[Enfermedades Infecciosas Tropicales e Importadas Que No Deben Ser Descuidadas] LEISHMANIASIS. Prof. Yoshihisa Hashiguchi

Transcripción

1 [Enfermedades Infecciosas Tropicales e Importadas Que No Deben Ser Descuidadas] LEISHMANIASIS Prof. Yoshihisa Hashiguchi 2015 Facultad de Medicina, Universidad de Kochi, Japón; Facultad de Ciencias Medicas, Universidad Central del Ecuador 1

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3 The Infection, 44 (2), ISSN X KANSENSHO LEISHMANIASIS EN EL MUNDO: UN BREVE REVISION Por Prof. Yoshihisa Hashiguchi * *Profesor Honorario de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kochi, Japón; Ex-Investigador-SENESCYT Ecuador/ Profesor de la Facultad de Ciencias Medicas de la Universidad Central del Ecuador. Nota: Este articulo ha sido publicado en japonés en la Revista Japonesa arribamencionada, y traducido por Lcda. Michiko Hiratsuka. 3

4 A B S T R A C T O La leishmaniasis es una infección que causan protozoarios transmitidos por insectos hematófagos, y produce desde lesiones a nivel cutáneo que se curan naturalmente hasta lesiones a nivel visceral que siguen un proceso letal, presentando variadas manifestaciones clínicas. Son conocidas más de 20 especies que pertenecen al género Leishmania y éstas están distribuidas en una extensa área que abarca desde la zona tropical y la subtropical hasta la zona templada del mundo. Últimamente debido al incremento de viajeros, migrantes, acciones militares, etc. a escala global, la incidencia de dicha enfermedad tiende a crecer incluso en las áreas y países que tradicionalmente han sido considerados como zonas no endémicas. Además, por el surgimiento de la co-infección por Leishmania y HIV/SIDA que se inició en los países mediterráneos, se está incrementando en todo el mundo el riesgo de infección directa de humano a humano mediante el uso por turno de la misma jeringa entre otros actos por parte de los infectados. Se han reportado dichos casos de co-infección también en Japón y otros países como casos importados, por tanto, el entorno médico debería estar siempre alerta. Hoy en día ya no es acertada la idea que ha prevalecido hasta ahora de uno no tiene por qué preocuparse de las enfermedades tropicales mientras no ingresa en las zonas (países) endémicas. Basado en la experiencia adquirida en América Central y del Sur, así como en Asia, por más de 30 años, he elaborado el presente folleto sobre la leishmaniasis: protozoarios causantes, aspectos epidemiológicos, aspectos clínicos, patología, diagnóstico, tratamiento, investigaciones con el objetivo de desarrollar la vacuna, entre otros. 4

5 Introducción La leishmaniasis prevalece en 88 países del mundo, y además de que existen unos 12 millones de infectados, 350 millones de personas están en riesgo de infectarse 1). Cada año alrededor de dos millones de personas adquieren la enfermedad y unas 70 mil personas fallecen al año. Entre las enfermedades parasitarias, este número de fallecidos es el segundo más importante luego de la malaria (de un millón y medio a dos millones de muertes al año), ocupando el 9no puesto entre todas las enfermedades infecciosas. Asimismo, el valor de DALY (Años de Vida Ajustados por Discapacidad) es de 2 millones 357 mil. Sin embargo, todos estos números están subestimados 2). No se ha desarrollado hasta ahora ninguna vacuna práctica contra la leishmaniasis. Tampoco tiene medicamento preventivo a diferencia de la malaria. En cuanto al medicamento para el tratamiento, el antimonio que se ha venido utilizando tradicionalmente es la primera elección. Sin embargo, dicho fármaco tiene problemas tales como efectos secundarios, resistencias al fármaco adquiridas por protozoarios, etc., por tanto, se espera que se desarrolle un medicamento efectivo. También en Japón, en una época, la leishmaniasis llamó la atención como infección importada con nombre de enfermedad kala-azar, porque durante la Segunda Guerra Mundial, así como después de dicha guerra, numerosas personas retornaron al país, después de infectarse en el extranjero de esta enfermedad 3), sin embargo, no ha existido la tal llamada propagación autóctona. No obstante, últimamente se han reportado casos de infección por parte de turistas, empleados de empresas trabajando fuera del país, emigrantes, estudiantes que retornaron del extranjero 4,5). Asimismo, la leishmaniasis es una típica infección oportunista que sufren los pacientes de HIV/SIDA, cuyos casos están también reportados en Japón y otros países. I. Parasito Leishmania El protozoario Leishmania es un parásito intracelular obligatorio del sistema retículo endotelial como macrófagos y otras células. De acuerdo a la especie de protozoarios del género Leishmania, varía el tropismo hacia el órgano del hospedero, lo cual tiene una profunda relación con el tipo de lesión que se manifiesta en el paciente. Particularmente las especies cuyo tropismo es a nivel visceral invaden el bazo y el hígado, por consiguiente, los infectados siguen un proceso grave. 1. Clasificación, morfología y ciclo evoltivo de protozoarios (ver la Figura1) 5

6 Los protozoarios del género Leishmania pertenecen a la familia Trypanosomatidae de la que forman parte los tripanosomas, y durante su ciclo vital tienen dos estados morfológicos que son: la etapa de amastigote sin flagelo (3-6 μm) y la etapa de promastigote (10-12 μm). El amastigote reside como parásito en las células del sistema retículo endotelial, especialmente en macrófagos, de los humanos y otros mamíferos, mientras el promastigote reside en el tracto digestivo del insecto transmisor (flebótomino). Al momento de clasificar los protozoarios del género Leishmania, no es fácil discernirlos de manera morfológica. Básicamente se emplea el análisis de isoenzimas, sin embargo, con la implementación del método con anticuerpos monoclonales, así como el análisis a base de PCR, se está estableciendo una clasificación de vanguardia. 2. Protozoarios del género Leishmania como parásitos en humanos Están identificadas alrededor de 30 especies del género Leishmania como parásitos de mamíferos, entre las cuales las especies antropofílicas ascienden a más de 20. Entre las enfermedades parasitarias, es realmente poco común que tantas especies pertenezcan a un solo género y que los parásitos en el cuerpo humano presenten tan variada patogenicidad. Tal variedad de especies hace difícil el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico, etc. de los pacientes. Hablando de los protozoarios que son antropofílicos del género Leishmania, lo son únicamente los del subgénero Leishmania en el Antiguo Continente (el hemisferio oriental), en cambio, en el Nuevo Continente (el hemisferio occidental), lo son los del subgénero Viannia y los del subgénero Leishmania (ver el Cuadro 1). Es importante identificar y discernir las especies del género Leishmania, no sólo desde el punto de vista taxonómico sino también para hacer diagnósticos y tratamientos, ya que la especie incide en las manifestaciones clínicas del paciente, así como en el pronóstico. Las dos especies L. (L.) donovani y L. (L.) infantum son importantes como causantes de la leishmaniasis visceral. Las otras 10 y más especies, en general, tienen que ver con la leishmaniasis cutánea, la mucocutánea y demás lesiones dérmicas. No obstante, vale recalcar que cuando un paciente padece de co-infección por HIV/SIDA y por protozoarios Leishmania, o si un paciente sufre de alguna enfermedad relacionada con la inmunodeficiencia, no se define la relación entre la especie causante y el tipo de lesión. Asimismo, la especie L.(L.) chagasi, propia del Nuevo Continente, ha sido considerada por largo tiempo como la especie causante de la leishmaniasis visceral en América Central y del Sur. Sin 6

7 embargo, con el análisis biológicomolecular de estos años, actualmente se considera que la especie L.(L.) chagasi es sinónima de L.(L.) infantum y que junto con los humanos y los animales (principalmente los perros) procedentes del Antiguo Continente había emigrado al Nuevo Continente hasta arraigarse. Cuadro 1. Protozoarios del género Leishmania, parásitos en humanos Subgénero L.(Leishmania) L.(Leishmnia) L.(Viannia) L.(Viannia) Antiguo L.(L.) donovani L.(L.) major Continente L.(L.) infantum L.(L.) tropica L.(L.) killicki* L.(L.) aethiopica L.(L.) infantum Nuevo L.(L.) infantum L.(L.) infantum L.(V.) braziliensis L.(V.) braziliensis Continente L.(L.) mexicana L.(V.) guyanensis L.(V.) panamensis L.(L.) pifanoi* L.(V.) panamensis L.(L.) venezuelensis L.(V.) shawi L.(L.) garnhami* L.(V.) naiffi L.(L.) amazonensis L.(V.) lainsoni L.(V.) lindenbergi L.(V.) peruviana L.(V.) colombiensis** Organotropismo: Visceral Cutáneo Cutáneo Mucoso Con modificaciones en el Ref.2). *: en discusión su independencia **: en discusión su ubicación taxonómica 3. Modo de infección de los protozoarios Leishmania La infección al humano y otros mamíferos se realiza cuando un flebótomino hembra infectado inyecta promastigotes durante la ingesta de sangre (ver la Figura 2). Los protozoarios fagocitados por macrófagos muestran resistencia a las diversas respuestas inmunes (ataques) por parte del hospedero. Esta lucha entre las células hospederas (macrófagos) y los protozoarios suscita el interés no sólo de los parasitólogos sino también de los inmunólogos, y su esclarecimiento puede conducir al desarrollo de la vacuna. La evolución luego de que un humano se infecte depende de varios factores tales como la especie involucrada, reacción inmune del hospedero, condiciones hereditarias del hospedero entre otros, y como consecuencia de todo esto, se determina si se adquiere la enfermedad o no y cuál de las múltiples manifestaciones clínicas y tipos de lesión va a tener. 4. Distribución y epidemiología de la 7

8 leishmaniasis En el Antiguo Continente la leishmaniasis se encuentra distribuida en una parte de Asia, el Medio Oriente, África (la zona tropical, la zona norteña, y algunas otras zonas) y el sur de Europa, sin incidencia en Australia y las islas (países) en el Océano Pacífico (ver la Figura 3). Tradicionalmente se ha considerado que el Sudeste de Asia está libre de dicha enfermedad, sin embargo, recientemente, fueron reportados unos casos de leishmaniasis de nuevo tipo, lo cual está llamando la atención 7). Por otra parte, en el Nuevo Continente, está distribuida en una inmensa zona que abarca desde la parte sureña de Texas en los EE.UU., México, y pasando por América Central, hasta la parte norteña de Argentina en Sudamérica, sin su presencia en Chile ni en Uruguay. En los Cuadros 2 y 3 se muestra la incidencia a nivel mundial de la leishmaniasis cutánea y la leishmaniasis visceral. La leishmaniasis es una típica zoonosis y con excepción de algunas áreas y países, el humano (infectado) no toma parte en su transmisión. Principalmente su transmisión se mantiene entre los animales domésticos (especialmente los perros), los animales salvajes (principalmente los roedores) en los alrededores de casas y los insectos transmisores flebótominos, siendo este ciclo de transmisión un obstáculo para la elaboración de medidas contra esta enfermedad. Cuadro 2. Leishmaniasis cutánea: Casos reportados e incidencia estimada al año a nivel mundial Regiones Casos reportados Países con Incidencia al año datos de 5 años* estimada al año América 66,941 14/20(70%) 187,200 ~307,800 De Sahara hacia el sur 155 5/15(33%) 770 ~ 1,500 África Oriental 50 0/6(0%) 35,300 ~ 90,500 Mediterráneo 85,555 17/26(65%) 239,500 ~ 393,600 Medio Oriente y Asia Central 61,013 16/18(89%) 226,200 ~ 416,400 Sur de Asia 322 2/2(100%) 1,900 ~ 3,500 Total 214,036 53/87 (61%) 690,900 ~ 1,213,300 Con modificaciones en el Ref. 8). *: 5 años de 2004 a 2008 o de 2005 a

9 Cuadro 3. Leishmaniasis visceral: casos reportados e incidencia estimada al año a nivel mundial Regiones Casos reportados Países con Incidencia al año datos de 5 años* estimada al año América 3,662 8/11 (73%) 4,500 ~ 6,800 De Sahara hacia el sur 1 3/11 (27%) --- África Oriental 8,569 5/8 (63%) 29,400 ~ 56,700 Mediterráneo /26 (81%) 1,200 ~ 2,000 Medio oriente y Asia Central 2,496 14/17 (82%) 5,000 ~ 10,000 Sur de Asia 42,623 3/6 (50%)** 162,100 ~ 313,600 Total 58,227 54/79 (68%) 202,200 ~ 389,100 Con modificaciones en el Ref. 8). *: 5 años de 2004 a 2008 o de 2005 a **: los datos de 5 años corresponden a los países donde prevalece la leishmaniasis visceral, como India, Bangladesh, Nepal. Los informes de Sri Lanka, Bután y Tailandia son incompletos. II. Patología de la leishmaniasis Leishmania es un parásito intracelular obligatorio localizado en macrófagos y otros monocitos. Por esta razón, los protozoarios no fagocitados por macrófagos, y en estado libre, se destruyen debido a la citólisis mediada por el complemento. La resistencia de protozoarios ante la citólisis va creciendo a medida que estos van multiplicándose y evolucionando hacia el estado metacíclico dentro del cuerpo de insecto transmisor. Los protozoarios fagocitados por macrófagos y transformados en amastigotes se multiplican, evitando la acción germicida de fagolisosomas. Según la región y la especie de protozoario, varían las manifestaciones clínicas y tipos de lesión de leishmaniasis, no obstante, no existe mayor diferencia en la patología. Los cambio patológicos que caracterizan los diversos tipos de lesión reflejan la lucha entre la multiplicación de proto- zoarios y la respuesta inmune del hospedero (paciente), así como la patología (cambios degenerativos) como consecuencia de dicha lucha. En el caso de la lesión a nivel visceral, se considera que la inmunosupresión celular que existe favorece la multiplicación y difusión de los protozoarios, conduciendo al padecimiento. Por otra parte, la lesión a nivel cutáneo es dominada por la hipersensibilidad retardada ante el antígeno de parásito y básicamente no existe diferencia en la patología entre el Nuevo Continente y el Antiguo 9

10 Continente. III. Manifestaciones clínicas y tipos de leishmaniasis Se puede clasificar la leishmaniasis en tres tipos principales: el tipo cutáneo, el tipo mucocutáneo y el tipo visceral. El tipo cutáneo se subdivide en: difuso, diseminado, entre otros. Además, en relación con el tipo visceral, existe la leishmaniasis dérmica post-kala-azar. Se considera que en el caso del tipo visceral, si no se recibe tratamiento, la mortalidad dentro de dos años es del 100% y los pacientes fallecen por esta lesión acompañada de malnutrición, neumonía y demás infecciones secundarias. 1. Leishmaniasis cutánea (LC) 1) Leishmaniasis cutánea localizada (LCL) La leishmaniasis cutánea localizada (LCL) es la forma de infección más común de la leishmaniasis. La lesión consiste mayormente en úlceras y nódulos cuyo número oscila entre uno y varios (ver las Figuras 4, 5A). Aunque la lesión puede variar según la especie del protozoario, así como de la región, generalmente persiste de unos meses a unos años e incluso algunas veces se cura naturalmente. El período de incubación varía de unas semanas a 2-4 meses, aunque puede ser más prolongado, es decir, más de un año. En el experimento con mi propio cuerpo, fue un poco menos de dos meses. Después de la sanación, queda una típica cicatriz atrófica, sin desaparecer toda la vida (ver la Figura 7B-1). La parte picada por un flebótomino infectado va evolucionando de una pápula a una lesión ulcerada o nodular, y poco a poco va siendo cubierta por una costra. Normalmente la LCL es indolora, sin embargo, sí puede doler cuando la lesión ulcerada está acompañada de una infección secundaria o cuando está localizada cerca de alguna articulación. 2) Leishmaniasis cutánea difusa (LCdufusa) Frecuentemente se confunde esta leishmaniasis cutánea difusa (LC-difusa) con la leishmaniasis cutánea diseminada a la que posteriormente me referiré. Incluso en Japón la leishmaniasis difusa se explica como si fuera igual a la leishmaniasis con carácter difusivo, no obstante, son tipos distintos. En el Cuadro 4 se muestra la comparación entre estos dos tipos. En el Antiguo Continente la LC-difusa es originada por L. (L.) aethiopica y prevalece en Etiopía y Kenia. Asimismo, en Namibia y Tanzania existen reportes de casos similares, sin embargo, aún no se ha logrado identificar la especie causante. Por otra parte, en el Nuevo Continente, las especies L. (L.) mexicana y L. (L.) amazonensis son las principales 10

11 causantes. Los pacientes de LC-difusa presentan una anergia selectiva frente al antígeno del protozoario y se observa una inmunosupresión celular. Las lesiones nodulares se extienden por todo el cuerpo, pero no se ulceran (ver la Figura 5B). Esta enfermedad se llama leishmaniasis cutánea anérgica. Además por tener una gran semejanza con la lepra, se llama también leishmaniasis pseudo lepromatosa. Si no hay mejoras inmunológicas en el paciente (si no se adquiere una reacción hipersensible de la inmunidad celular), se considera que es difícil curarse, sin que exista por el momento medicamento eficaz. La LC-difusa no evoluciona hacia la lesión a nivel visceral ni tampoco a nivel mucocutáneo. 3) Leishmaniasis cutánea diseminada (LC-diseminada) Los pacientes de leishmaniasis cutánea diseminada (LC-diseminada) suelen tener más de 10 lesiones, algunas veces centenas de lesiones, casi en todo el cuerpo, como en la cara, las extremidades, el tórax, etc. La mayoría son lesiones de tamaño pequeño y forman pápulas. Aparece simultáneamente con la leishmaniasis cutánea localizada o de forma secundaria. Entre los casos publicados, se puede citar al caso reportado por el autor del presente folleto y su equipo que contaron 309 lesiones (ver la Figura 6A-1) 11), así como al caso de un paciente en la Guayana Francesa con 425 lesiones (en ambos casos L. (V.) guyanensis es la especie causante), incluso existe un reporte que supera 749 lesiones (ver el Cuadro 4). Hay que discernir este tipo de enfermedad de la leishmaniasis cutánea difusa antes explicada. De igual manera, se debe discernir de la leishmaniasis dérmica post-kala-azar en relación con la leishmaniasis visceral (kala-azar) a la que me referiré posteriormente (ver la Figura 6A-2), o de la lesión cutánea debido a la co-infección por protozoarios Leishmania y HIV/SIDA. Cuadro 4. Comparación entre la leishmaniasis cutánea difusa (LC-difusa) y la leishmaniasis cutánea diseminada (LC-diseminada) ÍTEM LC-difusa LC-diseminada Especies en el Nuevo Continente L.(L.) amazonensis L.(V.) braziliensis L.(L.)mexicana L.(L.) mexican Especies en el Antiguo Continente L.(L.) aethiopica L.(L.) major L.(V.) guyanensis 11

12 No. de protozoarios en macrófago muchos o imposible de poquísimos controlar su multiplicación Prueba cutánea de leishmanina negativa o leve positiva (anergia específica al antígeno del protozoario) (carece de inmunidad celular) Reacción al antígeno de TB, PPD sí sí Respuesta de anticuerpos alta alta Ulceración de la lesión nunca muy frecuentemente Fusión de plaqué frecuente raramente Tipos de lesión pápulas, nódulos, mezcla de pápulas, pigmentación, eritemas nódulos, úlceras, etc. Lesiones típicas como leproma como moretón Reacción a los fármacos resistente, frecuente sensible, favorable recurrencia Evolución de infección y clínica crónica, más de 20 años no se hace crónica Similitud con la lepra/leproma sí no Edad y sexo toda edad, ambos sexos jóvenes, sexo masculino No. de lesiones tegumento eritematoso, , 308, 425, 749* innumerable Invasión a la mucosa no frecuente Incidencia raramente 0.1-2% de toda lesión a nivel cutáneo Con modificaciones en el Ref. 10). *: Se abrevian 4 estudios originales donde está indicado el número de lesiones, incluyendo el informe del autor del presente folleto y su equipo. 4) Leishmaniasis mucocutánea (LMC) La leishmaniasis mucocutánea (LMC) se confunde con la leishmaniasis mucosa (LM), no obstante, son tipos diferentes. En otras palabras, después de que se haya curado clínicamente una lesión cutánea, ésta se vuelve a presentar como LMC cuando luego de un período como unos meses o más de 10 años (6 años en promedio), los protozoarios que subsistieron se desplazan por vía linfática o sanguínea hacia la mucosa de la nariz, boca y faringe, y allí se adaptan (ver las Figuras 6B-1,2). En este caso, se visualizan peculiares lesiones inicialmente curadas (cicatrices) en alguna parte de la superficie corporal. En cambio, se llama leishmaniasis mucosa (LM) cuando una lesión producida como resultado de una infección por causa de protozoarios inyectados a través de la picadura de 12

13 flebótomino en la cara, sobre todo alrededor de la boca o la nariz, se extiende a la mucosa nasal y oral. En este caso no se observa ninguna lesión curada en otras partes de la superficie corporal como ocurre con la LMC. Últimamente en Pakistán y otras áreas han sido presentados algunos reportes, afirmando que en el Antiguo Continente también existe LMC, sin embargo, en todos esos casos se trata de la LM (ver la Figura 6B-3). La incidencia de LMC tiene que ver principalmente con la distribución de L.(V.) braziliensis, y el 5-20% de las lesiones a nivel cutáneo evolucionan a LMC, aunque puede variar según el área y el país. De acuerdo con las investigaciones llevadas a cabo en el Ecuador por el autor del presente folleto y Dr. Gomez, más o menos el 7% de la lesión a nivel cutáneo se desarrolla a la LMC y la mayoría de los pacientes viven en la Amazonía donde prevalece la especie L. (V.) braziliensis 12). La LMC es también llamada Espundia. Recientemente están reportados casos originados por L. (V.) panamensis, así como por L. (V.) guyanensis. El 90% de esta LMC se presenta en Bolivia, Perú y Brasil. Sobre todo en Bolivia, por su aspecto peculiar, se le ha puesto el nombre nariz de tapir, y es temida desde antaño (ver la Figura 6B-2). Esta enfermedad, por producir lesiones en la cara, como por ejemplo, la pérdida de hueso nasal, etc., afecta considerable- mente la calidad de vida de los pacientes, incluso las personas ya curadas, que sufren de angustia moral y prejuicios sociales. Se considera que una compleja interacción entre las condiciones inmunogenéticas del hospedero y la especie de protozoario determina si una lesión evoluciona del nivel cutáneo al nivel mucocutáneo, no obstante, no están aclarados los detalles de su mecanismo. Recientemente fue descubierto en los protozoarios existentes en la parte metastásica, Leishmania RNA virus-1 (LRV1), y se ha presentado un informe con una interesante opinión de que posiblemente el mencionado virus impide la respuesta inmune del hospedero, favoreciendo la subsistencia y multiplicación de protozoarios, y de esta manera coadyuva a la evolución hacia la leishmaniasis mucocutánea 13). 2. Leishmaniasis visceral (LV) / Kala -azar Una vez infectado, el período de incubación de leishmaniasis visceral (LV) es de varias semanas a varios meses, e incluso puede presentarse luego de unos años o más de 10 años, en el caso de que una persona infectada y asintomática sufra de inmunodeficiencia por causa de HIV/SIDA, entre otras razones. La LV que se atribuye a las especies L. (V.) donovani y L. (V.) infantum, es una enfermedad infecciosa sistémica con mal pronóstico. Los protozoarios infectan los 13

14 macrófagos de todo el cuerpo como el hígado, el bazo, la médula, etc. Se producen fiebre, pérdida de peso, esplenomegalia, hepatomegalia y anemia (ver las Figuras 7A-1,2), y se considera que la mortalidad en dos años sin tratamiento es del 100%. La LV tiene 4 tipos: tipo India, tipo África Oriental, tipo Mediterráneo/Asia Central y tipo América. En el caso del tipo India, únicamente los humanos son hospederos, con alta mortalidad. En el tipo África Oriental, los roedores son reservorios, y cuando un humano padece de este mal, en muchos casos, es de manera aguda y fulminante 14). En los países mediterráneos y de América Central y del Sur, los perros son reservorios, afectando principalmente a los niños, con una patología subaguda-crónica. La LV es también denominada Kala-azar (enfermedad de fiebre negra o de muerte) en el idioma hindú de la región Assam, India. En India, en el período de 1960, gracias a la campaña contra la malaria, casi estaba erradicada también la LV, sin embargo, a principios del período 1970 hubo resurgimiento, y desde entonces se ha venido propagando. Los casos de LV en el Subcontinente Índico ocupan el 67% del total mundial. Vale mencionar también la incidencia en el año 2005: 32,800 en India; 7,000 en Bangladesh; 3,000 en Nepal 2). En estos tres países, bajo la dirección de WHO, se está impulsando una lucha encaminada a erradicar la LV antes del año 2015 mediante un diagnóstico y tratamiento temprano de los pacientes, así como tomando medidas contra los insectos transmisores con el uso de mosquiteros tratados con insecticida 15). 1) Leishmaniasis dérmica post-kala -azar (PKDL) La leishmaniasis dérmica post-kala -azar (PKDL) suele presentarse luego de un lapso de 6 meses a un año o varios años posteriores a la curación de leishmaniasis visceral (LV). Aunque son casos raros, la PKDL puede presentarse simultáneamente con la LV, e incluso hay casos que no tienen necesariamente antecedentes clínicos de LV (ver la Figura 6A-2) 14). Las manchas despigmentadas, eritemas en el cuerpo, así como los enrojecimientos en la cara, etc. evolucionan a pápulas o nódulos. Las lesiones crónicas consisten en algunas pápulas o nódulos invasivos. En general no llegan a ulcerarse, sin embargo, cuando se produce una invasión a la lengua y los labios, sí se ulceran 14). Debido a sus características, con frecuencia se confunde con la lepra. Además, algunas veces se observan manchas amarillas, pápulas, nódulos, etc. en un solo paciente de esta PKDL. En Sudán, casi el 60% de los pacientes de LV presentan los signos de PKDL, sin embargo, luego de persistir 0-6 meses a partir del tratamiento de LV, con 14

15 frecuencia se curan naturalmente 14). En cambio, en India, el 5-15% de los pacientes de LV presentan PKDL y la lesión perdura unos años 2). En vista de que estos pacientes de PKDL crónica desempeñan el papel de reservorio, es infección por Leishmania/HIV, toda vez que tiene relación con la medicina clínica, diagnósticos, tratamientos y epidemiología. Los pacientes de dicha co-infección sufren de invasión al tracto digestivo y otros órganos, y algunas veces importante atender a dichos pacientes presentan síntomas atípicos 17). Se en las zonas endémicas como parte de las medidas contra esta enfermedad. 2) Co-infección por LV/HIV En 1985 fue reportado en España el primer caso de co-infección por LV/HIV, y desde entonces hasta ahora, se cuentan 35 países del mundo que han reportado del mismo caso 16). Además, un número considerable de casos fueron reportados en Portugal, Italia y Francia. Recientemente en los países vecinos, Grecia, Suiza, Alemania, Inglaterra, etc. se han reportado casos importados. Se observa una tendencia al alza en África: Etiopía, Kenia, Somalia, Uganda, Sudán y Burkina Fasso (incluidos los casos de co-infección por leishmaniasis cutánea e HIV) ; en el Sudeste de Asia: India, Bangladesh y Nepal; y en América del Sur: Brasil 16). En las zonas endémicas de leishmaniasis como por ejemplo en Europa meridional, muchas personas infectadas de LV permanecen asintomáticas. Sin embargo, una vez infectado de HIV, la probabilidad de que padezca de LV se incrementa 100 veces más, incluso hasta 2,320 veces más según el área 16). Tiene importancia esta co- considera que las dos enfermedades (la LV e HIV/SIDA) se interfieren y se refuerzan mutuamente, facilitando la aparición de la leishmaniasis en las personas infectadas de HIV, mientras en las personas infectadas de LV se acelera la multiplicación de HIV, conduciéndolas al SIDA. Además dificulta el tratamiento de LV, sin tener que ver con los fármacos usados. Sin una terapia antirretroviral, muchos de los pacientes infectados por LV/HIV, se agravan y se incrementa la mortalidad 16). Los casos reportados de co-infección por LV/HIV experimentaron una expansión al mismo tiempo de una pandemia acelerada de HIV en el período de Hasta el año 2001, fueron reportados 1,911 casos, el 50% de los cuales (1,099 casos) correspondieron a España. En Europa meridional, el número de casos llegó al punto máximo en el período comprendido entre enero de 1996 y junio de 1998, y luego hasta el año 2001 con tendencia a la baja hasta quedarse fluctuando a nivel bajo. La razón de este decrecimiento se atribuye a los efectos de la terapia antirretroviral introducida en el año 1997 en amplias áreas 2). Los casos de co-infección por 15

16 LV/HIV posteriores al año 2001 son: 122 en España; 52 en Italia; 52 en Francia; y 64 en Portugal 2). La edad media de estos pacientes en Europa meridional es de unos 39 años y el sexo masculino ocupa el 80-90%. Según los reportes recientes de esta co-infección, 569 casos en Etiopía; 91 en Brasil; 8 en Sudán; 7 en India, etc., y el 95% de los casos en África lo ocupa el sexo masculino 2). IV. Expansión de infección de leishmaniasis y factores de riesgo Al igual que otras infecciones transmitidas por vectores, los riesgos de infectarse de leishmaniasis dependen de varios factores que trae consigo el calentamiento global. El desplazamiento hacia el norte de insectos transmisores y la migración de animales domésticos y silvestres (hospederos) conducen a la expansión de zonas endémicas. A continuación se citan principales factores de riesgo de infección: desplazamiento de hospederos infectados (humanos, caninos y otros animales) por el incremento de intercambios internacionales en estos años; incremento de casos importados por la razón arriba señalada; como factores de riesgo de parte del hospedero, su estado nutricional (desnutrición), infección por HIV, contactos sexuales, usos sucesivos de jeringas por parte de toxicómanos, infección transplacental, inmuno- deficiencia debido a trasplantes de órganos y fármacos contra el cáncer, hábitat y el estado de sanidad de los habitantes, entre otros. 1. Causas de expansión de infección de leishmaniasis Cuando una persona infectada por LV/HIV resulta ser toxicómana, el riesgo de infección de LV se incrementa mediante el uso por turno de jeringas, contactos sexuales y demás actos (ver la Figura 8). Con el surgimiento de esta co-infección por LV/HIV, la leishmaniasis ha dejado de ser una enfermedad limitada dentro de las zonas endémicas tradicionales, por lo que están reportados a nivel mundial los casos de transmisión directa de humano a humano sin necesidad de intermediarios. Se dice que en Europa meridional, cerca del 70% de los pacientes mayores de edad de LV están al mismo tiempo infectados por HIV. Asimismo, en un área de Etiopía, el 35% de los enfermos de LV están infectados también por HIV, y una situación similar se está expandiendo en Sudán que es país limítrofe 16). En el caso de los enfermos infectados por LV/HIV en estado de inmunosupresión, se encuentran numerosos protozoarios incluso en la sangre periférica, y por esta razón, estos pacientes juegan un papel conveniente como foco de infección (reservorios) en las zonas endémicas. La inmunosupresión originada por HIV altera el tipo de lesión 16

17 no solamente de la LV sino también de la leishmaniasis cutánea. Particularmente la co-infección por LC-difusa y HIV se está presentando como una importante infección emergente 18). 2. Riesgos como infección importada y sus medidas Basado en los casos importados al Japón reportados hasta ahora, se puede decir que las principales áreas en que se infectaron son Brasil, Paraguay y Perú en América del Sur; Irán e Irak en el Cercano y Medio Oriente; y los países africanos. Entre los casos importados, es de primordial importancia tomar medidas ante las personas co-infectadas por LV/HIV procedentes de los países y regiones endémicas (casos de extranjeros que han venido al Japón) 6), y un tratamiento exhaustivo a estos pacientes podría impedir que se expanda la infección en el país. Cuando se sospecha una leishmaniasis, es importante realizar el análisis del caso, teniendo en consideración varios factores, además de los antecedentes de desplazamientos anteriores en los últimos meses y años, tales como en qué región se habrá infectado? habrá tenido contactos con flebótominos? tiene co-infección por LV/HIV?, entre otros. Cabe señalar que CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de los EE.UU. considera peligrosas para los viajeros estadounidenses las zonas altamente infectadas de Sudamérica, especialmente la Amazonía, así como para los viajeros con destino a Europa, los países mediterráneos con alta incidencia de infección por LV/HIV. En el caso del Japón, se debería considerar peligrosos también el Asia y el Cercano y Medio Oriente además de las regiones arriba indicadas. V. Examen, diagnóstico e identificación de protozoarios causantes Al igual que las otras enfermedades parasitarias, cuando se logra confirmar la presencia de amastigotes en el espécimen teñido (ver la Figura 7B-3) o la presencia de promastigotes en medios de cultivo (ver la Figura 1C), se puede dar un diagnóstico definitivo de leishmaniasis, sea cual sea el tipo de lesión. Sin embargo, estas pruebas parasitológicas tienen defecto de ser poco sensibles (30-40%). Para una prueba rápida con tinción, es práctico el kit Diff Quick. Para el cultivo, hay varias opciones como por ejemplo el medio NNN. Como método complementario de diagnosticar la leishmaniasis visceral (LV), el kit rk39 Dipstick basado en el antígeno de proteína recombinante de 39kDa relacionada con la kinesina (ver la Figura 7B-2) es fácil de usar, además de tener excelente sensibilidad y especificidad. También sirve para diagnosticar a las personas con co-infección por LV/HIV. 17

18 Igualmente, entre los métodos de diagnóstico, se encuentran las diversas pruebas serológicas (DAT: aglutinación directa, LAT: aglutinación en látex, etc.). En términos generales, en el caso de la infección por LV/HIV, la sensibilidad de las pruebas serológicas es baja. Además, en muchas de estas pruebas serológicas, es difícil discernir si es una enfermedad que actualmente padece o es una enfermedad ya curada, por consiguiente, se debe tener cuidado al respecto. Últimamente, también para la lesión a nivel cutáneo, ha sido desarrollado el kit de detección de antígeno de protozoario en las lesiones, basado en la inmunocromatografía (CL Detect TM Rapid Test: InBios, WA, USA) cuya efectividad está en estudio. El autor del presente folleto y su equipo (Dr. Kato et al.) han desarrollado un método práctico utilizando la tarjeta FTA para la prueba PCR 19). Este método de sacar muestra en la tarjeta FTA (ver las Figuras 7B-4-6) facilita el transporte de la muestra desde las zonas apartadas hasta el laboratorio clínico, siendo además útil para realizar los diversos estudios epidemiológicos en las mismas zonas endémicas. El análisis mediante la técnica PCR permite identificar a la especie de protozoario infectante, al mismo tiempo de servir para el diagnóstico. Para la identificación de la especie de protozoario, también se emplea el análisis de isoenzimas (método estándar), así como el método de anticuerpos monoclonales. Al diagnosticar la leishmaniasis visceral (LV), la punción en el bazo tiene la mayor sensibilidad (más de 95% mientras los otros métodos tienen menos de 90%), sin embargo, por ser altamente invasiva, es peligrosa, por tanto, se recomienda generalmente la punción en la médula ósea 2). Como otros métodos, se puede citar la punción en el hígado y en los ganglios linfáticos, el examen de sangre o capa leucocitaria (Buffy coat). En el caso de la co-infección por LV/HIV, se encuentran protozoarios en los lugares atípicos donde no suelen estar parásitos como en el tracto digestivo, etc. 17) En el caso de la LV, hay que realizar un diagnóstico diferencial, teniendo en cuenta las siguientes enfermedades importantes: malaria, esquistosomiasis (esplenomegalia tropical), tripanosomiasis africana, brucelosis, linfoma, leucemia, histoplasmosis, desnutrición, cirrosis portal, entre otras. Por otra parte, con respecto a la leishmaniasis cutánea, hay que discernir esta patología de otras numerosas enfermedades dérmicas (úlcera diabética, cáncer de piel, tuberculosis cutánea, úlcera de Buruli, lepra, etc.). Asimismo, para un diagnóstico diferencial de la leishmaniasis mucocutánea cuyos casos están reportados en Japón como importados, la paracoccidioidomicosis, propia de Sudamérica (alias blastomicosis brasileña) es la más importante. De igual 18

19 manera, se puede citar la frambesia, linfoma, cáncer de la nasofaringe, tuberculosis cutánea, histoplasmosis entre muchas otras patologías cutáneas destructivas del tejido. VI. Tratamiento y prevención Para todo tipo de leishmaniasis, los fármacos basados en antimonio pentavalente (Pentostam, Glucantime) son de primera opción tradicionalmente desde el año 1940 hasta la presente fecha. Dichos fármacos necesitan ser administrados mediante la inyección intramuscular o intravenosa. Este fármaco antimonial, además de que para el tratamiento se requiere una cantidad grande, (por ejemplo, a un paciente cuyo peso corporal es de 70kg se inyectan 14 ml), tiene efectos secundarios sumamente fuertes, lo cual aqueja a los pacientes, dificultándoles con frecuencia terminar todo el ciclo. Además, en algunas zonas endémicas como por ejemplo en India, se presentan resistencias al fármaco, por lo que se toman otras alternativas tales como cambiar por otros medicamentos (Paromomicina, Anfotericina B, Pentamidina, etc.) o combinarlo con otros medicamentos. Para la leishmaniasis visceral (LV), ha aparecido un medicamento tan esperado de administración oral (Miltefosina), teniendo éxito (se inició su uso en el Estado de Bihar, India en ). Aunque de este fármaco también se esperaba que hiciera efecto a las diversas lesiones cutáneas de difícil cura, no se ha producido efecto, según los estudios que el autor del presente folleto y su equipo llevaron a cabo sobre la leishmaniasis mucocutánea (LMC) y la leishmaniasis cutánea difusa (LCdifusa) 20). En las zonas endémicas como América Central y del Sur, Afganistán entre otras, como tratamiento de leishmaniasis cutánea (LC), se inyecta el antimonio directamente en la periferia de la lesión, no obstante, se debe evitar la inyección si la parte lesionada es facial, considerando los efectos secundarios que puede causar a la zona ocular. Para tratar la leishmaniasis cutánea, se emplean los diversos medicamentos antimicóticos (FLCZ, KCZ, ITCZ, etc.) de administración oral o en forma de ungüento, sin embargo, en general no son tan efectivos como el antimonio. Recientemente, el autor del presente folleto y su equipo han preparado una loción, mezclando Glucantime que es fármaco antimonial, y Mertiolate, para analizar su efectividad como tratamiento tópico que consiste en untarla directamente en la lesión, y se han obtenido excelentes resultados 21,22). Vale recalcar que al realizar un tratamiento tópico, se debe tomar precaución a fin de que no se produzca en el futuro una evolución/metástasis hacia la leishman- 19

20 iasis mucocutánea (LMC). Por esta razón, al tratar a los pacientes en América Central y del Sur como Brasil, es importante verificar si el protozoario causante es de la especie L. (V.) braziliensis o no, así como realizar seguimiento y observación luego de la cura. Anfotericina B liposomal (L-AMB) arroja un alto índice de curación (90%) entre los pacientes de leishmaniasis visceral (LV), sin embargo, por tener unos puntos a resolver con respecto al precio y al suministro, no se usa ampliamente 2). En Japón, en junio de 2009, Anfotericina B para el uso por goteo intervenoso fue aprobada como medicamento contra las diversas especies de hongos y la leishmaniasis, y desde entonces se encuentra en venta. En cuanto a los fármacos que se pueden conseguir en Japón, favor consultar Manual sobre el Tratamiento Farmacológico de las Infecciones Parasitarias (2010) 23). Cabe mencionar que en el año 2005, el genoma de L. (L.) major fue descifrado 24),y se están llevando a cabo de manera muy activa las investigaciones farmacéuticas. Se espera una pronta aparición de nuevos fármacos. Para prevenir la leishmaniasis, uno debe evitar la picadura de flebótomino en las zonas (países) endémicas. Para esto, se recomienda tomar varias precauciones tales como no acercarse al hábitat de flebótominos cuando se encuentra en las zonas endémicas; evitar acciones nocturnas durante el horario en que los flebótominos se alimentan de sangre; usar repelentes de insectos; en el interior de casa, colocar rejillas antiinsectos y usar toldos de trama pequeña (ojo con los toldos contra los mosquitos en venta que permiten el paso a los flebótominos) entre otras. Además, pese a que los flebótominos en general ingieren sangre por la noche, cuando son perturbados por alguna razón en su hábitat, vuelan y pican aun de día, generando riesgos de infección, por lo tanto, se debe tener mucho cuidado. VII. Investigación de vacunas Al igual que las otras enfermedades parasitarias, incluida la malaria, no existe vacuna práctica contra la leishmaniasis. Sin embargo, bajo la dirección de WHO, están en estudio unas vacunas candidatas. Hasta ahora, la vacuna contra la leishmaniasis ha tenido su enfoque en las medidas contra la lesión cutánea. Esto se basa en la experiencia acumulada desde tiempos antiguos de que si una persona se infecta una vez de leishmaniasis cutánea, no vuelve a infectarse. Principalmente en la Península Arábiga, los beduinos y los kurdos que viven en las zonas desérticas y semidesérticas del Cercano y Medio Oriente, y de la parte norteña de África, han tenido la tradición de infectar a propósito y producir lesión a los niños 20

21 mediante la picadura de flebótomino en las nalgas, para que no aparezcan lesiones en la cara o demás partes descubiertas. Asimismo, inoculando un tejido de lesión en las nalgas de una persona (niño) sana, se le dotaba de inmunidad, mediante una lesión artificialmente producida. Después de la aparición del medio NNN, fueron utilizados como vacuna viva los protozoarios vivos obtenidos en el cultivo, y en la parte sureña de la ex- Unión Soviética e Israel, esta vacuna fue aplicada a gran escala. Durante la Guerra entre Irán e Irak ( ), fue administrada esta vacuna viva en gran cantidad a los militares que ingresaban en la zona desértica, así como a los refugiados, y un número considerable de personas sufrieron de lesiones grandes. Por otra parte, la vacuna inactivada indujo a la hipersensibilidad retardada (DTH), sin embargo, no sirvió para prevenir la infección. Sobre la vacuna viva, fueron señalados varios defectos tales como: producir lesiones ulceradas tan grandes que requieran tratamiento; empeorar la psoriasis y demás enfermedades cutáneas; reducir el efecto inmune a la vacuna contra difteria y tétanos. Como consecuencia, fue descartada la vacuna viva y en el período de 1990, comenzaron a mirar como alternativa la vacuna inactivada. Dio lugar a este reconocimiento, en parte, el resultado de experimentos con animales, utilizando a protozoarios con capacidad infecciosa atenuada por radiación. Asimismo, fueron reportados sucesivamente unos resultados prometedores tales como el coctel de vacunas con el uso de protozoarios muertos de diferentes especies en las zonas endémicas, la inmunoterapia con el uso de la vacuna BCG como adyuvante (ver la Figura 9), etc. Se informa que a través de algunos intentos realizados en las zonas endémicas de Brasil y Venezuela, los habitantes sujetos de estos intentos obtuvieron la hipersensibilidad retardada, y que se observaba por largo tiempo una respuesta inmune de tipo Th1 en los individuos inmunes. No obstante, como he mencionado anteriormente, una obtención de hipersensibilidad retardada no quiere decir que se haya adquirido una inmunidad protectora, por consiguiente, se requiere revisar la metodología de evaluación que actualmente emplea WHO, etc. Hoy día, se están llevando a cabo de manera vigorosa investigaciones sobre las diversas combinaciones, posibilidades, etc. de antígenos del ADN recombinante y adyuvantes efectivos 25). Conclusión Entre las enfermedades infecciosas del mundo, la leishmaniasis es considerada como una de las 21

22 Enfermedades Tropicales Descuidadas (NTDs-por las siglas en inglés). Esto a pesar de que la mortalidad de la leishmaniasis visceral es sumamente elevada sin un diagnóstico y tratamiento temprano. Alrededor del 70% de esta leishmaniasis visceral (LV) tiene incidencia en Asia como India, Bangladesh, Nepal, etc. Igualmente, Brasil y Paraguay en Sudamérica, con los que Japón ha tenido intercambios desde antaño, son países altamente infectados por la leishmaniasis visceral y la leishmaniasis mucocutánea (LMC), y se han reportado casos de infección de emigrantes y estudiantes que retornaron al Japón. La leishmaniasis mucocutánea no sólo produce la pérdida de las alas de las fosas y el tabique de la nariz, así como la invasión a la mucosa oral y faríngea, sino que algunas veces el paciente puede seguir un proceso mortal acompañado de infección secundaria, además de la dificultad para deglutir, ingestión accidental por la tráquea, etc. Se han reportado también unos casos importados correspondientes a los viajeros y empleados de empresas que viajan al extranjero. Asimismo, existen reportes sobre unos extranjeros que han venido al Japón, con co-infección por la leishmaniasis visceral (LV) y HIV/SIDA. Cuando un paciente es toxicómano, va a ser grande la posibilidad de una infección directa de humano a humano mediante el uso sucesivo de jeringas. En el entorno médico, brindar una atención prolija al paciente y tomar medidas exhaustivas son la clave para detener la expansión de la infección. No se debe hacer caso omiso de esta enfermedad, por ser no familiar el nombre leishmaniasis o por pensar que es una enfermedad que sólo hay en el extranjero, al contrario, quiero subrayar que es una de las enfermedades importantes que no deben ser descuidadas jamás. Referencias 1. Desjeux P: Comparative Immunol Microbiol Inf Dis 2004; 27: WHO: Tech Rep Ser 2010; 949: Hashiguchi Y : Progress of Medical Parasitology in Japan 1999; 6: Kaneko R, et al.: Japanese Journal of Dermatology 1999;109: Matsuura H, et al.: Nishi-Nihon Hifuka 2010; 72: Tokoro M, et al.: Nihon-Rinsho Kiseichu Gakkai-shi 2009; 20: Bualert L, Charungkiattikul W, Thongsuksai P, et al.: Am J Trop Med Hyg 2012; 86: Alvar1 J, Velez ID, Bern C, et al.: PLoS ONE 1 May 2012 Volume 7 Issue 5 e WHO: Tech Rep Ser 1990; 793: Hashiguchi Y, Gomez EAL, Uezato H, et al.: Res Rep Ser (Hashiguchi ed), 22

23 Kyowa Print, 2007; 8: Lazo RFS, Hashiguchi Y: Res Rep Ser (Hashiguchi Y ed), Kyowa Print, 1994; 4: Hashiguchi Y, Gomez EAL: Bull Pan Am Hlth Org 1991; 25: Ives A, Ronet C, Prevel F, et al. Science 2011; 331: DOI: /science Zijlstra EE, El-Hassan AM: Trans Roy Soc Trop Med Hyg 2001; 95: S59 S76. doi: /s (01) WHO: Report of the first meeting. [cited 2013 Apr 10] /PDS_ DOCS/B0212.pdf 16. Zijlstra EE, El-Hassan AM: Trans Roy Soc Trop Med Hyg 2001; 95: S59 S76. doi: /s (01) WHO: Report of the Fifth Consultative Meeting on Leishmania/ HIV Coinfection, Addis Ababa, Hashiguchi Y: Igakuno Ayumi 1998; 185: Soni P, Prasad N, Khandelwal K: Indian J Dermatol Venereol Leprol 2011; 77: 251. doi: / Kato H, Cáceres A G, Mimori T, et al.: J Clin Microbiol 2010; 48: Calvopiña M, Gomez EAL, Sindermann H, et al.: Am J Trop Med Hyg 2006; 75: Calvopiña M, Martinez L, Hashiguchi Y.: Am J Trop Med Hyg 2013; 89: doi: /ajtmh Calvopiña M, Kato H, Hashiguchi Y: Trop Med Health 2013; 41: doi: /tmh PMCID: PMC Uezato H: Manual for chemotherapy of parasitic diseases 2010; Ivens AC, et al.: Science 2005; 309: PMID Kedzierski L: J Glob Infect Dis 2010; 2: doi: / X PMCID: PMC

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25 Figuras y Explicaciónes 25

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27 A B C Figura 1. Morfología y ciclo evoltivo de los protozoarios Leishmania spp. D A: Amastigotes (x1,000). Un macrófago de ratón infectado J Se observan 13 amastigotes dentro de la vacuola parasitófora (VP) de la célula. A 48 horas después del cultivo (medio a 37 o C, RPMI 1640 ). L. (L.) amazonensis. La flecha señala a un protozoario dividiéndose en dos dentro de la vacuola parasitófora (foto proporcionada por el Dr. Barroso de la Universidad de Kochi). B: Amastigotes (a través de microscópico electrónico). Se observan 9 amastigotes dentro de la VP de un macrófago infectado. Bar=5μm. Un hámster infectado por L. (L.) mexicana en experimento (foto por el Dr. Bhutto de la Universidad de Ryukyu). C: Promastigotes (x1,000). L. (L.) amazonensis. Medio USUMARU a 26 o C. A 7 días después del cultivo. Se observan un flagelo largo, un núcleo y un cinetoplasto (foto por el 27

28 Dr. Marco de la Universidad de Kochi). D: Flebótomino, insecto transmisor. Un flebótomino, Lutzomyia ayacuchensis, que está ingiriendo sangre humana en una zona endémica situada en la parte alta de los Andes (Alausi) del Ecuador, Sudamérica. (foto por el Dr. Kato de la Universidad de Hokkaido). Figura 2. Modo de transmisión de los protozoarios Leishmania Los protozoarios Leishmania spp. son en general zoofílicos, con excepción de la propagación en India y en algunas áreas, originada por las especies antroponóticas tales como L. (L.) donovani, L. (L.) tropica etc., y en las zonas endémicas, circula un ciclo vital entre perros, roedores y otros animales que habitan alrededor de las viviendas (ver la flecha negra). Las especies antroponóticas se transmiten de humano a humano por medio de flebótominos (ver la flecha en línea de puntos). Por otra parte, las especies zoofílicas, mediante flebótominos, se transmiten accidentalmente de un animal infectado de forma continua (reservorio, fuente de infección) a un humano que es hospedero terminal (ver la flecha roja). A continuación, se describirá dicho ciclo: 1 Un flebótomino, en el acto de alimentarse con sangre, ingiere amastigotes. 2 Los amastigotes se transforman en promastigotes. 3 Los promastigotes se adhieren al intestino medio (el subgénero Leishmania, el subgénero Viannia) y al intestino posterior (el subgénero Viannia) donde crecen y se reproducen. 4 Los promastigotes hechos 28