GARDASIL, UNA VACUNA FRENTE A PAPILOMA HUMANO

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1 GARDASIL, UNA VACUNA FRENTE A PAPILOMA HUMANO En España, la vacunación frente al virus del papiloma humano (VPH) se ha iniciado durante Cada Comunidad Autónoma ha decidido el grupo de edad de niñas a las que se ha dirigido la vacunación, entre los 12 y los 14 años. Cada Autoridad sanitaria ha decidido una de las dos vacunas autorizadas en la Unión Europea: una tetravalente, Gardasil frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH, y otra bivalente, Cervarix frente a los serotipos 16 y 18. El pasado 9 de febrero se notificaron dos casos de sospechas de reacciones adversas asociadas a la vacuna Gardasil. Esto ha motivado opiniones discordantes sobre la vacunación en general y con Gardasil, en particular. La investigación completa de estos casos podrá arrojar luz para desentrañar si ha sido por casualidad (coincidencia) o por causalidad. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido el pasado lunes 16 de febrero, una Nota informativa 1 sobre los dos casos notificados de crisis convulsivas en dos niñas vacunadas con Gardasil, una vez evaluada la situación y recopilados los datos del Sistema Español de Farmacovigilancia humana, y contrastados con la información del resto de los países europeos. El Ministerio de Sanidad y Consumo, de acuerdo con las Comunidades Autónomas, ordenó el 9 de febrero la suspensión de la administración, distribución y dispensación del lote NH52670 de la vacuna frente al virus del papiloma humano de la marca Gardasil. Esta medida se adoptó por precaución tras la comunicación en la Comunidad Autónoma Valenciana de 2 casos de adolescentes que experimentaron crisis convulsivas severas inmediatamente tras la administración de la segunda dosis de dicha vacuna. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha realizado desde entonces una revisión exhaustiva de toda la información disponible en relación con la calidad y la seguridad de las vacunas frente al virus del papiloma humano. En la nota 1 informativa se da cuenta de las conclusiones preliminares y de las actuaciones que se han llevado a cabo. Situación administrativa de Gardasil El medicamento Gardasil se ha autorizado como vacuna frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH, el 10 de octubre de 2006 por la Comisión Europea, después de obtener el dictamen favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). La vacuna contiene 4 proteínas L1 no infecciosas del VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18 y se encuentra indicada para la prevención de las lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), cáncer cervical y verrugas genitales externas (condiloma acuminata) relacionados causalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. La indicación está basada en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres adultas de 16 a 26 años de edad y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños/niñas y adolescentes de 9 a 15 años de edad. El régimen de vacunación consiste en la administración de 3 dosis separadas. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año. En octubre de 2007 el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, tras revisar la propuesta realizada por la Comisión de Salud Pública acordó, en el marco de las estrategias de prevención del cáncer de cérvix, incluir la vacunación sistemática frente al VPH de las niñas de una única cohorte, a elegir entre los 11 y 14 años de edad,

2 y a implantar antes de finales de 2010, en función de las necesidades, prioridades y logística de los programas de vacunación de cada Comunidad Autónoma y de las disponibilidades de vacunas. Reacciones adversas asociadas a Gardasil En la ficha técnica de Gardasil se describen las reacciones adversas conocidas para este medicamento y que incluyen: pirexia y eritema, dolor, e hinchazón en el punto de inyección, como muy frecuentes y otras menos frecuentes como linfadenopatía, reacciones de hipersensibilidad, síndrome de Guillain-Barré, mareo, dolor de cabeza, síncope, artralgia, mialgia, astenia, fatiga y malestar general. En relación con la posibilidad de aparición de un síncope, la ficha técnica advierte: Después de cualquier vacunación puede producirse síncope (desmayo), especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. Se han notificado casos de síncope, algunas veces asociado a caídas, después de la vacunación con Gardasil (ver sección 4.8). Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los vacunados durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de Gardasil. Actualmente ( ), el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV-H) ( tiene registradas 103 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas con el Gardasil, realizadas tanto por profesionales sanitarios como por la propia industria farmacéutica a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. De éstas, 35 se han calificado como graves, aunque en su mayoría no requirieron hospitalización. La notificación de una sospecha de reacción adversa no implica necesariamente que exista una relación de causalidad entre el medicamento considerado sospechoso y el acontecimiento clínico. Por otra parte, el número y la gravedad de los casos sospechosos entran dentro de lo esperado para un medicamento que se está administrando a decenas de miles de personas. En España se han distribuido dosis de esta vacuna, de las cuales lo fueron en 2007 y dosis en el Entre los casos comunicados hay 5 con convulsiones. De estos, 2 de ellos responden a un cuadro conocido para ésta y otras vacunas que se administran en adolescentes y adultos jóvenes, y que son consecuencia de un síncope (desvanecimiento por bajada de la tensión arterial). Estos casos se consideran más relacionados con la administración del producto (como con cualquier administración parenteral) que con el medicamento en sí. En un tercer caso se comunicó una convulsión que apareció cinco días después de la administración en una paciente con antecedentes de trastornos neurológicos. Finalmente, se encuentran los dos casos de las niñas hospitalizadas en la Comunidad Valenciana, que actualmente siguen investigándose tratando de establecer su grado de relación con la vacunación y la posible existencia de causas alternativas que expliquen el cuadro clínico. Tras la comunicación de los casos de la Comunidad Valenciana, la AEMPS ha analizado todos los casos de convulsiones incluidos en la base de datos europea de notificación de sospechas de reacciones (EudraVigilance) y la mayoría están asociados a síncopes, son transitorios, y ningún caso ha tenido la gravedad ni el curso clínico de las niñas de la Comunidad Valenciana. En este sentido, se debe considerar que estos dos casos son atípicos respecto a lo que hoy día se conoce con las vacunas frente al VPH. Calidad del lote NH52670 de la vacuna El lote NH52670 corresponde a una identificación de lote de empaquetamiento y procede del lote de llenado 1647U. El lote 1647U se fabricó en octubre de 2007 y de acuerdo con la información que consta en los protocolos de producción y control

3 cumplía con todas las especificaciones y controles autorizados. Esta documentación fue revisada por el Laboratorio Oficial de Control del Reino Unido (National Institute for Biological Standards and Control) que realizó los ensayos requeridos por el European Directorate for the Quality of Medicines para comprobar la adecuada calidad del lote. En base a estas comprobaciones el mencionado laboratorio emitió, con fecha 25 de abril de 2008, un certificado de liberación de lote (EC/EEA Oficial Control Authority Batch Release Certificate) indicando que cumplía con todos los requisitos de la Farmacopea Europea y de la autorización de comercialización. La AEMPS recibió los protocolos de producción y control del lote NH52670 y el correspondiente certificado de liberación de lote, autorizando la puesta en el mercado español del lote NH52670, el 26 de agosto de Tras la recepción de las muestras enviadas desde Valencia se ha realizado una nueva revisión de los datos de producción y control sin que se haya encontrado por el momento ninguna anomalía desde el punto de vista de calidad. El lote consta de dosis de las cuales se encuentran en España y el resto en varios países europeos (Francia, dosis; Alemania, dosis; Suiza, dosis; Holanda, ; e Italia, dosis). Como se ha mencionado anteriormente, ninguno de estos países ha comunicado casos similares a los descritos en la Comunidad Valenciana. Actuaciones administrativas llevadas a cabo por la AEMPS 1. El día 9 de febrero, el Ministerio de Sanidad y Consumo, de acuerdo con las Comunidades Autónomas y tras una reunión extraordinaria de la Comisión de Salud Pública, ordenó, como medida de precaución, la suspensión temporal de la administración del lote NH52670 de la marca Gardasil. La AEMPS emitió a través del sistema nacional de transmisión de alertas de calidad, una nota informativa en la que se comunicó dicha medida y se suspendió la distribución y dispensación del lote NH52670 mientras se realizaba la investigación de farmacovigilancia y de la calidad del lote. 2. El día 9 de febrero se envió una comunicación de farmacovigilancia a todos los Estados miembros de la UE, en la cual se daba cuenta de la notificación de dos casos de convulsiones no sincopales y se solicitaba información sobre casos similares. Las respuestas de los países se analizaron, y se puede adelantar que no hay ningún caso similar a los comunicados en Valencia. 