study Rationale Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia. It is estimated to affect 1,2 1 2% of the general population. In Spain, it is estimated that 4.4% of the population over the age of 40 suffers from AF. This percentage increases to over 16% in patients aged ,4,5 years. It is conventional to divide AF into cases which are described as valvular, (related to 6 rheumatic valvular disease or prosthetic heart valve) or non-valvular (NVAF). Due to their frequency and impact on mortality, the most significant complication of NVAF is the possibility 7 of cerebrovascular accidents and other thromboembolic episodes. Because of this, it has come to be believed that the specific treatment for NVAF should be accompanied by antithrombotic 8 therapy. However, the decision as to whether or not to begin and continue antithrombotic therapy must be made based on an evaluation of each patient's thromboembolic and hemorrhagic 6,8,9 risk. The main guidelines regarding anticoagulants show a preference for administering oral anticoagulant treatment in patients with NVAF aged 65 years with a CHA2DS2-VASc 6 8,10 thromboembolic risk score 1; those with a CHADS2 thromboembolic risk score 2 ; or those who have previously suffered a stroke/transient ischemic attack or who have a CHA2DS29 VASc thromboembolic risk score 2. The first marketed oral anticoagulants available for prophylaxis of thromboembolic complications associated with AF were Vitamin K antagonists (VKAs), warfarin, and acenocoumarol. Their use has reduced the incidence of thromboembolic complications and even 11,12,13,14,15,16,17 decreased the mortality rate in patients with NVAF. However, their administration requires ongoing monitoring of the patient's prothrombin time, expressed as the international normalized ratio (INR), which is recommended to remain within the 2-3 range. Variations in the INR make it necessary to readjust the dose of VKAs and may affect their efficacy in preventing thromboembolic complications. Thus, overall monitoring recommendations usually include the INR assessment and the evaluation of the need to adjust the dose of VKA daily or at least weekly during treatment initiation and at least monthly when 9,18,19 anticoagulation is stable (INR in range). INR control is considered adequate when the percentage of time within therapeutic range, TTR, (INR 2-3) is 65% or when the percentage of INR values within this range (INR 2-3) is 60% 20 8 (when TTR<60% the INR is labile ). However, maintaining proper control over anticoagulation is normally complicated. In fact, it has been estimated that the percentage of 21 INRs within range may vary from 34% to 68%, with the average TTR being between 29% and 21,22,23 75%. In Spain, the available data from observational studies have shown percentages of INRs within range between 44% and 59% with the time within therapeutic range being 25 64%. In addition, barriers are currently found within the health care system, such as the lack of access from certain hospital departments to the results for INR values taken during regular Date: 31-Oct Approved v

41 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban monitoring of the patients in other areas makes it difficult to monitor patients. In this context, there is a need to gain further knowledge of INR assessments in order to achieve the previously mentioned adequate INR control. Today, new oral anticoagulants (NOACs) are available for the prevention of thromboembolic complications in patients with NVAF. These include direct thrombin inhibitors (e.g. dabigatran) or activated factor Xa inhibitors (e.g. rivaroxaban and apixaban). These agents have been shown to have an effect at least comparable to VKAs in preventing thromboembolic complications in patients with AF, with a better safety profile especially with regard to intracranial hemorrhages and without the need for close monitoring of coagulation. In fact, in patients with AF and at least one additional risk factor for stroke, the use of apixaban, as compared with warfarin, significantly reduced the risk of stroke or systemic embolism by 21%, major bleeding by 31%, and death by 11%. 26,27,28 Based on their suitable efficacy, safety and convenient administration, the leading international guidelines recommend considering the use of NOACs for the majority of patients with AF for whom oral anticoagulation is indicated, 6,9,10 especially in cases treated with VKAs in which it is not possible to maintain the INR within therapeutic range. 9 Other drugs used in the prevention of thromboembolic events are antiplatelet treatments (e.g. aspirin, clopidogrel), however the available evidence on their efficacy in the prevention of those events is weaker, and they are not free of the risk of hemorrhage. 6,10 Their use has shown a moderate reduction in the risk of stroke in patients with NVAF, around 20%. 10,29 However, this lower antithrombotic efficacy is not accompanied by a reduction in hemorrhagic risk in comparison with oral anticoagulants, which supports a worse risk/benefit ratio. 30,31,32,33 For this reason, the administration of antiplatelet treatment is primarily recommended for those patients who are not candidates for oral anticoagulant treatment or who do not wish to receive it. 6,10 As NVAF is an important factor in thromboembolic risk, establishing a suitable oral anticoagulant or antiplatelet treatment is especially important in regular clinical practice. However, the decision as to whether or not to begin this antithrombotic therapy must be taken based on careful evaluation of the individual characteristics of the patients, such as factors associated with greater thromboembolic and hemorrhagic risk. Today, there are a variety of drugs authorized for the prevention of thromboembolic events, including various VKAs and NOACs, as well as antiplatelet drugs. Several guidelines have been developed to guide the administration of antithrombotic therapies, which provide clinicians with recommendations regarding certain issues of the antithrombotic therapy administration. However, these guidelines does not always provide uniform recommendations, and they contain certain discrepancies such as the consideration of European guidelines of anticoagulant therapy in patients with CHAD 2 DS 2 -VASc of 1, 6 while the American guidelines include either no antithrombotic therapy or oral anticoagulants or aspirin. 9 Overall, choosing the most suitable drugs for each patient is usually complicated, as well as establishing the monitoring of each anticoagulation/antiplatelet strategy which must be Date: 31-Oct Approved v

42 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban individualized. In this context, the primary goal of the present study is to describe characteristics of patients with NVAF attending Internal Medicine departments in Spanish hospitals, and to describe their antithrombotic management when they visit the Internal Medicine departments at Spanish hospitals. Such a description will mainly provide a better understanding about the current clinical practice in Internal Medicine departments in Spanish hospitals, and will allow for a discussion on whether clinicians of these Medicine departments are following the current recommendations in the field (e.g. from the European guidelines). In Spain, NVAF patients are typically managed by Internal Medicine and Cardiology departments. There is an on-going registry with NVAF patients in Cardiology in Spain, called FANTASIIA Registry. In order to fill up this gap, this study will be focused in Internal Medicine departments. 1.2 Research Question What are the demographic and clinical characteristics of patients with NVAF attending Internal Medicine departments at Spanish hospitals by antithrombotic treatment type (i.e. VKAs, NOACs, antiplatelet drugs, combinations of anticoagulant and antiplatelet drugs, or absence of treatment)? What are the patient characteristics associated with receiving oral antithrombotic treatments (i.e. VKAs, NOACs, antiplatelet drugs, or combinations of anticoagulant and antiplatelet drugs)? According to the European guidelines, what is the rate of compliance to treatment and the proportion of patients treated in accordance with the guidelines among patients treated with oral anticoagulant treatment? What is the rate of INR testing available from Internal Medicine departments? What is the TTR amongst patients with 4 or more INR tests available? 2 OBJECTIVES 2.1 Primary Objectives To describe demographic (e.g. age, sex) and clinical characteristics (e.g. comorbidities) of patients with NVAF attending Spanish hospitals by antithrombotic treatment type (VKAs, NOACs, aspirin, other antiplatelet drugs, combination of anticoagulants with aspirin or with other antiplatelets or absence of treatment). 2.2 Secondary Objectives 1. To identify characteristics associated with the administration of oral antithrombotic treatments (i.e. VKAs, NOACs, antiplatelet drugs, or combinations of anticoagulant and antiplatelet drugs) 2. To evaluate current clinical practice in Internal Medicine departments in Spanish hospitals according to the European Guidelines by estimating the rate of compliance to treatment; and by calculating the proportion of patients treated in accordance with guidelines among the patients treated with oral anticoagulants. 2.3 Exploratory Objectives 1. To calculate the overall and per patient rate of INR testing available from internal medicine departments; Date: 31-Oct Approved v

