ANEMIA FANCONI LUCERO LEÓN RANGEL

Transcripción

1 ANEMIA DE FANCONI LUCERO LEÓN RANGEL

2 Características clínicas Descrita en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi,

3 Características clínicas Autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Homocigotos para mutaciones en uno de los 13 genes responsables de la enfermedad descritos hasta ahora.

4 Se diagnóstica entre los tres y los siete años de edad La esperanza de vida es en promedio de 20 años.

5 Grupos A, B, C, D1, D2, E, F, G, H, I, J, L, M

6 Falla en la médula ósea, conduce a pancitopenia; con leucopenia o trombocitopenia precediendo a la anemia. La disminución de glóbulos blancos predispone a infecciones, la reducción de los glóbulos rojos produce anemia y la de plaquetas puede causar sangrado por coagulación deficiente

7 Otras características clínicas frecuentes son: Hiperpigmentación de la piel Talla baja Malformaciones en miembros superiores Anormalidades en genitales Malformaciones vertebrales y espinales, como cuello corto, espina bífida y escoliosis Anormalidades renales, urinarias y oculares

8 CARACTERÍSTICAS CELULARES Inestabilidad cromosómica espontánea. Hipersensibilidad a agentes inductores de enlaces cruzados. Las células AF son hipersensibles a mitomicina C (MMC), diepoxibutano (DEB), inducen enlaces cruzados entre las hebras del DNA. La frecuencia de AC aumenta hasta 10 veces más que la espontánea, mientras que en las células normales solo se duplica.

9 Rupturas cromatídicas, cromosómicas y figuras de intercambio como trirradios y tetrarradios, translocaciones, cromosomas en anillo, cromosomas dicéntricos y fragmentos

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11 DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la enfermedad se basa principalmente en la aparición de la anemia, haciéndose definitivo con el análisis citogenético de una muestra de sangre periférica en la cual se realiza la búsqueda de aberraciones cromosómicas.

12 Deben analizarse 50 metafases Los resultados en frecuencia de CA se comparan con células normales sanas o células controles positivas que se cultivan en paralelo y expuestas a la misma concentración de DEB o MMC.

13 DIAGNÓSTICO Detención del ciclo celular. Esta prueba utiliza MMC que detiene el ciclo celular en fase G2. Las células expuestas al reactivo se analizan por citometría de flujo y el diagnóstico se confirma cuando la acumulación de células tratadas en fase G 2 es mayor a la de células normales o AF sin tratar.

14 Ensayo de monoubiquitinación de FANCD2 por inmunoblot. Las proteínas de los grupos A, B, C, E, F, G, L y M forman un complejo nuclear y se requieren para la monoubiquitinización de la proteína FANCD2, modificación que es esencial para la integridad funcional de la vía FA. Debido a que en otros síndromes de inestabilidad cromosómica o falla medular la vía está intacta, se utiliza para el diagnóstico de AF. La evaluación de la monoubiquitinización de FANCD2 con inmunoblot es un diagnóstico rápido y certero de la enfermedad.

15 GENES DE ANEMIA DE FANCONI. Los genes se denominan con el prefijo FANC, seguido de la letra del grupo de complementación. (Cursivas). Las proteínas correspondientes se denominan con las mismas letras (sin cursivas) En los pacientes, la mutación más frecuente es FANCA (65%), seguida de FANCC y FANCG (10 y 9% respectivamente) y el resto se reparte Frecuencia de los 13 grupo de complementación de AF entre los demás grupos. Tomado de Eiler 2008

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17 VARIABILIDAD FENOTÍPICA EN PACIENTES CON ANEMIA DE FANCONI Las manifestaciones clínicas varían en cuanto a edad de aparición y forma de presentación. Algunos pacientes presentan fenotipo leve, sin alteraciones esqueléticas, con anormalidades hematopoyéticas subclínicas, aparición tardía y sobrevida larga. En el otro extremo, encontramos pacientes con fenotipo severo, malformaciones congénitas, inicio temprano de la anemia aplástica y baja sobrevida.

18 A nivel citogenético, existe también una considerable variabilidad en cuanto a daño cromosómico tanto espontáneo como inducido. Esta gran variabilidad en el fenotipo tanto clínico como celular puede tener su origen en factores como: heterogeneidad genética o alélica o bien mosaicismo celular, entre otros.

19 ANEMIA DE FANCONI Y CÁNCER La AF es una de las enfermedades que predispone al desarrollo de cáncer. En un estudio de 1,301 casos AF reportados desde 1927, se encontró que 221, es decir, 17% había presentado cáncer. El cáncer más frecuente fue la leucemia, (leucemia linfocítica aguda y leucemia mieloide aguda.) Se encontraron 105 tumores sólidos de los cuales más de la mitad se localizaba en cabeza/cuello, esófago y vulva.

20 Cuando se realiza transplante de médula ósea en pacientes AF, aparecen tumores sólidos sobre todo de lengua, lo que se ha relacionado con posibles efectos adversos del tratamiento quimioterapéutico al transplante. previo También se han relacionado los tumores ginecológicos, muy comunes en pacientes AF, con una respuesta inusual a la presencia de papilomavirus humano.

21 Terapia Medicamentos. La pancitopenia se trata mediante fármacos y los más utilizados son los andrógenos (50-75% de los pacientes responde favorablemente) Efectos secundarios como virilización, hepatopatía, se deben suspender los medicamentos cuando el paciente está estable. Los factores de crecimiento como el G-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas) el GM-CSF (factor estimulante de colonias granulomonocíticas) y EPO (eritropoyetina) se utilizan generalmente cuando los pacientes ya no responden a andrógenos.

22 Régimen transfusional. Cuando un paciente no responde a los fármacos, se inicia un régimen de transfusión de glóbulos rojos de individuos compatibles. La donación familiar no se recomienda por el riesgo de un rechazo futuro en un trasplante medular. La transfusión de plaquetas está indicada cuando existen sangrados severos o ante procedimientos médicos invasivos

23 Transplante de células progenitoras hematopoyéticas. Esto incluye transplante de médula ósea y transplante de células progenitoras hematopoyéticas. Tener un donante con HLA compatible con el del paciente; que a su vez se somete a un acondicionamiento con dosis bajas de ciclofosfamida e irradiación toracoabdominal con Gy de radiación ionizante. Cuando el trasplante es exitoso se cura la condición hematológica. El resto de las células sigue estando afectado por lo cual este tratamiento no implica curación de la enfermedad y sí puede condicionar aparición de tumores sólidos.

24 Terapia génica. Esta es una alternativa en la cual las células hematopoyéticas CD34+ del propio paciente se extraen, se les introduce una versión normal del gen FANC que tengan defectuoso y se les reinstalan ya reparadas. Puede ayudar a los pacientes a mantener una médula ósea productiva; sin embargo, tampoco se corrigen las células de los otros tejidos, es riesgoso y puede llegar a conducir a la aparición de tumores sólidos.

25 BIBLIOGRAFÍA. Alter B. P. (2003), Cancer in Fanconi Anemia, Cancer 97: Eiler, M.E., Frohnmayer, D., Frohnmayer, L., Larsen, K., y Owen, J., (2008)., Anemia de Fanconi Lineamientos para diagnóstico y manejo, Fanconi Anemia Research Fund, Inc. Frias, S., Gómez, L., Molina, B., Rojas, E., Ostrosky, P. y Carnevale, A Effect of Hydroxyurea and normal plasma on DNA in lymphocytes from Fanconi anemia patients. Mut Res 357: Molina, B. y Frias, S Anemia de Fanconi: Fenotipo Clínico, Celular y Molecular. En: Pimentel, E., Ortiz, A.R. y Breña, M. (eds). Tópicos de Genética. CEDIMSA, Toluca, México. pp Rodríguez Gómez, A.J., 2009, Mecanismos de muerte celular en Anemia de Fanconi. Seminario de Titulación, Facultad de Ciencias, UNAM.