3. El día 11 de febrero, la AEMPS instó al CHMP y su Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia a que incluyera esta alerta en el orden del día de la reunión que, tuvo lugar en la EMEA Londres el de febrero. 4. El día 13 de febrero, la AEMPS notificó a través del sistema de alertas de calidad (nacional e internacional) que se consideró necesario mantener la inmovilización del lote NH52670, aunque por el momento no se ha detectado ningún defecto de calidad en el mismo. 5. El día 16 de febrero, la AEMPS emitió la Nota 1 informativa 2009/02 describiendo las actuaciones llevadas a cabo tanto a nivel nacional como en el ámbito europeo, dado que esta vacuna se ha autorizado por el tipo de registro centralizado, cuyo órgano competente es la Comisión Europea, previo informe positivo del CHMP de la EMEA. 6. Esa misma semana se reúne el Grupo europeo de Trabajo de Farmacovigilancia en la EMEA, y la representación española aporta informe para evaluar la situación junto con la agencia sueca, que es el país ponente en el ámbito europeo y propone sus conclusiones al CHMP que finalmente emite una nota de evaluación de la situación el día 19 de febrero de 2009.

4 7. El 19 de febrero, la AEMPS emite la Nota 2 informativa 2009/04, junto con la EMEA 3 y otras agencias reguladoras como la francesa (Afssaps) en las que se informa que las conclusiones del CHMP, coincidentes con las publicadas por la AEMPS, han sido las siguientes: Los movimientos tónico-clónicos asociados con síncope constituyen una reacción adversa conocida para Gardasil. Por ello, el CHMP considera que se debe reforzar la información a este respecto en la ficha técnica del medicamento, indicando que la aparición de síncope puede acompañarse de este tipo de convulsiones. No se han notificado en la Unión Europea casos similares a los dos que han motivado la alerta en España y la revisión de la información disponible actualmente no sugiere una relación causal con la administración de la vacuna. El balance beneficio/riesgo de Gardasil se mantiene favorable. La vacunación con Gardasil debe continuar de acuerdo con los programas nacionales de vacunación de los Estados Miembros. 8. El 19 de febrero, el CHMP de la EMEA acuerda requerir al Titular de la Autorización de Comercialización información adicional sobre el análisis del lote utilizado y una revisión de los casos notificados a nivel mundial con objeto de averiguar la existencia de casos similares a los ocurridos en España. 9. La AEMPS, en coordinación con la EMEA y la red de agencias europeas, continuará realizando una exhaustiva revisión de toda la información disponible sobre la seguridad de la vacuna, en el seno del Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP) y del CHMP, y mantendrá informados a los profesionales sanitarios y usuarios sobre los resultados de la misma. En tanto estas investigaciones no concluyan, la AEMPS, aplicando el principio de precaución, y respaldando la decisión de los responsables de Salud Pública procedió a mantener inmovilizado el lote involucrado y de seguir con normalidad el programa de vacunaciones. Conclusiones 1. Las convulsiones sincopales asociadas a la administración de las vacunas frente al VPH están bien descritas. En la ficha técnica actual se advierte de la posibilidad de síncope, y en enero de 2009 se aprobó en la UE reforzar el mensaje. 2. Los casos notificados hasta ahora al Sistema Español de Farmacovigilancia forman parte de lo esperado para un medicamento al que se han expuesto decenas de miles de personas desde su comercialización. En todo caso, el Sistema Español de Farmacovigilancia, a través de su red autonómica de centros de farmacovigilancia, coordinados por la AEMPS, mantiene una vigilancia continua de las reacciones adversas a todos los medicamentos, y evalúa periódicamente todas las señales que se consideran relevantes. 3. Después de realizada la evaluación de los casos de convulsiones notificados en España y en la Unión Europea, y a la espera de nuevas informaciones, se puede concluir que los 2 casos comunicados en la Comunidad Valenciana son atípicos en el contexto de lo hasta ahora conocido como posibles reacciones adversas asociadas a las vacunas frente al virus del papiloma. Por ello, aunque la estrecha relación temporal entre la administración de la vacuna y la aparición del cuadro clínico sugiere su vinculación, es necesario excluir posibles causas alternativas.

