Fisiología y metabolismo del hierro. Módulo VII. FISIOLOGÍA Y METABOLISMO DEL HIERRO. Dr. Angel F. Remacha

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1 Módulo VII. FISIOLOGÍA Y METABOLISMO DEL HIERRO Dr. Angel F. Remacha 1

2 Módulo VII. Fisiología y metabolismo del hierro Dr Angel F. Remacha Índice 1. Introducción: la paradoja del hierro 2. Fisiología del metabolismo del hierro 3. Homeostasis férrica: el papel de la hepcidina 4. Evaluación del metabolismo férrico 2

3 1. INTRODUCCIÓN: LA PARADOJA DEL HIERRO 1-10 La vida ha sido moldeada por el hierro (Fe), el metal más abundante en la naturaleza. El Fe en solución existe en dos formas: el Fe 2+ que puede donar electrones (oxidante), y el Fe 3+ que puede aceptarlos (reductor). Los organismos han de usar el hierro de forma adecuada para evitar tanto los efectos nocivos de su exceso (dada la capacidad oxidativa del Fe 2+ ), y las consecuencias de su falta. El hierro interviene en procesos vitales como el transporte de O 2 (hemoglobina), la contracción muscular (mioglobina), el transporte de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial (fosforilación oxidativa), y otras diversas reacciones metabólicas. Por otra parte, la reacción de Fenton explica los efectos tóxicos del hierro, ya que genera radicales hidroxilo capaces de peroxidar lípidos o destruir el ADN y, como consecuencia, dañar las organelas celulares y provocar fibrosis. El contenido corporal de hierro se regula mediante la absorción, pues no existe un mecanismo fisiológico de excreción, sólo las mínimas pérdidas por sudor, descamación, urinarias y la menstruación en las mujeres. Por ello, la adquisición y conservación de cada molécula del preciado metal ha conllevado el desarrollo de una serie de mecanismos complejos y finamente regulados. Los microorganismos han desarrollado toda una serie de estrategias para la adquisición de hierro (p.ej., el Helicobacter pylori es 2. capaz de obtener hierro en un medio tan hostil como el ph ácido del estómago); de ahí que una forma clásica de defensa contra ellos sea el secuestro del hierro en el sistema retículo endotelial (SER) durante la infección o la inflamación. Por lo tanto, se debe mantener un balance entre las necesidades y la incorporación de hierro. Una alteración de ese balance lleva a un déficit de hierro cuya principal manifestación clínica es la anemia ferropénica (AF), o a un exceso provocando los diferentes síndromes de sobrecarga férrica, entre ellos la hemocromatosis hereditaria (HH). FISIOLOGÍA DEL METABOLISMO DEL HIERRO Distribución del hierro en el organismo 1-10 El hierro está en una concentración de 45 a 55 mg/kg de peso: el 60-70% en forma de Hb, el 10% en otras heme-proteínas (mioglobina, citocromos, etc.) y el 20-30% restante en los depósitos unido a la ferritina (Ft). Sólo un 1% (unos 3 mg) se encuentra unido a la transferrina (Tf), pero constituye el pool dinámico más importante y es vital para el intercambio entre los diferentes compartimentos de distribución del hierro en el organismo (turnover diario de mg) (Figura 1). 3

4 Figura 1. Distribución y almacenamiento del hierro corporal Absorción del hierro En los alimentos podemos encontrar hierro en forma de Fe-heme o Fe no-heme (inorgánico, fundamentalmente Fe 3+ ). Ambas formas de hierro se absorben a nivel del intestino delgado mediante mecanismos diferenciados. La absorción intestinal está regulada por el nivel de hepcidina. En la absorción de hierro inorgánico, hay una primera etapa en la que el Fe 3+ es reducido por una reductasa de la membrana apical del enterocito (DCytB, Duodenal Cytochrome B), en presencia de vitamina C. Después, el Fe 2+ resultante pasa al interior del enterocito mediante el concurso de una proteína transportadora de metales divalentes (DMT1, Divalent Metal Transporter 1) que posee una gran afinidad por el Fe 2+ (Figura 2). Las proteínas DCytB y DMT1 son proteínas reguladas por el contenido férrico, pues ambas poseen regiones IRE (Iron-responsive elements) en sus ARN-m (su expresión disminuye al aumentar el nivel de hierro y viceversa). Una vez en el citoplasma del enterocito, el Fe 2+ recién absorbido, pasará al plasma o quedará almacenado, perdiéndose posteriormente con la descamación de las células intestinales. En el paso del Fe 2+ desde el enterocito al plasma, a través de la membrana basolateral, hay implicadas dos proteínas: la ferroportina que lo transporta y la hefestina que lo re-oxida a Fe 3+, lo que 4