43 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 2. If data availability allows (i.e. among patients with at least 4 INR measures), to calculate time in therapeutic range (TTR), and assess INR control by calculating the time the INR was within therapeutic range (2-3) during the previous six months in patients treated with VKAs. 3 STUDY DESIGN 3.1 Overview of Study Design This is a national, multicenter, cross-sectional, observational study within a convenience sample of Internal Medicine departments from 100 hospitals in Spain which agree to participate in the study. This study will be a cross-sectional chart review which will require the collection of data from medical records and from face-to-face interviews conducted during the inclusion visit. Physician interviews are needed to collect three variables of interest, recommended by the Spanish Society of Internal Medicine as necessary data about profile and management of NVAF patients: cognitive deterioration based on the patient s responses, physician s assessment of the patient s life expectancy, and physician s opinion of the antithrombotic treatment previously prescribed. The investigators will only provide their opinion on previously prescribed therapies (i.e. prescribed before F2F). Hospitals to be contacted for the study include those known to participate in observational studies in Spain; the hospitals will therefore not be a random sample of Spanish hospitals. The characteristics of participating hospitals are presented in Appendix 1, along with the characteristics of all hospitals in Spain. In each participating hospital, a convenient sample of physicians treating NVAF will be investigators and will include consecutive patients meeting the inclusion criteria. 3.2 Study Population The study population will consist of 1,000 consecutive patients with NVAF (10 patients per hospital) who meet all of the inclusion and exclusion criteria described below. The study will start in Q1 2015, and patients will be enrolled during 6 months after the study start, to ensure enough time to conduct all face-to-face interviews. The study population will be treated as 2 separate groups, in-and outpatients, which will be analyzed separately Adult patients ( 18 years old); Patients diagnosed with NVAF any time prior to the inclusion date (prevalent or incident patients); Patients treated or not treated with an antithrombotic therapy; Treated patients should have begun treatment prior to the inclusion visit. Patients attending Internal Medicine departments, either for a hospital appointment (outpatients) or hospitalization (inpatients)for any reason); Patients which signed the informed consent Inclusion Criteria Exclusion Criteria Patients diagnosed with valvular atrial fibrillation any time in their medical records; Patients with anticoagulant treatment prescribed for venous thromboembolic disease any time prior to the inclusion date; Date: 31-Oct Approved v

44 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Patients which participated in any clinical trial with anticoagulant and/or antiplatelet agents in the previous six months. Patients incapable of giving their informed consent. 3.3 Data Source/Data Collection Process The data which will be used for this study will be obtained at Internal Medicine departments of Spanish hospitals that agree to participate in the study. The investigators will extract data from the patient s medical records (retrospective data collection); and will complete a questionnaire during a face-to-face interview (i.e. inclusion date) with each patient included in the study. The questionnaire will mainly allow for the collection of patient data, but it will also capture information on the investigators opinion about his patient (see details in Section 3.4). In Spain, NVAF patients are typically managed by Internal Medicine and Cardiology departments. This study will be focused in Internal Medicine departments, during hospital appointments and while hospitalized (see details in Section 3.1 above). Identification and recruitment of eligible patients At each hospital, patients who meet all of the inclusion (including signed patient consent) and exclusion criteria will be identified and recruited consecutively, up to 8 patients per investigator. The aim is for 50% of the patients recruited to be included during hospital appointments (approximately 500 patients) and the other 50% of the patients to be included while hospitalized (approximately 500 patients). These two different groups of patients will be analyzed separately. To this end, recruitment will be monitored so that it is possible to stop recruiting one type of patient when the estimated total of approximately 500 patients has been reached and continue recruiting the other type of patient until the other approximately 500 patients have been obtained up to Q The participating investigators will be solely responsible for including patients in the study, after confirming that they meet all inclusion and exclusion criteria established in this protocol. Each patient asked to participate in the study will be informed by the investigator about the same, both orally and in writing, providing them with a document known as Patient Information Sheet. Each patient will have to sign an informed consent before the enrollment in the study. 3.4 Definitions of Study Variables Outcomes/Endpoint Variables 1. The variables described below will be assessed on the inclusion date or earlier (up to 6 months before) and they will be extracted from the patient s medical records. a) Socio-demographic data: date of birth, sex (man or woman), marital status (single, married, widowed, or divorced), level of education (none, primary, secondary, or higher), living environment (rural or urban), household makeup (lives alone, lives with family, institutionalized, lives with a hired caregiver or other), patient independence (autonomy, or partial or total independence for daily activities), availability of a caregiver (yes/no) and alcohol consumption ( 8 alcoholic drinks/week or not). Date: 31-Oct Approved v

45 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban b) Anthropometric data: weight, height, and calculated body mass index (BMI) c) Cause of hospitalization and consultation and if it is related with NVAF or not d) Autonomous community (type of geographic area in Spain). e) Hospital facility's level f) Antithrombotic therapy types (these therapies will be measured at the inclusion date, but the patient should have been prescribed with the therapy prior to the inclusion date). i) VKAs, ii) NOACs (i.e. apixaban, rivaroxaban, and dabigatran), iii)aspirin, iv)other antiplatelet treatment (i.e., triflusal, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, cilostazol, abciximab, eptifibatide, tirofiban, dipyridamole, terutroban), v) Combination of anticoagulants (i.e. at least one anticoagulant) and aspirin, vi)combination of anticoagulants (i.e. at least one anticoagulant) and other antiplatelet treatment (i.e. at least one antiplatelet treatment listed above) vii) or absence of treatment. viii) Total time the patient has been treated with the ongoing antithrombotic therapy ix)prescription duration of the ongoing antithrombotic therapy x) Doses per day of each antithrombotic therapy type of interest). xi)treatment interruptions (i.e. as recorded in patient medical records, yes/no) in the 6 previous months. g) Concomitant treatments: the number of prescriptions and doses per day will be computed for cardioversion with pharmacological agents, oral antiarrhythmic drug therapies, catheter ablation of atrial fibrillation, antihypertensives, and treatments for diabetes mellitus and dyslipidemia. h) Comorbidities: i) Bleeding [location of bleeding; need for: emergency care (yes/no), hospitalization (yes/no) or blood transfusion (yes/no); if it occurred while the patient was not on antithrombotic agents, with antiplatelet drugs, with anticoagulants (yes/no) or with both (yes/no)] or predisposition to bleeding (e.g. anemia) (yes/no). ii) Myocardial infarction will be defined by the presence of at least one of the following: (1).typical elevation of myocardial necrosis biomarkers and/or gradual drop in troponin levels or more rapid drop in CK-MB levels, together with evidence of ischemia by at least one of the following: ischemic symptoms, formation of pathological Q waves on the ECG, electrocardiographic changes indicative of ischemia (elevated or depressed ST segment or new left branch block) or (2).evidence from imaging technology of a recent loss of myocardial viability or a new regional anomaly in the motility of the ventricular wall] (yes/no) or (3).coronary intervention in the previous year (yes/no) or (4).congestive heart failure (with signs/symptoms of failure of the right, left or both ventricles and a confirmed diagnosis by means of non-invasive or hemodynamic methods) (yes/no) or Date: 31-Oct Approved v

46 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban (5).systolic left ventricular dysfunction on echocardiography (yes/no) or (6).Stable coronary artery disease (yes/no). iii)stroke: transient ischemic attack (defined as a sudden focal neurological deficit lasting less than 24 hours) (yes/no), ischemic stroke (defined as a sudden focal neurological deficit lasting more than 24 hours and caused by an ischemia) [yes/no and if there was hemorrhagic transformation (yes/no)] or hemorrhagic stroke (defined as a sudden focal neurological deficit lasting more than 24 hours and caused by a bleed) (yes/no). iv)arterial thromboembolism or venous thromboembolic disease (ischemic stroke, peripheral or pulmonary thromboembolism) (yes/no), peripheral artery disease (presence of one of the following: intermittent claudication, previous surgery or percutaneous intervention in the abdominal aorta or vessels in the lower extremities, abdominal or thoracic surgery, arterial and venous thrombosis) (yes/no) or aortic plaque (yes/no). v) Abnormal hepatic function [chronic hepatic disease (e.g. cirrhosis) or biochemical data indicative of significant hepatic damage (e.g. bilirubin >2x the upper normal limit, associated with AST/ALT >3x the upper normal limit, etc.)] (yes/no) vi)abnormal renal function (chronic dialysis, renal transplant or serum creatinine 200 µmol/l) (yes/no) and renal disease staging based on the glomerular filtration rate (GFR) according to the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines (G1, 90 ml/min/1.73 m2; G2, ml/min/1.73 m2; G3a, ml/min/1,73 m2; G3b, ml/min/1.73 m2; G4, ml/min/1.73 m2; G5, < 15 ml/min/1,73 m2). 34 vii)hypertension (resting systolic blood pressure >140 mmhg or resting diastolic blood pressure >90 mmhg on at least two occasions or under pharmacological treatment with antihypertensives; uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >160 mmhg) (yes/no) (the level of control should not be assessed at admission, but prior to admission). viii) Diabetes mellitus [fasting glucose levels >7 mmol/l (126 mg/dl) or under treatment with oral and/or injectable hypoglycemic agents] (yes/no). ix)dyslipidemia (any abnormal levels of plasma cholesterol, their fractions and/or triglycerides, or treatment with hypolipidemic drugs) (yes/no). x) Smoking habit (daily smoker: person who when asked states that they smoke tobacco products on a daily basis; occasional smoker: person who when asked states that they smoke tobacco products, but not every day; non-smoker: does not currently smoke and has never smoked; ex-smoker in the maintenance stage: quit <1 year, 6 12 months; recent ex-smoker: quit 1 5 years; established ex-smoker: quit >5 years). xi)chronic obstructive pulmonary disease (yes/no) xii)neoplasia (yes/no) xiii) Rheumatic disease (yes/no) xiv) Neurological disease (yes/no) xv) Esophago-gastric disease (yes/no) xvi) Intestinal disease (yes/no) i) Laboratory measurements: Date: 31-Oct Approved v

47 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban i) Blood tests closest to the date of the study visit (prior to admission/appointment): date, hemoglobin and platelet levels, renal function (glomerular filtration and creatinine) and hepatic function (transaminases, alkaline phosphatase and GGT). ii) INR measurements: These will be used to determine the time within therapeutic range for the INR (in patients treated with VKAs), based on a list of all INR results; and on the date they were taken for the six months prior to the study visit (including INR data at inclusion date). (1).Adequate/inadequate INR control in patients treated with VKAs: This will be determined by the time within the therapeutic range over the previous six months. INR control will be considered inadequate when the percentage of TTR (INR 2-3) is less than 65%, 8 calculated using the Rosendaal method. 35 The percentage of INR values within the therapeutic range will also be determined, with INR control being considered inadequate when the percentage of INR values within said range (INR 2-3) is less than 60%. 8 To determine this, it will be necessary to consider all INR results and the date they were taken for the six months prior to the study visit [including INR data for the study visit and at admission (if the patient is hospitalized)]. j) CHADS 2 36, CHA2 DS 2 -VASc 37 and HAS-BLED 38 scores will be calculated using the comorbidities described above. k) Charlson Comorbidity Index 39. This method of classifying comorbidity provides a simple, readily applicable and valid method of estimating risk of death from comorbid disease for use in longitudinal studies. l) PROFUND prognostic index 40. This index is made up of nine clinical variables and the resulting score based on these makes it possible to predict 1-year mortality. m) Number of hospitalizations during last six months, cause, and duration. 2. The variables described below are subjective and will be only assessed on the inclusion date, as follows: a) Based on the patient s responses: i) Cognitive deterioration will be determined using the Pfeiffer questionnaire 41,42. This questionnaire is a validated tool which makes it possible to evaluate short- and longterm memory, orientation, information about daily events and the ability to perform serial mathematical tasks. b) Based on the investigator s opinion: i) Patient s life expectancy (subjective estimate): 6 months or <6 months. ii) Appreciation (i.e. good vs. bad choice) of antithrombotic treatment previously prescribed (this variable will only be assessed for treated patients). An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally Date: 31-Oct Approved v

48 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product Exposure/Independent Variables of Interest NVAF: This will be identified as cases in which the rhythm disturbance occurs in the 43 absence of rheumatic mitral stenosis or a prosthetic heart valve. Type of atrial fibrillation: Paroxysmal: recurrent episodes of atrial fibrillation with spontaneous conversion to sinus rhythm in 7 days (generally less than 48 hours); Persistent: episodes of atrial fibrillation do not terminate spontaneously in 7 days or are terminated by cardioversion; Permanent: long-standing atrial fibrillation in which cardioversion either does not work or has not been done) and development time of the atrial fibrillation Other Covariates/Control Variables Not Applicable. 4 STATISTICAL ANALYSIS 4.1 Statistical Analysis Methods Upon completion of the study, after the data for the final study patient have been recorded, the database will be closed and transferred to the CRO for statistical analysis. The proposed methods of statistical analysis described below constitute a summary of the methods to be used for the data collected in order to address the objectives of the study. It is important to note that the focus of this study is not to compare antithrombotic treatment types. All statistical analysis of the study data will be carried by the CRO. This analysis will be carried out using the statistical program Statistical Package for the Social Sciences (SPSS). All the analyses described below will be conducted separately for in and outpatients populations. A SAP separate document will be prepared to include further details on the analyses planned for this study Analysis Plan for Primary Objective Descriptive statistics will be calculated for all the variables collected in the study (described in the Section 3.4) by antithrombotic treatment type (includes absence of treatment). The distribution of absolute and relative frequencies for the qualitative variables will be reported, as well as the measures of central tendency and dispersion (mean, standard deviation, Q1, median, Q3, minimum and maximum) for the quantitative variables. The 95% confidence intervals (95% CI) will be reported as well. In addition, the number of missing values for each variable will be evaluated by calculating frequencies of the distributions of all variables Analysis Plan for Secondary Objectives 1. To identify characteristics associated with the administration of oral anticoagulants (VKAs or NOACs), antiplatelet drugs, or both. Date: 31-Oct Approved v

49 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban To investigate factors associated with treatment use, bivariate and multivariate regression (Multinomial logistic regression) models will be conducted. Treatment type will be modeled as a dependent variable; and independent variables will include sociodemographic variables (patient age, gender marital status, level if education, living environment, household makeup, patient independence, availability of a caregiver and alcohol consumption), comorbidities (bleeding, MI, stroke, arterial thromboembolism or venous thromboembolic disease, abnormal hepatic function, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking habits, chronic obstructive pulmonary disease, neoplasia, rheumatic disease, neurological disease, esophago-gastric disease and intestinal disease), and CHA2DS2-VASc score. Covariates will be retained in the models using backward elimination approach with a 0.05 significance level. However, some clinically relevant variables will remain in the models, despite statistical significance (the final list of such variables will be reported in the SAP document). For all estimates, 95% CIs will be reported. 2. To evaluate current clinical practice in Internal Medicine departments in Spanish hospitals according to the European Guidelines by estimating the rate of compliance to treatment and by calculating the proportion of patients treated in accordance with the guidelines among patients treated with oral anticoagulants. In order to get a better understanding on the level of compliance between the current clinical practice in Spain and the European Guidelines in the field, the following calculations will be undertaken: a) To estimate the rate of compliance to treatment according to ESC Guidelines Among patients eligible for anticoagulation (according to 2012 ESC guidelines), we will estimate the proportion of treated patients. To identify patients eligible for anticoagulation, we will calculate the CHA2DS2-VASc score (at the inclusion date); and if a patient has a CHA2DS244 VASc > 1, they will be classified as recommended to be treated. In the end, we will report the proportion (with 95% CI) of patients eligible to treatment, and the proportion (with 95% CI) of compliant patients according to the guidelines. b) To calculate the proportion of patients treated appropriately (i.e. percentage for suitability of treatment) in patients treated with oral anticoagulants will be determined as described below. No. patients with CHA2DS2-VASc score 2 who are anticoagulated (vitamin K antagonists or new oral anticoagulants) Total percentage for suitability of treatment + No. patients with CHA2DS2-VASc score = 0 (or 1 if the 1 is solely the result of being a woman) who do not receive any antithrombotic therapy = + No. patients with CHA2DS2-VASc score =1 (if the 1 is not solely the result of being a woman) who are anticoagulated (vitamin K antagonists or new oral anticoagulants) x 100 Total number of patients included The number of patients with CHA2DS2-VASc score 2 who are anticoagulated (VKAs or NOACs) + number of patients with CHA2DS2-VASc score of 0 (or 1 if the 1 is solely the result Date: 31-Oct Approved v

50 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban of being a woman) who do not receive any antithrombotic therapy + number of patients with CHA 2 DS 2 -VASc score of 1 (if the 1 is not solely the result of being a woman) who are anticoagulated (VKAs or new oral anticoagulants). In order to calculate the proportion of patients treated appropriately, this will be divided by the total number of patients included Analysis Plan for Exploratory Objectives First of all, we will calculate the overall and per patient rate of INR testing recorded in internal medicine departments among patients treated with VKA. If data availability allows it, we will calculate the TTR in the previous six months using the Rosendaal method in patients with at least 4 INR measurements available. 35 The percentage of INR values within the therapeutic range will also be determined, and INR control will be considered inadequate when the percentage of INR values within range (INR 2-3) is less than 60%. 8 To determine this, it will be necessary to consider all INR results and the date they were taken for the six months prior to the study visit. Based on this, the number and percentage of patients with adequate and inadequate INR control will be determined. Additionally, to investigate potential selection bias in the population analyzed for the TTR, we will assess differences between patients with sufficient number of INR tests available and the others. Therefore, demographic and clinical characteristics of both types of patients will be reported Missing data Methods to correct for missing data under the missing-at-random assumption will be used for all analyses, using the MICE or reweighting approach. Multiple imputation will be done (if needed) only for a subset of variables (part of the core dataset which will be detailed in the SAP separate document). In addition, a complete case analysis will be undertaken as a complementary analysis. For instance, to address the secondary objective #2, if the variables needed to calculate the CHA 2 DS 2 -VASc score are missing, multiple imputations will be undertaken as needed. Besides the analyses including missing data (with multiple imputations, as needed), a complete case analysis will also be undertaken Complementary analysis Although all the data will be analyzed together, not taking into account the characteristics of study sites, an additional analysis can be made in order to evaluate if main variable is related to the characteristics of study sites. ANOVA / ANCOVA, will be used to assess possible heterogeneity between the participating centres, and their potential impact related to the main variable. Date: 31-Oct Approved v

51 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Power/Sample Size The study size was calculated to ensure a precision (95% CI width) of ±5% around the primary objective. As shown in Table 4.2-1, 500 patients in each group (all analyses will be conducted separately for patients hospitalized and for patients attending consultations) will ensure a 95% CI width of 9% (noting that lowest precision occurs at 50%). Conservatively, assuming proportions around 90% in real-life conditions, the 95% CI width to address the primary objective will be ±2.7% for 500 patients and ±4.4 in sub-groups with 200 patients. Table 4.2-1: 95%CI width around proportions Number of patients in group Proportion STUDY LIMITATIONS/STRENGTHS This study contains a number of limitations mainly related to the study design. This is a crosssectional study which will include a mixed incident and prevalent NVAF population; first line and switchers of antithrombotic therapy; which will be selected from a convenience sample of hospitals and physicians in Spain. Therefore, caution should be taken when interpreting results of this study as this will not provide representative information of patients attending Internal Medicine Departments in Spain. It is important to highlight that this study does not aim to focus on treatment patterns (such as switching or discontinuation); or to assess the relationships between cognitive deterioration and comorbidities. In addition, the present study primarily proposes to collect information available in the patients' medical history. Therefore, the validity of the results will be limited by the information available and the presence of lost data. The proportion of available data and lost data could especially affect calculation of the time within therapeutic range for patients in treatment with VKAs. A bias may be introduced in the results due to the fact that the calculation can only be made for those patients with sufficient information to determine this. In addition, the percentage of lost data could also influence the generalizability of the results. Nevertheless, this study will provide useful information on the current clinical practice in the Internal Medicine departments at 100 hospitals distributed homogeneously throughout the country. Date: 31-Oct Approved v

52 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban STUDY CONDUCT This study will be conducted in accordance with International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) and applicable regulatory requirements. It will also be conducted following the requirements contained in the Declaration of Helsinki (Fortaleza, Brazil 2013) and in accordance with current Spanish legislation with regard to conducting observational studies (Ministerial Order SAS/3470/2009). Handling, communication and transfer of the personal data for all the participating subjects will comply with the stipulations of Organic Law 15/1999, of December 13, on Personal Data Protection. As a general consideration, all parties involved in this study (sponsor, investigators and other parties) accept the national and international ethical standards for research. 6.1 Ethics Committee Review and Informed Consent Ethics Committee Review The investigator must ensure that the required approvals from Ethics Committees, Independent Review Committees, Regulatory Authorities, and/or other local governance bodies are obtained before study initiation at the site. The study will be reviewed by the Hospital de La Princesa (Madrid) IEC. This IEC will be notified of any changes made to the present protocol by the coordinating investigators (Dr. Carmen Suárez, Dr. José María Mostaza, Dr. Demetrio Sánchez, Dr. José María Cepeda and Dr. Luis Manzano) in agreement with Bristol-Myers Squibb España. In the event major amendments are made, those which affect fundamental aspects of the study protocol, such as objectives, methods or ethical aspects, these shall be resubmitted for review to the IEC which approved the protocol, and government authorization will be requested for said amendment. For any other amendments, it will be enough to notify the IEC, providing reasons for which the change is not considered major Informed Consent In accordance with local regulations, subjects should provide either written or oral consent before enrollment into the study. Investigators must ensure that patients, or, in those situations where consent cannot be given by patients, their legally acceptable representatives, are clearly and fully informed about the purpose of the study, potential risks, the patient s rights and responsibilities when participating in this study. If local regulations do not require an informed consent document to be signed by the patient, the site staff should document key elements of the informed consent process in the patient s chart. Each patient asked to participate in the study will be informed about the same both orally and in writing (providing them with a document known as a Patient Information Sheet, which provides the following information in a form that is entirely legible and comprehensible to the patient: the objective and description of the study, the study procedures, the expected duration, Date: 31-Oct Approved v

53 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban the number of subjects participating, the possible benefits and risks deriving from their participation in the study, the confidentiality of personal data and the contact details for the doctor responsible for the study). In the case of patients incapable of giving their informed consent, their legal representative will be informed in the same manner and they will be asked to give their written informed consent for the patient to participate in the study. Investigators must ensure that patients, or, in those situations where consent cannot be given by patients, their legally acceptable representatives, are clearly and fully informed about the purpose of the study, potential risks/benefits, the patient s rights and responsibilities when participating in this study. The investigator must also inform them of the voluntary nature of the patient's participation in the study and the fact that said participation will not mean any change in either the treatment or the medical care the patient receives in comparison with what they would receive if they did not participate. The investigator will address their concerns and questions, and in accordance with current regulations, will obtain the informed consent of the patient (preferably in writing or in the absence of this, orally before witnesses who are not part of the research team) or of their legal representative. Such informed consent must be obtained before patient s enrollment into the study and the investigator should document key elements of the informed consent process in the patient s chart. The subjects participating in the study may at any time revoke their consent for their data to be used, without stating a reason and without being subject to any liability or loss whatsoever as a result. 6.2 Responsibilities within the Study The study shall be conducted as described in this approved protocol. All revisions to the protocol must be discussed with, and be prepared by BMS Sponsor Roles and Responsibilities As sponsor of this study, BMS oversees the study design and reviews the study protocol. BMS will also follow the tasks executed by the contracted CRO, review the study results, and supervise the preparation of the publication CRO Roles and Responsibilities The CRO shall be responsible for: Administrative management of the study. Acting as an administrative intermediary between the sponsor and the sites and investigators. Reviewing the data and informing the sponsor of any incident which may occur as soon as it is made aware of this. Drug safety according to section see Section 7 of the present protocol External Advisory/Steering Committee The steering committee will be made up of the following coordinating investigators: Date: 31-Oct Approved v

54 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Dr. Carmen Suárez. Internal Medicine Department. Hospital de La Princesa. C/ Diego de León, Madrid. Dr. José María Mostaza. Internal Medicine Department. Hospital Clínico San Carlos. C/ Profesor Martín Lagos, S/N Madrid. Dr. Demetrio Sánchez Internal Medicine Department. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Avenida Juan Carlos I, S/N Ávila. Dr. José María Cepeda. Internal Medicine Department. Hospital Vega Baja. Carretera Orihuela Almoradí, S/N San Bartolomé, Orihuela (Alicante). Dr. Luis Manzano. Internal Medicine Department. Hospital Ramón y Cajal. Carretera de Colmenar Viejo, km. 9, Madrid. As described in Ministerial Order SAS/3470/2009, the responsibilities of all investigators are: Sign an agreement in which they are identified as investigators on the study and state that they are familiar with the protocol and any modifications made to the same, and that they are in agreement with all of the terms and conditions contained therein. Inform the research subjects and obtain their consent. Collect, record and report the data correctly, assuming responsibility for updating and the quality of this data in any appropriate audits. Date: 31-Oct Approved v

55 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Inform the sponsor of any adverse events as stipulated in the protocol. Respect the confidentiality of the subjects' data. Facilitate monitoring visits by the monitor, audits by the sponsor and inspections by health authorities. Address the scientific and professional community with regard to the objectives, basic methodology and meaning of the study results. In addition, according to Ministerial Order SAS/3470/2009, the responsibilities of the coordinating investigators for the study are those listed above, plus the following: 6.3 Sign the protocol and any modifications to the same with the sponsor. Assume shared responsibility with the sponsor for preparing the interim and final reports. Assist in disseminating the study results, in collaboration with the sponsor. Confidentiality of Study Data Handling of the personal data required for this study is regulated by Organic Law 15/1999, of December 13, on Personal Data Protection. The investigator and study data will be entered and processed in a file held by Dynamic S.L., C/ Sant Antoni Maria Claret, nº 434, Barcelona, which will be processed in accordance with the aforementioned Organic Law, for the sole purpose of the conduct and successful outcome of the study. In order to ensure the confidentiality of the study data, the only people to have access to the data will be the investigator and their team of associates, the sponsor or person designated by the same, the IEC, the appropriate health authorities and the parties responsible for analyzing the data. The contents of the e-crf and the database where the information is recorded will be encrypted and protected from unauthorized use by persons outside the study, and therefore will be considered strictly confidential and will not be shared with third parties, except those specified in the preceding paragraph. The confidentiality of records that could identify patients within the database must be protected, respecting the privacy and confidentiality rules in accordance with the applicable regulatory requirement(s). For the purposes of protecting a patient's identity, a unique code will be assigned to each patient (for example, ). The data that is recorded with the patient's assigned code is called key-coded data. Key-coded study data will be managed by the sponsor and/or its delegates in a study-specific electronic database (the study database ). Only the investigator and the site staff have access to the link between patient s assigned code and the patient s identity. However, in case of an audit or inspection, subject to local laws and regulations, government officials, IRB/EC representatives and sponsor representatives may access this information at the study site. If the study requires on-site monitoring, subject to local laws and regulations, sponsor representatives will also access the primary data source at the study site. Data that could directly identify the patient will not be collected in the study database. Date: 31-Oct Approved v

56 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban With regard to the e-crf, each investigator will be given a sealed document providing them with a username and password made up of between 4 and 6 digits. These codes are considered confidential and non-transferable and are subject to the same confidentiality rules as all other documents, including the protocol itself. It is the investigators' responsibility to keep their passwords a secret and not reveal them to any third parties. The study sponsor and its representatives will have access codes for the e-crf, exclusively readonly. These are also confidential. At no time may they change the information recorded on them by the investigators. All material, information (oral or written) and unpublished documents provided to the researcher, including the present protocol and the e-crf, are the sole property of the sponsor. The investigator and all persons on their team may not supply or reveal these materials or information (in whole or in part) to unauthorized persons, without first obtaining format written authorization from the sponsor. The investigator shall consider all information received, acquired or deduced during the study to be confidential and shall take the necessary measures to ensure that this confidentiality is not breached, apart from any information which must be revealed by law. 6.4 Quality Control This study will be conducted using a method known as e-clinical, based on collecting data in electronic format by means of a website. All data received by means of the e-clinical method will be stored on the central servers of the company Dynamic S.L., which are subject to the appropriate working procedures to ensure compliance with FDA 21 CRF Part 11 regulations, and therefore guarantee the confidentiality, security and authenticity of said data. The adaptation of FDA 21 CFR Part 11 regulations ensures that the data received by means of electronic transmission are as valid as the originals received on paper. These regulations set the standard for the use of electronic data and define the requirements for all data collection, storage, maintenance and safety systems. All data recorded by the investigator in the system will go through an automatic validation program which will review them, generating discrepancy reports to facilitate the correct and complete recording of data. BMS and its representatives must be allowed to visit all study site locations to assess the data quality and study integrity. On site, they will review study files and patient medical charts to compare them with source documents, discuss the conduct of the study with the investigator, and verify that the facilities remain acceptable. Should it be necessary to correct the data included on the e-crf, these corrections will be made by the investigators. Once the proper verifications have been conducted for the data collected, they will be transferred to the Biometrics Department at Dynamic S.L., where they will be analyzed. All data ultimately entered in the central database will be the property of BMS. Date: 31-Oct Approved v

57 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban In addition, the study may be evaluated by BMS internal auditors and inspectors who must be allowed access to CRFs, source documents, other study files, and study facilities. BMS audit reports will be kept confidential. The investigator must notify BMS promptly of any inspections scheduled by regulatory authorities, and promptly forward copies of inspection reports to BMS. Data collection process, case report form (e-crf) transfer, CRF validation: The data will be collected using electronic case report form (e-crf) for each patient. The development and validation of such e-crf will be done by the CRO responsible for this study in collaboration with BMS. Once the e-crf will be ready, the data collection process will start. Each patient matching the inclusion and exclusion criteria for the study will be considered enrolled in the study, and the investigators (i.e. one of the physicians part of the centre medical staff) will be able to proceed with the data collection. The investigators will first populate the e-crfs with data available from the patient s medical file, and then with patient data obtained via Pfieffer Questionnaire (i.e. with all response and not only the result of the score). Finally, the investigator (i.e. physician) will populate the e-crf with their own opinion about the antithrombotic option already being used by the patient. Overall, the investigators will collect all the data needed for the study at the inclusion date, either during a hospital appointment or hospitalization. All variables will be collected in the e-crf as described in the Variable definition section below. This procedure will be carried out using the method known as e-clinical, based on collecting information in electronic format by means of a website. Additionally, a quality control will be performed in a random sample of 30% of the active investigator. On-site, face-to-face interviews with the participating physicians will be performed to check adherence to the protocol, that all eligible patients are included, and that appropriate data are collected (i.e. 100% of patients in audited sites). After CRF validation, the anonymized data will be transferred to the contracted vendor for data management and statistical analysis. BMS will only have access to aggregate, anonymized data and will not have any access to the source or individual patient data. Data management (quality control and database lock) Database characteristics will be described in a Data Management Plan (DMP) approved prior to initiate the data entry. Edit checks will be defined to ensure validity of database with a focus on missing, implausible or inconsistent data; they will be described in the DMP and programmed and tested prior to starting data entry process. The data that are unexpectedly missing or suspected to be inaccurate will lead to preparation of queries for resolution by investigators. Once the last data entered in e-crf, data management process will be finalized. Prior to locking the final database, patients data listings for key variables, and final checks will be performed to identify remaining missing or inconsistent information contained in the database. These listings and tables will be reviewed during a final Data Review Process, by the study team and scientific committee, to develop appropriate strategies to manage remaining Date: 31-Oct Approved v

58 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban issues. Statistical analysis plan may also be developed and approved prior to database lock and the statistical analyses will be performed on locked database. 6.5 Database Retention and Archiving of Study Documents The investigator must retain all study records and source documents for the maximum period required by applicable regulations and guidelines, or institution procedures, or for the period specified by the sponsor, whichever is longer. The investigator must contact BMS prior to destroying any records associated with the study. Location of database and supporting documentation will be outlined in the final observational study report. 6.6 Registration of Study on Public Website This study will be registered on ClinicalTrials.gov. 7 ADVERSE EVENT REPORTING 7.1 Adverse Event Definitions An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. Note: Although not always adverse events by regulatory definition, the following events associated with a BMS product must be reported. Exposure (to fetus) during pregnancy, exposure (to infant) during lactation, and paternal exposure Overdose Lack of efficacy Abuse Misuse Off-label use Occupational exposure Medication error and potential medication error Suspected transmission of an infectious agent e.g., any organism, virus or infectious particle pathogenic or non-pathogenic, via the medicinal product. The causal relationship to the BMS product under study is determined by a physician and should be used to assess all adverse events (AE). The causal relationship can be one of the following: Related: There is a reasonable causal relationship between the BMS product under study and the AE. Date: 31-Oct Approved v

59 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Not related: There is not a reasonable causal relationship between the BMS product under study and the AE. The term "reasonable causal relationship" means there is evidence to suggest a causal relationship. A non-serious adverse event is an AE not classified as serious. A serious AE (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose: 1. results in death 2. is life-threatening (defined as an event in which the subject was at risk of death at the time of the event; it does not refer to an event which hypothetically might have caused death if it were more severe) 3. requires inpatient hospitalization or causes prolongation of existing hospitalization (See Note below) 4. results in persistent or significant disability/incapacity 5. is a congenital anomaly/birth defect 6. is an important medical event (defined as a medical event(s) that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but, based upon appropriate medical and scientific judgment, may jeopardize the subject or may require intervention [eg, medical, surgical] to prevent one of the other serious outcomes listed in the definition above.) Examples of such events include, but are not limited to, intensive treatment in an emergency room or at home for allergic bronchospasm; blood dyscrasias or convulsions that do not result in hospitalization.) Suspected transmission of an infectious agent, pathogenic or nonpathogenic, via the BMS product under study is an SAE. An overdose is defined as the accidental or intentional administration of any dose of a product that is considered both excessive and medically important. Although overdose and cancer are not always serious by regulatory definition, these events are handled as SAEs. NOTE: The following hospitalizations are not considered SAEs in BMS studies: a visit to the emergency room or other hospital department < 24 hours, that does not result in admission (unless considered an important medical or life-threatening event). elective surgery, planned prior to signing consent. routine health assessment requiring admission for baseline/trending of health status (eg, routine colonoscopy). medical/surgical admission other than to remedy ill health and planned prior to entry into the study. admission encountered for another life circumstance that carries no bearing on health status and requires no medical/surgical intervention (eg, lack of housing, economic inadequacy, caregiver respite, family circumstances, administrative reasons). Date: 31-Oct Approved v

60 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban Admission for administration of subsequent anti-cancer therapy in the absence of any other SAEs (applies to oncology protocols). Adverse Event Collection and Reporting All AEs collected will be reported in aggregate in the final study report. No individual or expedited reporting is required. Date: 31-Oct Approved v

61 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 8 GLOSSARY OF TERMS AND LIST OF ABBREVIATIONS 8.1 Glossary of Terms Not Applicable. 8.2 List of Abbreviations Term Definition NSAIDs BMS IEC e-crf CRO EPA-OD INR KDIGO SPSS Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Bristol-Myers Squibb Independent ethics committee Electronic case report form Contract research organization Retrospective/cross-sectional observational post-authorization study International normalized ratio Kidney Disease: Improving Global Outcomes Statistical Package for the Social Sciences. Date: 31-Oct Approved v

62 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban REFERENCES 1 Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001 May 9;285(18): Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001 Nov;86(5): Barrios V, Calderon A, Escobar C, de la Figuera M. Patients with atrial fibrillation in a primary care setting: Val-FAAP study. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2012 Jan;65(1): Cea-Calvo L, Redon J, Lozano JV, Fernandez-Perez C, Marti-Canales JC, Llisterri JL, et al. [Prevalence of atrial fibrillation in the Spanish population aged 60 years or more. The PREVICTUS study]. Rev Esp Cardiol 2007 Jun;60(6): Gomez-Doblas JJ, Muniz J, Martin JJ, Rodriguez-Roca G, Lobos JM, Awamleh P, et al. Prevalence of Atrial Fibrillation in Spain. OFRECE Study Results. Rev Esp Cardiol 2013 Nov Camm AJ, Lip GY, De CR, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012 Nov;33(21): Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010 Oct;31(19): Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular Dec 23. Report No.: UT/V4/ January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC, Jr., Cigarroa JE, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2014 Mar You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e531S-e575S. 11 European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993 Nov 20;342(8882): Date: 31-Oct Approved v

63 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 12 Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992 Nov 12;327(20): Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996 Aug 22;335(8): Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003 Sep 11;349(11): Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989 Jan 28;1(8631): Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991 Aug;84(2): The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of lowdose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1990 Nov 29;323(22): Ficha técnica de acenocumarol. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 2010 June [cited 2013 May 10];Available from: URL: 19 Ficha técnica de warfarina. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 2011 September [cited 2013 May 10];Available from: URL: 20 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010 Nov;138(5): Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008 Nov;1(2): Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011 Nov;106(5): Han SY, Palmeri ST, Broderick SH, Hasselblad V, Rendall D, Stevens S, et al. Quality of anticoagulation with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the community setting. J Electrocardiol 2013 Jan;46(1): Date: 31-Oct Approved v

64 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 24 Clua Espuny JL, Dalmau Llorca MR, Aguilar MC. [Characteristics of oral anti-coagulation treatment in high-risk chronic auricular fibrillation]. Aten Primaria 2004 Nov 15;34(8): Ansell J, Hollowell J, Pengo V, Martinez-Brotons F, Caro J, Drouet L. Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM). J Thromb Thrombolysis 2007 Apr;23(2): Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 8;365(10): Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12): Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 15;365(11): Benavente O, Hart R, Koudstaal P, Laupacis A, McBride R. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Mar 3;364(9): Ogilvie IM, Welner SA, Cowell W, Lip GY. Ischaemic stroke and bleeding rates in 'realworld' atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011 Jul;106(1): Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007 Aug 11;370(9586): Rash A, Downes T, Portner R, Yeo WW, Morgan N, Channer KS. A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age Ageing 2007 Mar;36(2): Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Intern Suppl 2013;3(1): Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993 Mar 1;69(3): Gage BF, Waterman AD, Shannon et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: Date: 31-Oct Approved v

65 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 37 Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, De Vos CB, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR.: A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40(5): Bernabeu-Wittel M, Ollero-Baturone M, Moreno-Gavino L. Development of a new predictive model for polypathological patients. The PROFUND index. Eur J Intern Med 2011; 22: Pfeiffer E. A short portable mental status questionnaire for the assessment of organic brain deficit in elderly patients. J Am Geriatr Soc 1975; 23: Martinez De La Iglesia J, Dueñas Herrero R, Onis Vilches MC et al. Spanish language adaptation and validation of the Pfeiffer's questionnaire (SPMSQ) to detect cognitive deterioration in people over 65 years of age]. Med Clin (Barc ) 2001; 117: Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001 Oct 23;104(17): Cotte FE, Carrasco J, Duprat-Lomon, et al. The use of oral anticoagulation drugs for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation in France, Italy, Germany, Spain and the UK: Is current practice consistent with the 2012 ESC recommendations? Presented at the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, in Dublin, Ireland. Poster PCV Date: 31-Oct Approved v

66 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 1 CV Apixaban SAMPLE OF SPANISH HOSPITALS Classification of all hospitals around Spain regarding resources level, public/private and regions covering all Autonomous community. Table 1: Sample of Spanish Hospitals Hospitals Total % % b % b 48 6% a 1ST LEVEL 2ND LEVEL 3RD LEVEL 776 a b 1st Level (71% of the totality), from all these 553 hospitals the 91% are private, and the majority of these do not have Internal Medicine (and do not treat Atrial Fibrillation), and are focus on: orthopedics, pain, ophthalmology, etc. 2nd and 3rd Level (and public hospitals) are the main responsible to treat AF, and the IM Departments are so concentrated. In an overview about hospitals in Spain, only 38% are private. Regarding the Resources Classification (1st, 2nd & 3rd Level) and the % of Private/Public: 1st Level 48,30% Private (267/553) 51,70% Public 2nd Level 15,43% Private (27/175) 84,57% Public rd 3 Level 2,08% Private (1/48) 97,92% Public From all Private hospitals in Spain: 1st Level 91% Private (267/295) nd 2 Level 9% Private (27/295) rd 3 Level 0,003% Private (1/295) Hospitals selected for the PERFILAR study (total of 100 hospitals): Table 2: Hospitals Selected for the PERFILAR study (n=100) 1st Level 12% 2nd Level 55% 3rd Level 33% Private 11% Public 89% Rural 37% Urban 63% Date: 31-Oct Approved v

67 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 2 CV Apixaban CHADS2 SCORE 36 Assessment of thromboembolic risk by means of the CHADS2 score is based on the following variables: CHADS2 Description Points C (congestive heart failure) History of congestive heart failure 1 H (hypertension) History of hypertension 1 A (age) Age 75 years 1 D (diabetes) History of diabetes mellitus 1 S2 (stroke) History of stroke/transient ischemic attack 2 Date: 31-Oct Approved v

68 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 3 CV Apixaban CHA2DS2-VASC SCORE 37 Assessment of thromboembolic risk by means of the CHA2DS2-VASc following variables: CHA2DS2-VASc score is based on the Description Points Congestive heart failure/left ventricular dysfunction 1 H (hypertension) Hypertension 1 A2 (age) Age 75 years 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischemic attack/thromboembolism 2 Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque) 1 Age years 1 Female sex 1 C (congestive heart failure/left ventricular dysfunction) D (diabetes) S2 (stroke/transient ischemic attack/thromboembolism) V (vascular disease) A (age) Sc (sex category) Date: 31-Oct Approved v

69 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 4 CV Apixaban HAS-BLED SCORE 38 Assessment of hemorrhagic risk by means of the HAS-BLED variables: HAS-BLED score is based on the following Description Points Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >160 mmhg 1 Abnormal kidney function (chronic dialysis, renal transplant or serum creatinine 200 µmol/l) or abnormal liver function [chronic hepatic disease (e.g. cirrhosis) or biochemical data indicative of significant hepatic damage (e.g. bilirubin >2x upper normal limit, associated with AST/ALT >3x upper normal limit, etc.)] 1 or 2 Previous history of stroke 1 B (bleeding) History of bleeding or predisposition to bleeding 1 L (labile INR) Labile INR (<60% of time within therapeutic range) 1 Age >65 years 1 Drugs that affect hemostasis (e.g. acetylsalicylic acid, clopidogrel) and/or consumption of 8 alcoholic drinks per week 1ó2 H (hypertension) A (abnormal kidney and/or liver function) S (stroke) E (elderly) D (drugs and/or alcohol) Date: 31-Oct Approved v

70 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 5 CV Apixaban CHARLSON COMORBIDITY INDEX- CCI (COMORBIDITY-ADJUSTED LIFE EXPECTANCY) An applicable method for classifying comorbid conditions which might alter the risk of mortality 39 for use in longitudinal studies. The method of classifying comorbidity provides a simple, readily applicable and valid method of estimating risk of death from comorbid disease for use in longitudinal studies. 1. Indication: Assess whether a patient will live long enough to benefit from a specific screening measure or medical intervention. 2. Scoring: Comorbidity component (apply 1 point to each unless otherwise noted) Points Myocardial Infarction 1 Congestive Heart Failure 1 Peripheral Vascular Disease 1 Cerebrovascular Disease 1 Dementia 1 COPD 1 Connective Tissue Disease 1 Peptic Ulcer Disease 1 Diabetes Mellitus* 1* (1 point uncomplicated, 2 points if end-organ damage) Moderate to Severe Chronic Kidney Disease 2 Hemiplegia 2 Leukemia 2 Malignant Lymphoma 2 Solid Tumor** (2 points, 6 points if metastatic) 2** Liver Disease*** (1 point mild, 3 points if moderate to severe) 1*** AIDS 6 Age Points Age <40 years 0 Age years 1 Age years 2 Age years 3 Age years 4 3. Interpretation Date: 31-Oct Approved v

71 Observational Study Protocol BMS CV Apixaban 1. Calculate Charlson Score or Index (i) 1. Add Comorbidity score to age score 2. Total denoted as 'i' below 2. Calculate Charlson Probablity (10 year mortality) 1. Calculate Y = e^(i * 0.9) 2. Calculate Z = 0.983^Y 3. where Z is the 10 year survival Date: 31-Oct Approved v

72 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 6 CV Apixaban PROFUND INDEX The PROFUND prognostic index is made up of nine clinical variables. based on these makes it possible to predict 1-year mortality: 40 The resulting score Clinical variables Points Age 85 years 3 No caregiver or primary caregiver other than spouse 2 Active neoplasia 6 Dementia 3 New York Heart Association (NYHA) and/or Medical Research Council (MRC) class III-IV dyspnea 3 Delirium during last hospital stay 3 Hemoglobinemia <10 g/dl 3 Barthel index < hospital admissions in last year 3 PROFUND Index 1-year mortality % % % % Date: 31-Oct Approved v

73 Observational Study Protocol BMS APPENDIX 7 CV Apixaban PFEIFFER QUESTIONNAIRE 41,42 The Pfeiffer Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) is a proven tool in Spanish which makes it possible to evaluate short- and long-term memory, orientation, information about daily events and the ability to perform serial mathematical tasks. The test is easy to administer. The instructions and questions are shown below: Instructions: Ask questions 1 to 10 on this list and record all answers. (Ask question 4a only if the subject does not have a telephone.) Record the total number of errors based on the answers to the 10 questions. All responses must be given without reference to calendar, newspaper, birth certificate, or other aid to memory. Mark any incorrect answers with an X. 1. What is the date today? Day Month Year 2. What day of the week is it? 3. What is the name of this place? 4. What is your telephone number? 4A. What is your street address? (Ask only if the subject does not have a telephone.) 5. How old are you? 6. When were you born? (day, month and year) 7. Who is the prime minister of Spain now? 8. Who was prime minister just before him? 9. What was your mother s maiden name? 10. Subtract 3 from 20 and keep subtracting 3 from each new number, all the way down. Total number of errors: Date: 31-Oct Approved v

74 1 Title: REGISTRY OF PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Authors: Mostaza-Prieto JM, Lahoz-Rallo C, Brea-Hernando A, Gómez-Cerezo JF, Valdivieso P, Pintó X Cardiovascular Risk Group of the Spanish Society of Internal Medicine UTN: U Version January Page 1

75 2 1. INTRODUCTION Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprises a series of liver lesions ranging from simple fat accumulation within the liver cells to the development of inflammatory, apoptotic and fibrotic phenomena in patients that do not consume alcohol or do so in very moderate amounts. The disorder is very common in the western world (affecting 12-46% of the population) (1) and may be even more prevalent in the presence of obesity and type 2 diabetes mellitus, which share a number of pathogenic mechanisms with NAFLD. The estimate prevalence of NAFLD in Spain is 26% (2), with a reported prevalence of type 2 diabetes of 13.8% (3). In most patients the condition remains asymptomatic, though approximately 30% of all cases progress towards steatohepatitis, fibrosis and even liver cirrhosis. In addition, in the last few years NAFLD has been associated with increased cardiovascular risk (CVR), with an acceleration of atherosclerosis and its associated events. The diagnosis is usually established using imaging techniques such as CAT or MRI liver biopsy being the gold standard for correct classification of the disease. However, since liver biopsy is invasive, MRI with or without spectroscopy is preferred for the diagnosis and follow-up of patients after dietetic or pharmacological intervention, since liver fat quantification with this technique is closely correlated to the values obtained by liver biopsy (4). Of the different management options for NAFLD, changes in lifestyle with body weight loss offer the best evidence of improvement in both the histological findings and CVR (5). Different drugs, such as insulin sensitizers, metformin or pioglitazone, GLP1 agonists and analogs, lipid-lowering drugs such as the statins, omega-3 fatty acids, fibrates, ezetimibe, vitamin E, orlistat and bariatric surgery have all been evaluated with variable degrees of efficacy. At present, none of these options are indicated for the treatment of NAFLD, though they can be used to lower CVR through treatment of the associated risk factors (6). UTN: U Version January Page 2

76 3 2. OBJECTIVES The aim of the Registry is to obtain information on the clinical-biological characteristics of patients with NAFLD who are monitored by internists in Spain, with a view to prospectively assessing the following aspects: - Association of the disease to CVR - The development of subclinical target organ damage - The incidence of new carbohydrate metabolic disorders (diabetes mellitus and glucose intolerance) - Modifications of the above variables in relation to the different treatments provided 3. METHODS: A multicenter, observational prospective registry comprising two phases. A first phase will involve the recruitment over a one-year period of those subjects meeting all inclusion criteria and none of the exclusion criteria. 1. Inclusion criteria: a) Individuals over 18 years of age b) Diagnosis of liver steatosis based on abdominal ultrasound, CAT or MRI c) Signing of the informed consent 2. Exclusion criteria: d) Alcohol consumption > 30 g/day in males or > 20 g/day in females e) Positive serological testing for HIV, HBV, HCV f) Use of drugs capable of causing fatty liver: corticosteroids, estrogens, tamoxifen, amiodarone, valproic acid, etc. g) Any other intestinal, metabolic or toxic disorder capable of causing liver steatosis. Information will be collected referred to the diagnosis of liver steatosis (date and imaging diagnostic technique), presence of cardiovascular disease, cardiovascular risk factors, regular exercise and diet, drug treatment, anthropometric parameters and laboratory test findings. UTN: U Version January Page 3

77 4 In the second phase, all subjects in the registry will undergo prospective follow-up during 5 years, with annual medical controls. During this time, the physicians in charge of the patients will provide care according to routine clinical practice. The patients will be recruited and followed-up on in the 40 Cardiovascular Risk Units of the Spanish Society of Internal Medicine Informed consent will be obtained in all cases. The study will be approved by a Clinical Research Ethics Committee. 4. REGISTRY VARIABLES. BASAL VISIT: - Year of diagnosis of steatosis - Gender - Date of birth - Race 4.1 RISK FACTORS - Hypertension (and year of diagnosis) - Type 2 diabetes mellitus (and year of diagnosis) - Dyslipidemia (and year of diagnosis) - Smoking (active smoker, ex-smoker, never smoked) 4.2 CARDIOVASCULAR DISEASE - Peripheral artery disease (type: asymptomatic [ankle-brachial index (ABI) <0.9], intermittent claudication, amputation). Date of diagnosis - Cerebrovascular disease (type: asymptomatic [carotid stenosis], atherothrombotic, cardioembolic, hemorrhagic stroke). Date of diagnosis - Ischemic heart disease (type, stable angina, acute coronary syndrome without ST elevation, acute coronary syndrome with ST elevation, revascularization: percutaneous, surgical). Date of diagnosis UTN: U Version January Page 4

78 5 4.3 OTHER DISEASES ASSOCIATED TO NAFLD - Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) - Polycystic ovary - Hypothyroidism - Hyperuricemia - Biliary lithiasis - Colon adenomas - Colorectal cancer 4.4 LIFESTYLE - 14-Item Mediterranean diet questionnaire - Alcohol consumption - Physical activity 4.5 FAMILY HISTORY - Mixed dyslipidemia - Type 2 diabetes mellitus - Hypertriglyceridemia - Obesity - NAFLD - Premature CVD 4.6 ANTHROPOMETRIC DATA - Weight - Height - Body mass index (kg/m2) - Waist circumference (cm) - Blood pressure (mmhg) UTN: U Version January Page 5

79 6 4.7 BLOOD COUNT AND BIOCHEMISTRY - Hemoglobin (g/dl) - Platelets - Total cholesterol (mg/dl) - Triglycerides (mg/dl) - LDL-cholesterol (mg/dl) - HDL-cholesterol (mg/dl) - Apo A1 (mg/dl) - ApoB (mg/dl) - Glucose (mg/dl) - HbA1c% - OGTT-75g - Insulin - Uric acid (mg/dl) - Bilirubin (total, conjugated) - GOT (U/l) - GPT (U/l) - GGT (U/l) - Alkaline phosphatase (U/l) - Creatinine (mg/dl) - egfr (ml/min) - Ultrasensitive CRP (mg/l) - Albumin (g/dl) - Fe (mg/dl) - Ferritin (ng/ml) - Transferrin saturation index (%) - C282/H63D - Albuminuria (mg/g) 4.8 TARGET ORGAN DAMAGE - Left ventricle hypertrophy (ultrasound, ECG) - Right and left ABI - Intima-media thickness (IMT)(common carotid, distal zone, both sides, in mm) OPTIONAL - Fibroscan (date). OPTIONAL - Liver MRI. OPTIONAL - Liver biopsy (date and findings). OPTIONAL UTN: U Version January Page 6

80 7 4.9 SCORES - % CVR score - Metabolic syndrome (ATP-III criteria) 4.10 DRUG TREATMENTS Dyslipidemia - Statins - Fibrates - Resins - Omega-3 fatty acids - Ezetimibe Blood glucose-lowering drugs - Metformin - Sulfonylureas - IDPP.4 - Glitazones - GLP1 analogs - GLP1 agonists - Insulin Blood pressure-lowering drugs - ACEIs - ARA II - β-blockers - α-blockers - Calcium antagonists Others - Allopurinol - Antiplatelet drugs - Anticoagulants UTN: U Version January Page 7

81 8 5. REGISTRY VARIABLES. FOLLOW-UP (annual) VISITS: 5.1 LIFESTYLE - 14-Item Mediterranean diet questionnaire - Alcohol consumption - Physical activity 5.2 ANTHROPOMETRIC DATA - Weight - Body mass index (kg/m2) - Waist circumference (cm) - Blood pressure (mmhg) 5.3 BLOOD COUNT AND BIOCHEMISTRY - Hemoglobin (g/dl) - Platelets - Total cholesterol (mg/dl) - Triglycerides (mg/dl) - LDL-cholesterol (mg/dl) - HDL-cholesterol (mg/dl) - Glucose (mg/dl) - HbA1c% - OGTT-75g - Insulin - Uric acid (mg/dl) - Bilirubin (total, conjugated) - GOT (U/l) - GPT (U/l) - GGT (U/l) - Alkaline phosphatase (U/l) - Creatinine (mg/dl) - egfr (ml/min) UTN: U Version January Page 8

82 9 - Ultrasensitive CRP (mg/l) - Albumin (g/dl) - Fe (mg/dl) - Ferritin (ng/ml) - Transferrin saturation index (%) - Albuminuria (mg/g) 5.4 TARGET ORGAN DAMAGE - Left ventricle hypertrophy (ultrasound, ECG) - Right and left ABI - Intima-media thickness (IMT)(common carotid, distal zone, both sides, in mm) OPTIONAL - Fibroscan (date). OPTIONAL - Liver MRI. OPTIONAL - Liver biopsy (date and findings). OPTIONAL 5.5 SCORES - % CVR score - Metabolic syndrome (ATP-III criteria) 5.6 DRUG TREATMENTS Dyslipidemia - Statins - Fibrates - Resins - Omega-3 fatty acids - Ezetimibe Blood glucose-lowering drugs - Metformin - Sulfonylureas - IDPP.4 - Glitazones UTN: U Version January Page 9

83 10 - GLP1 analogs - GLP1 agonists - Insulin Blood pressure-lowering drugs - ACEIs - ARA II - β-blockers - α-blockers - Calcium antagonists Others - Allopurinol - Antiplatelet drugs - Anticoagulants UTN: U Version January Page 10

84 11 6. REFERENCES 1. Browning J, Szczepaniak L, Dobbins R, Nuremberg P, Horton J, Cohen J, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40: Caballeria L, Pera G, Auladell MA, Toran P, Munoz L, Miranda D, et al. Prevalence and factors associated with the presence of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population in Spain. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22: Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiu E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the Di@bet.es Study. Diabetologia. 2012;55: Cowin GJ, Jonsson JR, Bauer JD, Ash S, Ali A, Osland EJ, et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopy for monitoring liver steatosis. J Magn Reson Imaging. 2008;28: Suzuki A, Lindor K, St Saver J, Lymp J, Mendes F, Muto A, et al. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2005;43: Brea A, Puzo J. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk. Int J Cardiol. 2013;167: UTN: U Version January Page 11

85 12 6. BUDGET First year: Online database design and creation Database maintenance (per year) Statistical study Total first year: 39,000 Each subsequent year: Database maintenance (per year) 10,000 UTN: U Version January Page 12

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