5 4. Los análisis realizados hasta ahora indican que la calidad del lote NH52670 de Gardasil cumple con las especificaciones técnicas y por el momento no se ha detectado ninguna anomalía. 5. A la vista de los datos actualmente disponibles, y en tanto no se complete la evaluación actualmente en marcha, se concluye que no existe suficiente evidencia científica para establecer la relación de causalidad entre la administración de la vacuna y la aparición de convulsiones severas no sincopales. Comentarios a modo de discusión final La situación generada desde la notificación de estos dos casos de crisis convulsivas severas, que han necesitado su ingreso en UCI varias veces desde el inicio, ha movido diferentes opiniones, principalmente en contra de la utilización de esta vacuna. Solo recordaremos que la vigilancia de la seguridad de vacunas presenta unas características especiales, que la diferencia de la farmacovigilancia de otros medicamentos. Ya que se administran: con fines profilácticos, a personas sanas, con efectos a largo plazo no inmediatos, y a multitud de personas que, como en este caso, son jóvenes, y en general niños pequeños. Estas características se suman a los efectos adversos que se pueden relacionar con la vacunación, por lo que se denominan acontecimientos adversos posteriores a la vacunación (en inglés, AEFI, Adverse Events Following Immunization). Pues no solo se producen reacciones adversas directamente relacionadas con la vacuna (p.ej., casos de poliomielitis posvacunal), sino efectos adversos debidos a problemas, como roturas de la cadena de frío, inadecuadas administraciones bien por vía errónea, bien por insuficiente disolución del liofilizado, bien por aguja inapropiada, o incluso las llamadas respuestas en cadena por pavor a las inyecciones. Así, cuando en una campaña de vacunación como es ésta, se accede a colegios y se administran las dosis en grupos de alumnos, es frecuente que un síncope o desmayo provoque en cadena más episodios. Es la denominada 4 mass psychogenic response, que se suele comunicar como un agrupamiento o cluster de casos. Con la vacuna que nos ocupa, es interesante aprender de las experiencias de nuestro entorno: en la vacunación masiva en Australia, desde abril de 2007, con la vacuna Gardasil, se han publicado 4 muchas experiencias recogidas a partir de más de 3,7 millones de dosis administradas: en un colegio de Melbourne se vacunaron 720 chicas y 2 horas después se habían recogido en la enfermería del colegio 26 casos con síntomas de vértigo, síncope y trastornos neurológicos; cuatro de ellas fueron ingresadas en un hospital cercano con síntomas de palpitaciones (1), vértigos (4), síncope o colapso (3), debilidad (3) y afasia (1). Resulta difícil elucidar si los acontecimientos adversos posteriores a la vacunación (en inglés, AEFI) están relacionados con la vacuna o solo son coincidentes. En un editorial 5 publicado junto al artículo comentado en el párrafo anterior, se describe cómo puede relacionarse con las vacunas hechos o sucesos cercanos a la administración de la vacuna: se cita un caso de pancreatitis aguda posterior a la vacuna del VPH, en una mujer de 26 años, 4 días después de recibir la primera dosis de vacuna de VPH. Una vez revisado el caso no se encontraron causas que pudiesen explicar lo sucedido, salvo que había recibido la vacuna. Pero no hay que olvidar que cada año, en Australia, cerca de