5 permite su unión a la transferrina plasmática. La hefestina es una cupro-proteína muy similar a la ceruloplasmina, pero que sólo actúa a nivel intestinal. Figura 2. Absorción del hierro de la dieta Tanto la ferroportina como la hefestina poseen regiones IRE en su ARN-m, y su síntesis aumenta cuando lo hace el contenido intracelular de Fe. Además, la expresión de ferroportina, tanto en enterocitos como en macrófagos (ver más adelante), es regulada por la hepcidina y de esta regulación depende la homeostasis del Fe. El Fe-heme es absorbido directamente por medio de un transportador específico (HCP1, heme-carrier protein 1), siendo este un proceso más simple, aunque también menos conocido. Curiosamente, el HCP1 es la misma proteína que transporta folato, por lo que su déficit o malfunción es la causa de malabsorción congénita de folato. Una vez en el interior del enterocito, el heme es degradado por la heme-oxigenasa y el Fe 2+ resultante es transportado al plasma o almacenado, siguiendo las mismas rutas que el procedente del Fe no-heme. Una parte del Fe-heme captado por el enterocito podría alcanzar la circulación sin ser degradado, uniéndose a la hemopexina en el plasma para ser captado por los macrófagos. Entonces, tenemos dos fuentes alimentarias diferenciadas de hierro, cuya biodisponibilidad es muy diferente. La del Fe-heme (proveniente de las carnes, sobre todo las rojas) es muy alta, probablemente porque no depende de un mecanismo tan complicado de absorción. Por el contrario, la del Fe-no heme (alimentos de origen vegetal) es muy variable y depende del equilibrio entre los factores favorecedores de su absorción (sobretodo carne y vitamina C) y los factores inhibidores de la misma (quelantes, polifenoles, etc.) presentes en la dieta. La absorción de hierro de las dietas ricas en vegetales, pero sin carne ni vitamina C, es muy baja pues los vegetales contienen numerosos y muy potentes inhibidores de la misma. Los derivados lácteos frescos inhiben la absorción de ambos tipos de hierro. Transporte plasmático del hierro El hierro plasmático es funcionalmente muy importante al ser la vía de comunicación entre todos los compartimentos férricos (Figura 1). La mayor parte del Fe 3+ plasmático se transporta unido a la Tf, una proteína de síntesis hepática (que se comporta como un potente antioxidante al quelar al hierro). Cada molécula de Tf puede transportar hasta 2 moléculas del Fe 3+, aunque usualmente solo 5

6 un tercio de las moléculas de Tf se encuentran saturadas por Fe 3+ (Figura 2). En determinadas situaciones patológicas, se sobrepasa la capacidad de transporte de la Tf y empieza a detectarse el hierro no unido a la Tf (NTBI, non-transferrin binding iron). La mayor parte del NTBI está unido a otras moléculas, como la albúmina o el citrato. Sin embargo, puede quedar una fracción denominada hierro lábil en plasma (LPI, labile plasma iron) que es tóxica y con alta capacidad oxidativa. Su evaluación es importante en los síndromes de sobrecarga férrica (SF). Conviene recordar que la Tf es un reactante de fase aguda negativo, disminuyendo en la inflamación (lo que puede falsear el índice de saturación), y que su déficit congénito da lugar a una anemia por eritropoyesis ferropénica, junto a SF en otros órganos y tejidos. Captación celular del hierro La principal fuente de captación de hierro por las células se realiza mediante la interacción de la Tf diférrica con su receptor (TfR). Existen al menos dos tipos de TfR (tipo 1 y tipo 2), pero el receptor funcional en el transporte de hierro es el TfR1, mientras que el TfR2 está implicado en la regulación de la síntesis de hepcidina (ver más abajo). Este es el mecanismo como las células adquieren Fe desde el plasma. Consta de varias fases (Figura 3). 1. Unión de la Tf diférrica al TfR1 en la superficie celular (en hoyos revestidos de clatrina que contienen además DMT1). Cada receptor puede unir a dos moléculas de Tf diférrica. Figura 3. Captación y utilización celular del hierro 6

7 2. Internalización del complejo. Se internaliza el complejo formando los siderosomas. En el siderosoma, se producen cambios en el ph interno (acidificación, ph 5,3) que hacen que la Tf libere el Fe Este Fe 3+ es reducido a Fe 2+ y liberado al citoplasma través del transportador DMT1, el mismo de la membrana apical del enterocito, pasará a formar parte del pool-lábil de fierro intracelular que se usará rápidamente en las diferentes vías metabólicas. 4. Reciclado del TfR a la membrana y liberación de la apo-transferrina al plasma. El TfR1 posee regiones IRE, por lo tanto su síntesis es regulada por el contenido de Fe intracelular (aumenta cuando disminuye el contenido en hierro). Utilización intracelular del hierro En el interior de la célula el Fe 2+ es almacenado en forma de ferritina (y en menor medida como hemosiderina) o bien es incorporado en varias rutas metabólicas en forma de hemoproteínas (hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc.) o a enzimas que poseen cluster Fe-S (aconitasa, etc.) implicadas en la cadena respiratoria mitocondrial u otros grupos (Fe-Ni) (Figura 3). En el ciclo mitocondrial del Fe hay dos vías importantes, la formación de heme, que es regulada por la enzima delta-aminolevulínico sintetasa (ALAS), y de los grupos Fe-S, que es regulada por varias proteínas pero sobre todo por la frataxina. En el eritroblasto, la heme-oxigenasa-1 es también un importante regulador del contenido en heme, evitando un exceso del mismo 11,12. En caso de ferropenia, al no producirse grupo heme, también debe limitarse la síntesis de cadenas de globina, pues son tóxicas a nivel celular, como se observa en las talasemias mayor e intermedia. Un factor inhibidor regulado por el contenido de heme (HRI, heme regulatory inhibitor), se activa y limita la síntesis de cadenas de globina, evitando su toxicidad. De aquí que tanto en las talasemias como en la ferropenia exista microcitosis 11,12 (Figura 4). Almacenamiento y reciclaje del hierro El almacenamiento del hierro se realiza mediante la ferritina, fundamentalmente en los macrófagos del sistema reticuloendotelial y los hepatocitos. La molécula de Ft es un polímero de 24 subunidades de cadenas ligeras y pesadas que es capaz de almacenar en su core hasta 4000 moléculas de hierro en forma de Fe 3+ -oxihidroxifosfato. El Fe 2+ penetra en la ferritina a través de una serie de canales existentes en la molécula, siendo oxidado A Fe 3+ por las cadenas pesadas y almacenado en el core por las cadenas ligeras. El sistema reticuloendotelial recicla el hierro de los hematíes. Durante el envejecimiento, el hematíe experimenta una serie de alteraciones metabólicas que inducen cambios en su membrana, que son reconocidos como señales de apoptosis por los macrófagos y se inicia su fagocitosis. Tras la destrucción del hematíe, el grupo heme es degradado por la 7

8 Figura 4. Metabolismo eritroblástico. Regulación por IRP-IRE-HRI. HOX, hemooxigenasa; HRI, Heme Regulatory Inhibitor; IRE, Iron Responding Element; IRP, Iron Responding Protein. hemo-oxigenasa (HOX-1), liberándose el Fe 2+ que se almacena en la ferritina o se libera al plasma. En cambio, el hepatocito obtiene el hierro fundamentalmente por la vía plasmática (a través de la interacción de la transferrina con sus receptores hepáticos) (Figura 5). Cuando se necesita, el hierro almacenado en los macrófagos y hepatocitos es liberado desde la ferritina y exportado al torrente sanguíneo donde se une a la transferrina. En este proceso (similar al descrito para el enterocito) participan la ferroportina que lo transporta a través de la membrana y la ceruloplasmina que oxida el Fe 2+ a Fe 3+ antes de unirse a la proteína de transporte transferrina. Regulación de la síntesis de proteínas por el Fe intracelular. El propio contenido de Fe intracelular regula a través del sistema IRE-IRP (iron-responsive element, iron regulatory proteins.) la síntesis de muchas de esas proteínas. Las regiones IRE se encuentran en posiciones 3 o 5 del ARN-m de numerosas proteínas implicadas en el metabolismo férrico, como la ferritina, los dos TfR, el DMT1, la hefastina, la ferroportina, el ALAS, etc. Existen dos tipos de IRP, la tipo 1 posee un grupo Fe-S. En situaciones no ferroprivas, es la apoirp1 o enzima aconitasa del metabolismo mitocondrial. En esta forma metabólica 8

9 Figura 5. Captación, almacenamiento y liberación de hierro en mácrófagos y hepatocitos no se une a las regiones IRE. La IRP-2 en condiciones no ferroprivas es ubiquitada y destruida. En situaciones de ferropenia tanto la holoirp1 (sin grupos Fe-S) como al IRP-2 se une a las regiones IRE de los ARN-m de las citadas proteínas. Es decir, en caso de ferropenia, las IRP-1 y la IRP-2 se unen a los IRE, regiones situadas en 3 o 5 del ARN-m de las moléculas implicadas en el metabolismo férrico. Cuando se unen a la región 3, estabilizan el ARN-m y provocan que aumente la síntesis de la proteína (de esta manera aumentan en caso de ferropenia los TfR, ferroportina, DMT1, etc.). En región 5 provoca que se inhiba la síntesis de la proteína. El prototipo es la Ferritina (Ft), que disminuye en la ferropenia (Figura 6). Figura 6. Regulación de la producción de proteínas por el contenido de Fe intracelular. 9

10 3. HOMEOSTASIS FÉRRICA: EL PAPEL DE LA HEPCIDINA Todo el complejo sistema de manejo del hierro anteriormente descrito está finamente regulado por la hepcidina, adecuando la disponibilidad de hierro a las necesidades del mismo (Figura 1). La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos producido esencialmente en el hígado. El gen de la hepcidina (HAMP, Hepatic AntiMicrobial Peptide) está situado en el cromosoma 19 y codifica un pro-péptido de 84 aminoácidos (pro-hepcidina) que posteriormente se fragmenta en la forma activa la hepcidina-25, que se encuentra en la orina y en suero. Mecanismo de acción de la hepcidina. La hepcidina se une a la región extracelular de la ferroportina, induciendo su internalización y degradación; esto es, funcionalmente, podemos considerar que la ferroportina actúa como receptor de la hepcidina (Figura 7A). Cuando hay un exceso de hierro, aumenta la síntesis hepcidina, que se une a la ferroportina y promueve su internalización y degradación, provocando un incremento del almacenamiento intracelular del hierro en los macrófagos, una disminución de la absorción del hierro de la dieta y, en conjunto, una disminución de la concentración del hierro circulante. Por el contrario, ante una situación de falta de hierro, disminuye la síntesis de hepcidina, y se produce un aumento de la absorción de hierro y de su liberación desde los depósitos en el macrófago y el hepatocito. Esta vía de regulación de la producción de hepcidina por los depósitos de hierro (store regulator) no es la más potente, como veremos más adelante. La hepcidina también posee una actividad de regulación de la respuesta inflamatoria (de hecho es un reactante de fase aguda, cuya producción hepática aumenta en respuesta al incremento de IL-6). Los Figura 7. Unión de la hepcidina a la ferroportina (A). Efecto de la hepcidina sobre la respuesta inflamatoria en situaciones no ferroprivas (B) y ferroprivas (C). 10

11 efectos antinflamatorios de la hepcidina se deben a su capacidad de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias en el macrófago 13 (Figura 7B y C). De esta forma, frente a una infección, la hepcidina intenta minimizar la disponibilidad de hierro para los microorganismos invasores (un mecanismo de defensa antimicrobiana) y controlar la respuesta inflamatoria generada por el organismo (impidiendo los efectos nocivos de una respuesta exagerada). Regulación de la síntesis de hepcidina Los hepatocitos son, como ya se ha señalado, los principales productores de hepcidina. La regulación de la producción de hepcidina es un mecanismo complejo en el que se interrelacionan un mecanismo local hepático y varias señales a distancia (contenido de hierro, eritropoyesis, hipoxia e inflamación), además de interacciones con otras señales metabólicas. En principio, cualquier proceso que demande hierro (principalmente un aumento de eritropoyesis) origina una disminución de la síntesis de hepcidina. En la patología de la regulación de la síntesis de hepcidina, su elevación provoca anemia (e.g., anemia de tipo inflamatorio o por mala-utilización del hierro), mientras que su disminución provoca diferentes síndromes de sobrecarga férrica (e.g., las diferentes formas hemocromatosis) (Tabla 1). Veremos, a continuación, la contribución de los distintos moduladores mencionados a la regulación de la producción de hepcidina: a) Regulación de la hepcidina por el nivel de hierro. Tanto el hierro intracelular hepático como el circulante unido a transferrina pueden influenciar la expresión de hepcidina. El hierro hepático regula la síntesis de hepcidina a través de un mecanismo mediado por la BMP6 (Bone Morphogenic Protein 6) que Tabla 1. Patología de la hepcidina (Camaschella, 2013) 11

12 posee dos tipos de receptores en la membrana del hepatocito (BMPR I y BMPR II). El exceso de hierro provoca un aumento de expresión de BMP6 por las células no parenquimatosas del hígado (células sinusoidales endoteliales, Kupffer). Al unirse la BMP6 al BMRP II en la membrana del hepatocito, en presencia de hemojuvelina (HJV) anclada a la membrana que actúa como correceptor, se produce la fosforilación del BMPR I que a su vez fosforila a un factor de transcripción (SMAD4), el cual se une a la región promotora del gen de la hepcidina estimulando su expresión (Figura 8). Cuando el BMPR I no está fosforilado es rápidamente degradado y, en consecuencia, disminuye la síntesis de hepcidina. Esta vía de regulación (BMP/HJV/SMAD) es la más potente y su integridad es esencial: si esta vía es anormal, ni el exceso de hierro, ni la inflamación estimulan la producción de hepcidina. Por ello, el déficit de varias proteínas incluidas en esta vía metabólica da lugar a síndromes de sobrecarga férrica moderada o grave, como en el caso de los recepctores de BMP6, Smad4 o la HJV Existen proteínas que controlan negativamente esta vía de transcripción. La HJV de membrana es escindida por al menos dos proteasas, la furina y la matriptasa-2 (TMPRSS6), originando una HJV soluble que compite con la HJV anclada en la membrana. La unión de la BMP6 a la HJV soluble no origina ninguna señal intracelular y, por tanto, no promueve la síntesis de hepcidina. En la ferropenia, se incrementa la síntesis de matriptasa-2 en hígado, con el resultado de debilitar la señal y disminuir la síntesis de hepcidina, lo que permite un incremento de la absorción del hierro a nivel intestinal. Por el contrario, el déficit de matriptasa-2 origina un exceso de hepcidina que da lugar a una forma de anemia denominada anemia ferropénica refractaria al tratamiento con hierro oral Figura 8. Regulación de la síntesis de hepdicina por el hierro y la inflamación 12

13 (IRIDA, iron-refractory iron deficiency anemia). Polimorfismos en la matriptasa-2 (como el A736V) están implicados en el estado férrico del organismo y en los niveles de Hb 18,19. También se ha objetivado una proteína de la familia SMAD, la SMAD7, con actividad inhibitoria de la producción de hepcidina. Hay otras proteínas que también pueden estar implicadas en esta vía como la neogenina y la fosfolipasa específica para PGI. El nivel del hierro circulante unido a la transferrina también va a regular la síntesis de hepcidina. En la membrana del hepatocito, la transferrina diférrica (holo-transferrina) une al TfR2 que su vez se asocia con la HJV y la proteína HFE (una mutación en el gen HFE (la C282Y) provoca la hemocromatosis hereditaria tipo I, que es la forma más común de hemocromatosis). El complejo resultante (TfR2/HJV/HFE) estimula la síntesis de hepcidina a través de la vía del receptor de BMP6 (BMP/HJV/SMAD) (Figura 8). La molécula HFE puede unirse tanto al TfR1 como al TfR2. En condiciones normales se encuentra unida al TfR1, pero cuando la saturación de la transferrina es alta se une al TfR2, previene la degradación del BMPR I y, como consecuencia, aumenta la síntesis de hepcidina aumenta la producción de hepcidina. En el caso de la hemocromatosis tipo I, la mutación C282Y del gen HFE hace que la proteína HFE no sea funcional, por los que no impide la degradación del BMPR I y disminuye significativamente la producción de hepcidina TfR2 es una proteína transmembrana. Este receptor, cuyas anomalías son responsables de la Hemocromatosis Hereditaria tipo III, se expresa en los hepatocitos y en los eritroblastos. En los Figura 9. Papel del TfR2 en la adecuación de la actividad eritropoyética a la disponibilidad de hierro 13

14 eritroblastos forma parte del complejo del receptor de la eritropoyetina (EpoR), regulando la sensibilidad de éstos a la Epo, de esta manera conecta y regula las necesidades férricas con la eritropoyesis. En condiciones de suficiencia de hierro (saturación de transferrina alta), la holotransferrina se une al TfR2 hepático, éste coopera con HFE y HJV y el complejo resultante activaría la transcripción de hepcidina, como ya hemos visto. En el eritroblasto, la unión de la holotransferrina al TfR2 disminuye su sensibilidad a la Epo impidiendo que se produzca una eritropoyesis excesiva 24,25 (Figura 9). En la ferropenia, el TfR2 se desestabiliza y disminuye su expresión. A nivel hepático, esto reprime la síntesis de hepcidina y favorece la absorción de hierro, aumentando así el aporte de hierro a la médula ósea. En los eritroblastos, la menor expresión de TfR2 aumenta la sensibilidad a la Epo y se acelera la eritropoyesis. Como consecuencia de esta mayor actividad eritropoyética, los eritroblastos liberan eritroferrona (ERFE) que a su vez contribuye a reducir la síntesis de hepcidina. El papel del TfR2 es esencial para acoplar la producción de células eritroides a la disponibilidad de hierro 24,25. b) Regulación de la síntesis de hepcidina por la eritropoyesis Este es el estímulo más potente, superando al anterior (nivel de hierro en el organismo). El estímulo eritropoyético disminuye la síntesis de hepcidina, facilitando la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis aumentada. Se han observado dos tipos de estímulos que actúan por diferentes vías. - El estímulo eritropoyético derivado de la eritropoyesis ineficaz (talasemia, anemias diseritropoyéticas congénitas, etc.) disminuye la producción de hepcidina y la absorción de Fe. Este efecto inhibidor sobre la síntesis de hepcidina es mediado por al menos dos factores eritroides liberados por los propios eritroblastos (GDF15 y TWSG1) que interfieren la vía BMP/HJV/SMAD En cambio, en el caso de la eritropoyesis de stress inducida por la Epo (endógena o exógena) o post-hemorragia (flebotomías), la supresión de hepcidina es mediada por el factor eritroide ERFE, aunque se desconoce cuál es exactamente su mecanismo de acción. Se ha sugerido que la ERFE utilice la misma vía que la testosterona para inhibir la síntesis de hepcidina. Si es importante reseñar que la ERFE (mediadora de los efectos de la Epo sobre la hepcidina) es un regulador específico de la eritropoyesis de stress y no juega un papel mayor en la regulación de la eritropoyesis basal c) Regulación de la síntesis de hepcidina por la hipoxia 1-10 La disminución de la hepcidina por hipoxia es secundaria al aumento de la eritropoyesis por el incremento de Epo que produce la hipoxia. También se ha implicado un mecanismo directo a través del FIH (Factor Inducible por Hipoxia), como factor de transcripción sobre el promotor del gen hepcidina disminuyendo su producción. Ante una situación de hipoxia o de ferropenia (la prolyl hidroxilasa es una enzima que 14

15 degrada FIH y contiene Fe) se produciría un aumento de FIH-1a. También se ha descrito que el FIH pueda aumentar la transcripción de los genes de furina y matriptasa-2. d) Regulación de la hepcidina por inflamación La activación del sistema inmune ante una agresión conlleva la liberación de una serie de citosinas pro-inflamatorias y antiinflamatorias, entre las que se encuentra la IL-6. La IL-6 se une a sus receptores en la membrana del hepatocito, lo que origina la fosforilación del factor de transcripción STAT3 que se une a regiones específicas del gen de la hepcidina, promoviendo la producción de ésta (Figura 9). La inflamación, pues, a través de IL-6 aumenta los niveles circulantes de hepcidina que provocan la disminución de la disponibilidad de hierro característica de la anemia inflamatoria o de proceso crónico (ATC). Como se ha comentado anteriormente, este efecto estimulador de la IL-6 vía requiere que la vía BMP/HJV/SMAD funcione adecuadamente 30. e) Regulación de la hepcidina por otros mecanismos La vía sensora del estado nutricional mtor y la vía proliferativa Ras/RAF, MAPK, regulan la síntesis de hepcidina. Ambas vías producen inhibición de la hepcidina (Figura 10). De esta forma se une el control transcripcional de la hepcidina con las vías metabólicas que responden a la estimulación por mitógenos y al estado nutricional. Se ha propuesto que la disminución en la síntesis de hepcidina que se observa en situaciones de stress hepático, como en la hepatitis vital o alcohólica y en el hepatocarcinoma, pueden estar involucradas las vías Ras/MAPK y mtor. Figura 10. Otros mecanismos de regulación de la síntesis de hepcidina 15

16 La vía mtor funciona como un sensor del estado nutricional y permite ajustar el metabolismo celular a las condiciones ambientales. En el hígado juega un papel crítico en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. En caso de obesidad, por la sobrecarga de nutrientes, la actividad mtor está elevada, lo que a su vez provoca sobreproducción de lípidos y exacerba el síndrome dismetabólico. Es bien conocida la relación entre la sobrecarga de hierro y la patogénesis de la diabetes mellitus, lo que sugiere una producción aberrante de hepcidina. Estudios recientes han observado una disminución de hepcidina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no en la tipo 1, sugiriendo su relación con la resistencia a la insulina y la sobrecarga de hierro. La alteración del metabolismo férrico inducida por un exceso de producción de hepcidina (anemia microcítica con Fe bajo que responde al Fe IV, pero no al Fe oral) se ha considerado como la base para la anemia microcítica provocada por los inhibidores mtor (sirolimus, everolimus), junto con alteraciones del metabolismo lipídico y de los glúcidos. La vía Ras/MAPK se ha implicado en la inhibición de la hepcidina por factores de crecimiento (como el epidermal growth factor) y testosterona, que induce la señal del epidermal growth factor, provocando la inhibición de la síntesis de hepcidina. Esta vía es la diana terapéutica del sorafenib, utilizado en el tratamiento del hepatocarcinoma, en cuya patogenia se ha involucrado la sobrecarga férrica EVALUACIÓN DEL METABOLISMO FÉRRICO Clínicamente se evalúan dos contextos: el déficit de hierro, ya abordado en otros informes y herramientas, y la sobrecarga de hierro, a la que dedicaremos los siguientes párrafos. Para el estudio plasmático de la sobrecarga de hierro se usan prácticamente las mismas variables que en el estudio de la ferropenia. Es decir, las pruebas consideradas imprescindibles serían el hemograma completo y una serie de determinaciones séricas, como la sideremia, la capacidad total de transporte, el índice de saturación de transferrina y la ferritina. La ferritina sérica nos señala el estado de los depósitos de hierro en el organismo, de aquí su importancia en el seguimiento del tratamiento y, a veces en el diagnóstico diferencial inicial. Otras variables, como la medición del hierro no unido a transferrina (NTBI) y el hierro plasmático lábil (LPI), pueden ser útiles en determinadas situaciones clínicas, como el control del tratamiento con un quelante. La medición de hierro en hígado es una medida directa de los depósitos férricos, frente a la ferritina sérica que es indirecta. El patrón típico de sobrecarga férrica en la hemocromatosis hereditaria (HH) tipo 1 o ligada al gen HFE, presenta una saturación de la transferrina elevada (>50%) y una ferritina elevada, como consecuencia de la disminución de la hepcidina. Este patrón también se observa en las anemias con 16

17 sobrecarga férrica (anemias hemolítica crónicas y anemias con eritropoyesis ineficaz) y en otros tipos de HH como las formas juveniles o por anomalías de TfR2 (HH tipo II y HH tipo III, respectivamente). Este patrón férrico también puede observarse en situaciones de citólisis (hepatitis víricas, por fármacos) o en situaciones de disminución de la transferrina circulante (desnutrición, hepatopatía, etc.). El patrón de saturación de la transferrina normal y ferritina elevada se observa en los casos con HH tipo IV o enfermedad de la ferroportina. Este patrón también se observa en el síndrome dismetabólico con hepatosiderosis, la causa más frecuente en la que se observa una sobrecarga férrica moderada. 17

18 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Muñoz M, García-Erce JA, Remacha ÁF. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol Apr;64(4): Muñoz M, García-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol Apr;64(4): Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013: Heeney MH. Iron clad: iron homeostasis and the diagnosis of hereditary iron overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014: Meynard D, Babitt JL, Lin HY. The liver: conductor of systemic iron balance. Blood. 2014;123(2): Darshan D, Frazer DM, Anderson GJ. Molecular basis of iron-loading disorders. Expert Rev Mol Med. 2010;12:e Zhao N, Zhang AS, Enns CA. Iron regulation by hepcidin. J Clin Invest. 2013;123(6): Kautz L. Nemeth E. Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism. Blood. 2014;124(4): ) 9. Remacha A. Anemias por déficit de hierro. En: Rodes J, Guardia J. Medicina Interna. Vol II segunda edición. Masson Barcelona Pags Altès A, Remacha A. Sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria. En: Villegas A. Ed. Utilidad de la resonancia magnética en el diagnóstico de la sobrecarga férrica. Pags Novartis Farmacéutica SA. Barcelona Garcia-Santos D, Schranzhofer M, Horvathova M, Jaberi MM, Bogo Chies JA, Sheftel AD, Ponka P. Heme oxygenase 1 is expressed in murine erythroid cells where it controls the level of regulatory heme. Blood Apr 3;123(14): Brousse V, El Nemer W. Toward unraveling heme regulation. Blood Apr 3;123(14): Burté F, Brown BJ, Orimadegun AE, Ajetunmobi WA, Afolabi NK, Akinkunmi F, Kowobari O, Omokhodion S, Osinusi K, Akinbami FO, Shokunbi WA, Sodeinde O, Fernandez-Reyes D. Circulatory hepcidin is associated with the anti-inflammatory response but not with iron or anemic status in childhood malaria. Blood Apr 11;121(15): Steinbicker AU, Bartnikas TB, Lohmeyer LK, et al. Perturbation of hepcidin expression by BMP type I receptor deletion induces iron overload in mice. Blood. 2011;118(15): Mayeur C, Leyton PA, Kolodziej SA, Yu B, Bloch KD. BMP type II receptors have redundant roles in the regulation of hepatic hepcidin gene expression and iron metabolism. Blood Sep 25;124(13): Ruiter G, Lankhorst S, Boonstra A, et al. Iron deficiency is common in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2011;37(6): Soon E, Treacy CM, Toshner MR, et al. Unexplained iron deficiency in idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Thorax. 2011;66(4): Pelusi S, Girelli D, Rametta R, Campostrini N, Alfieri C, Traglia M, Dongiovanni P, Como G, Toniolo D, Camaschella C, Messa P, Fargion S, Valenti L. The A736V TMPRSS6 polymorphism influences hepcidin and iron metabolism in chronic hemodialysis patients: TMPRSS6 and hepcidin in hemodialysis. BMC Nephrol Feb 22;14: Valenti L, Fracanzani AL, Rametta R, Fraquelli M, Soverini G, Pelusi S, Dongiovanni P, Conte D, Fargion S. Effect of the A736V TMPRSS6 polymorphism on the penetrance and clinical expression of hereditary hemochromatosis. J Hepatol Dec;57(6): Wu X-g, Wang Y, Wu Q, et al. HFE interacts with the BMP type I receptor ALK3 to regulate hepcidin expression. Blood. 2014;124(8):

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