6 180 mujeres de edades entre años ingresan en hospitales con un diagnóstico principal de pancreatitis aguda, con una incidencia promedio anual de 25 casos por personas, desde hasta En el 90% de estos casos se identifica una causa, principalmente piedras en vesícula o alcohol, pero resta un 10% de casos en los que se desconoce su causa. Así, si de forma simultánea, se aplica un esquema de vacunación con 3 dosis en un periodo de 6 meses en toda la población, pueden coincidir en el tiempo una de las dosis de vacuna con el diagnóstico de una pancreatitis aguda: la vacuna tendrá una relación casual (coincidente) y no causal, con la pancreatitis. De distintas vacunas víricas se han notificado 6 casos de cuadros de convulsiones (no febriles): con la vacuna triple vírica de sarampión-rubéola-paperas, entre 6-11 días después de la vacuna, como convulsiones, encefalopatía, parálisis flácida; con la vacuna de la gripe se presentan convulsiones en el 17% de los casos notificados; con la vacuna neumocócica se presentan síntomas neurológicos en el 38% de las notificaciones; se describen convulsiones en 393 notificaciones, entre las que se identifican 94 convulsiones febriles. Con la vacuna de la poliomielitis también se han notificado convulsiones a lo largo de mundo 6. Con la vacuna de hepatitis B se ha estimado la frecuencia de convulsiones en un 1,3%; incluso se ha publicado 6 un caso de status epiléptico simultáneo a una neumonitis linfocítica, posterior a la vacunación frente a hepatitis B, en una niña de 12 años que ingresó en un hospital de Israel a los 3 días de recibir la tercera dosis de vacuna de hepatitis B; presentó una parada cardiaca, de la que consiguen recuperarla, pero posteriormente presentó fibrilación ventricular, de cuyo intento de reanimación fracasa y finalmente murió. Los autores intentan explicar el caso indicando que la vacuna de hepatitis B pudiera haber tenido varios efectos significativos en el cerebro, bien por desmielinizacion, bien por hiperactividad manifestada por convulsiones y epilepsia. El tiempo y la investigación epidemiológica dirá si la causa de los 2 cuadros graves de convulsiones se debe a la vacuna o a otro factor desconocido en estos momentos. Habría que investigar y resolver las dudas de cual ha podido ser el motivo de estos cuadros epilépticos: la salud de las dos niñas lo requieren, pero la Salud Pública lo demanda. Referencias: 1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano Gardasil. Nota informativa. Ref. 2009/02, 16 de febrero de Disponible en la página de Internet de la AEMPS (consultado el ): 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Seguridad de la vacuna frente al papiloma humano Gardasil : revisión en Europa. Nota informativa, Ref 2009/04, 19 de febrero de Disponible en la página de Internet (consultado el ): 3. European Medicines Agency recommends continued vaccination with Gardasil. Press Release, London 19 February Ref EMEA/CHMP/103339/2009. Disponible en la URL (consultado el 5 de ma rzo de 2009): 4. Buttery JP, Madin S, Crawford NW, Elia S, La Vincente S, Hanieh S, Smith L, Bolam B. Mass psychogenic response to human papillomavirus vaccination. Med J Aus 2008; 189 (5): Disponible en la URL (consultado el 3 de marzo de 2009): 5. Brotheron JML, Gold MS. Editorial: Monitoring vaccine safety: a critical component of every immunisation program. Med J Aus 2008; 189 (5): Disponible en la URL (consultado el de 3 de marzo de 20099): 6. De Carvalho JF, Shoenfeld Y. Status epilepticus and lymphocytic pneumonitis following hepatitis B vaccination. Eur J Intern Med 2008; 19: