Leucemia linfoblástica aguda con reordenamiento BCR-ABL. Tratamiento inicial

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1 Leucemia linfoblástica aguda con reordenamiento BCR-ABL. Tratamiento inicial Josep-Maria Ribera y Blanca Xicoy Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d Oncologia-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España. Los resultados del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con reordenamiento BCR-ABL han experimentado una mejoría sustancial desde la introducción del imatinib en asociación con quimioterapia. En consecuencia, la combinación de imatinib y quimioterapia es el tratamiento de elección en la citada hemopatía. Sin embargo, no se ha establecido cuál es la mejor combinación, especialmente en lo que respecta al tratamiento de consolidación y mantenimiento. Aunque el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico se considera un elemento esencial para la curación de los pacientes con LLA con reordenamiento BCR-ABL, su lugar en los pacientes tratados con imatinib y quimioterapia no está bien analizado. Por otra parte, el tratamiento de los pacientes de edad avanzada, generalmente no candidatos a TPH, tampoco se ha establecido bien. La resistencia al imatinib (a menudo ya presente en el momento del diagnóstico) es un hecho relativamente frecuente en la LLA con reordenamiento BCR- ABL, por lo que en el momento actual el principal objetivo del tratamiento es superar la resistencia al imatinib. Es de esperar que la introducción de los nuevos inhibidores de tirosincinasas (más potentes y activos frente a muchas de las mutaciones de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib) en fases iniciales de la enfermedad suponga un avance en el tratamiento los pacientes con LLA y reordenamiento BCR-ABL. Palabras clave: Leucemia aguda linfoblástica. Cromosoma Filadelfia. Reordenamiento BCR-ABL. Imatinib. Resistencias. BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia. First line therapy The results of treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) with BCR-ABL rearrangement have substantially improved since the introduction of imatinib combined with chemotherapy. Consequently, this combination is the treatment of choice in ALL. However, the optimal combination, especially in consolidation and maintenance therapy, has not been established. Although allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is considered essential to cure patients with BCR-ABL-positive ALL, the use of this procedure in patients treated with imatinib and chemotherapy has not been thoroughly analyzed. Furthermore, the treatment of elderly patients, who are not usually candidates for stem-cell transplantation, has not been well established. Imatinib resistance (often present at diagnosis) is relatively frequent in BCR-ABL-positive ALL. Consequently, the main objective of treatment is currently to overcome imatinib resistance. Hopefully, the introduction of new tyrosine kinase inhibitors (which are more potent and active against many of the BCR-ABL mutations that confer imatinib resistance) in the initial phases of the disease will represent an advance in the treatment of patients with BCR-ABLpositive ALL. Key words: Acute lymphoblastic leukaemia. Philadelphia chromosome. BCR-ABL rearrangement. Imatinib. Resistance. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) se caracteriza por la traslocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 (t[9;22][q34;q11]), lo que lleva a la formación del gen de fusión BCR-ABL. Esta traslocación fue la primera lesión cromosómica asociada al cáncer que se identificó y su frecuencia aumenta con la edad. Así, ocurre en el 3-5% de los niños, en el 20-30% de adultos y en el 40-50% de pacientes de más de 50 años, y se asocia a un pronóstico muy malo 1,2. Se presenta de forma casi exclusiva en LLA de línea B, con expresión de CD19, CD20 y CD34, y frecuente coexpresión de marcadores mieloides. Por ello, su diagnóstico debe sospecharse especialmente en los pacientes de edad avanzada con LLA de línea B que exprese marcadores mieloides. Como se verá más adelante, es importante establecer el diagnóstico genético y molecular con la mayor prontitud posible, por las implicaciones terapéuticas que ello comporta. El comportamiento biológico peculiar de las LLA Ph+ se atribuye a los cambios moleculares que resultan de la fusión protooncogén ABL del cromosoma 9 con las secuencias 5 de la región BCR del cromosoma 22. El oncogén quimérico BCR-ABL lleva a la síntesis de proteínas de diferente peso molecular dependiendo de la localización del punto de rotura en BCR. Si la rotura se produce en el primer intrón de BCR (región m-bcr), se genera la oncoproteína de 190 kda. Esta oncoproteína (p190 bcr/abl ) se detecta en el 60-80% de los pacientes con LLA Ph+; el 20-40% restante se caracteriza por la producción de la oncoproteína de 210kDa (p210 bcr/abl ), que es la característica de la leucemia mieloide crónica (LMC). Esta proteína resulta de la fusión de los exones b2 o b3 del gen BCR (región M-bcr) con el exón 2 del gen ABL (b2a2 o b3a2). Mientras que en algunas series de pacientes con LLA Ph+ se ha demostrado una asociación entre el subtipo p210 BCR/abl y una edad más avanzada en el momento del diagnóstico y una peor respuesta al tratamiento, ello no ha podido constatarse en otros. Las alteraciones moleculares resultantes del gen de fusión BCR-ABL podrían ser suficientes para la transformación leucémica, tal como se ha demostrado en modelos animales. Ello parece ser más probable en la LMC en fase crónica. En cambio, el mecanismo de leucemogenia en la LLA Ph+ (y en la crisis blástica de la LMC) sería más complejo y afectaría a múltiples vías que controlan tanto la proliferación celular como la apoptosis. Trabajo financiado en parte con la beca P-EF-06 de la Fundación José Carreras para la Lucha contra la Leucemia. Correspondencia: Dr. J.M. Ribera. Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Canyet, s/n Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico: jribera@iconcologia.net Tratamiento de la LLA Ph+ en la era preimatinib Quimioterapia Mientras que con las pautas de tratamiento de la LLA del adulto sin cromosoma Ph se obtienen unas tasas de remisión completa (RC) del 80-95% y una probabilidad de supervivencia global (SG) del 35-45%, cuando se aplican a 40 Med Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):40-4

2 pacientes con LLA Ph+, la probabilidad de RC es algo menor (60-80%), y la frecuencia de recidivas es muy elevada (mediana de duración de la RC 9-16 meses) 3,4. De hecho, el reordenamiento BCR-ABL se ha considerado como el factor pronóstico más desfavorable en la LLA del adulto. Así, en los adultos la probabilidad de SG a los 5 años es inferior al 10% en la mayoría de series. En los niños estas tasas se sitúan de forma global en el 30-40%, pero son mas bajas en los que presentan hiperleucocitosis (más de 100 por 10 9 /l) o respuesta pobre a los glucocorticoides 5. Todos los intentos de mejoría basados en quimioterapia (como el aumento de la dosis de antraciclínicos y de arabinósido de citosina) han resultado en fracaso. Trasplante de progenitores hematopoyéticos El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico en primera RC es el tratamiento de elección de los pacientes adultos con LLA Ph+. Su indicación debería evaluarse cuidadosamente en el subgrupo de niños sin leucocitosis y con respuesta rápida a la prednisona, en los que las tasas de respuesta con quimioterapia son razonablemente buenas 5. En los pacientes en primera RC que reciben un TPH alogénico la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) oscila entre el 25 y el 65% para los adultos y entre el 60 y el 75% en los niños, lo que indica que el TPH tiene un potencial curativo en esta enfermedad Los TPH efectuados en fases más avanzadas de la enfermedad apenas son eficaces. Sin embargo, las recaídas ocurren hasta en el 30% de pacientes receptores de TPH, lo que junto a la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) constituyen la principal causa de fracaso de este procedimiento. En los pacientes que recaen tras el TPH apenas hay tratamientos eficaces. La experiencia con TPH autogénico en la LLA Ph+ es escasa y sus resultados (20% de SLE tras el TPH) son netamente inferiores a los del TPH alogénico. Inhibidores de las tirosincinasas en la LLA Ph+ El reconocimiento del papel del reordenamiento BCR-ABL en la leucemogenia, y en concreto de que ésta depende de la activación de la tirosincinasa de ABL, llevó al desarrollo de inhibidores selectivos de ABL y a su aplicación al tratamiento de la LMC (tanto en fase crónica como en la crisis blástica) y de la LLA Ph+. El imatinib es el primer inhibidor selectivo de la tirosincinasa de BCR-ABL, la tirosincinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la cinasa del receptor c-kit. In vitro, el imatinib inhibe el crecimiento de las células con BCR-ABL mediante inducción de apoptosis e inhibición de su proliferación 11. Imatinib en LLA Ph+ refractaria En ensayos clínicos de fase I y II en pacientes con LLA Ph+ resistente o en recaída tratados con imatinib como agente único, se obtuvo un 60% de respuestas hematológicas, con un 19% de respuestas completas Por desgracia, su duración fue muy breve (mediana de 2 meses) y sólo se lograron supervivencias prolongadas en los pacientes que respondieron al imatinib y se les pudo efectuar rápidamente un TPH alogénico (probabilidad de SLE al año del 51% en este pequeño subgrupo). Estos resultados indican que el empleo de imatinib como agente único en la LLA Ph+ no es suficiente para el control de la enfermedad y llevaron a explorar su potencial utilidad en fases iniciales de la LLA y en combinación con quimioterapia. Imatinib en combinación con quimioterapia en pacientes jóvenes Estudios in vitro han demostrado sinergia entre el imatinib y citostáticos como las antraciclinas, la vincristina y el arabinósido de citosina (Ara-C). Ello llevó al desarrollo de ensayos clínicos en los que se combinaba el imatinib con pautas de quimioterapia intensiva dirigidas a obtener una mayor frecuencia y calidad de la RC, lo que permitiría efectuar el TPH con menor cantidad de enfermedad residual (ER) y, previsiblemente, con mejores resultados. En los ensayos clínicos efectuados hasta la fecha las modalidades de combinación de imatinib (a dosis de 400 o 600 mg/día) y quimioterapia no han sido homogéneas. El grupo cooperativo alemán GMALL 15 demostró la superioridad de la administración simultánea de imatinib y quimioterapia sobre la secuencial (quimioterapia seguida de imatinib). En efecto, en una serie de 92 pacientes la administración de imatinib durante la fase 2 del tratamiento de inducción resultó en una tasa de RC del 95% y negatividad de BCR-ABL en el 52% de los pacientes, en comparación con el 19% en los pacientes con administración secuencial de imatinib (p = 0,01). En ambos grupos pudo efectuarse el TPH en primera RC en un 77% de los pacientes, en comparación con el 60% de un grupo control histórico. En un estudio del grupo francés GRAAPH se administró el imatinib durante la consolidación y hasta el TPH en pacientes con buena respuesta temprana a la quimioterapia de inducción o bien junto al tratamiento de inducción en pacientes con mala respuesta temprana 16. En ambos grupos el imatinib se administró de forma continuada hasta el TPH. De los 49 pacientes incluidos, las tasas de RC clínica y molecular fueron del 96 y 29%, respectivamente. El TPH pudo efectuarse a los 22 pacientes en RC con donante. Las probabilidades de recaída, supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SG fueron del 30, el 51 y el 65%, respectivamente. En diversos estudios se ha administrado de forma simultánea quimioterapia e imatinib ya desde la fase de inducción a la remisión y se han obtenido unos resultados muy homogéneos (tabla 1). Así, las tasas de RC han sido del 90-95% y las de RC molecular (RCm) del 50% La administración continuada de imatinib durante el período de consolidación/intensificación ha demostrado una reducción continuada de la ER, de modo que en la mayoría de estudios el 70-80% de pacientes se hallaba en RCm al final de este período. En estos estudios, la probabilidad de SLE al año ha TABLA 1 Principales resultados del tratamiento con imatinib y quimioterapia en pacientes jóvenes con LLA Ph+ Grupo N Dosis RC PCR SLE (año) (mg/día) (%) negativa, % (%, años) MDACC (2a.) (2004) UCM Korea (2a.) (2005) PETHEMA (1a.) (2005) GMALL NE (2006) JALSG (1a. (2006) GMALL: German Multicenter Adult Lymphoblastic Leukemia; JALSG: Japanese Acute Leukemia Study Group; LLA Ph+: leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia; MDACC: MD Anderson Cancer Center; PCR: reacción en cadena de polimerasa; PETHEMA: Programa para el Estudio y Tratamiento de la Hemopatías Malignas; RC: remisión completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad. Med Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):

3 sido del 60-80%, y se mantiene en proporciones similares en las diversas actualizaciones comunicadas 21,22. Como hecho muy destacable cabe citar que en todos los estudios de combinación de imatinib y quimioterapia los resultados fueron significativamente superiores a los observados en controles históricos, tanto en términos de probabilidad de obtener la RC, frecuencia de RCm y probabilidad de SG. Además, la toxicidad de la combinación de imatinib y quimioterapia no fue significativamente diferente de la registrada con quimioterapia exclusivamente. Ello ha motivado que en estos momentos el imatinib (a dosis de 600 mg/día) esté aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con LLA Ph+ de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. Aunque la dosis de imatinib aprobada para su administración conjunta con quimioterapia es de 600 mg/día, se han investigado estrategias basadas en altas dosis (800 mg/día) combinadas con quimioterapia menos intensiva (vincristina y dexametasona). El estudio del grupo GRAALL incluyó a 31 pacientes con leucemias linfoides Ph+ (18 LLA Ph+ en recaída o refractarias y 13 crisis blásticas linfoides de LMC) 23. Se obtuvo la RC en 28 de 30 pacientes evaluables, con una tasa de RC en mayores de 55 años del 90%, y 9 de 19 pacientes menores de 55 años recibieron un TPH alogénico. Cabe recordar que el imatinib no atraviesa la barrera hematoencefálica (su concentración en el líquido cefalorraquídeo es el 1-2% de la sérica). Por ello, y dado que la frecuencia de recaídas en el sistema nervioso central (SNC) en la LLA Ph+ es superior a la observada en el resto de LLA de células precursoras B, es muy importante efectuar una profilaxis adecuada del SNC en estos pacientes 24. Trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes tratados con imatinib y quimioterapia La incorporación del imatinib a la quimioterapia en la LA Ph+ ha permitido efectuar el TPH alogénico a una mayor proporción de pacientes y en situación de RC de mayor calidad. En los estudios de combinación de imatinib y quimioterapia, la proporción de pacientes a los que se llega a afectuar un TPH es elevada (74% de los pacientes en la experiencia de los grupos PETHEMA y GETH) y en una gran proporción de casos se llega al TPH en RCm (82% en la experiencia de los grupos PETHEMA y GETH) 20. Es un hecho reconocido que el TPH es más eficaz si se efectúa a pacientes con LLA Ph+ en RCm. El efecto del imatinib pre-tph se evaluó en un estudio de Lee et al 25 en 29 pacientes. En el momento de la inclusión, 23 pacientes (79%) se hallaban en RC. La recaída previa al TPH fue menos frecuente en el grupo tratado con imatinib que en el control histórico (3,5 frente a 42,3%; p = 0,002), lo que permitió efectuar el TPH en primera RC al 86% de los pacientes. Las probabilidades de recaída, mortalidad no debida a recaída y SLE del grupo tratado con imatinib pre-tph fueron 3,8, 18,7 y 78,1%, respectivamente. En una actualización reciente de los datos de este estudio, se constató que la supervivencia post-tph se hallaba influida favorablemente por el grado de ER previo al TPH y la existencia de enfermedad crónica del injerto contra el huésped 26. En definitiva, el tratamiento con imatinib previo al TPH se asocia a una mayor probabilidad de supervivencia y no parece tener impacto en la MRT 24, al menos en estudios retrospectivos con controles históricos. La necesidad de realizar un TPH alogénico a los pacientes que se hallan en RCm después de recibir tratamiento con quimioterapia e imatinib es una cuestión no resuelta. En un estudio del Japan Adult Leukemia Study Group, 80 pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico recibieron imatinib junto a quimioterapia de inducción, seguido de ciclos alternantes de imatinib y de quimioterapia de consolidación 22. La tasa de RC fue del 96% y la de RCm del 71%. Veinte pacientes recayeron, con una mediana de duración de la RC de 5,2 meses. Se efectuó TPH alogénico a 49 pacientes (39 en primera RC). De forma llamativa, la probabilidad de SG al año no fue diferente según los pacientes recibieran TPH o no (73 y 85%, respectivamente). Será muy importante conocer los resultados del seguimiento a largo plazo en ambos grupos de pacientes. Igualmente, en el estudio de Thomas et al 17, en el que se combinó imatinib con la quimioterapia hipercvad, se observó negativización prolongada de los tránscritos BCR-ABL en 5 pacientes que recibieron imatinib y quimioterapia, sin TPH, y en 12 pacientes después del TPH alogénico. Con todo, en el momento actual el TPH alogénico continúa considerándose necesario para lograr una RC prolongada y una curación eventual de los pacientes con LLA Ph+. De hecho, en la mayoría de ensayos clínicos de imatinib y quimioterapia el TPH constituye una parte del plan terapéutico en pacientes con disponibilidad de donante adecuado. La hipotética posibilidad de obviar el TPH alogénico en la LLA Ph+ requiere de estudios adecuadamente diseñados, difíciles de activar en el momento actual. Imatinib después del trasplante de progenitores hematopoyéticos El logro y el mantenimiento de negatividad de la ER post- TPH es un requisito indispensable para obtener la curación en la LLA Ph+. En un ensayo en fase II del grupo GMALL, 27 pacientes con LLA Ph+ recibieron imatinib (a dosis de 400 mg/día por vía oral) a partir del momento de la detección de tránscritos BCR-ABL tras el TPH 27. Los tránscritos BCR-ABL se negativizaron tras imatinib en 14 de 27 pacientes (52%), al cabo de una mediana de 1,5 meses, y de ellos sólo 3 recayeron una vez se suspendió el imatinib (ninguno recayó durante el tratamiento con imatinib). En cambio, 12 de los 13 pacientes que no negativizaron los tránscritos BCR-ABL o lo hicieron lentamente recayeron, con una mediana de 3 meses desde el inicio del imatinib. Ello se tradujo en una SLE significativamente diferente entre ambos grupos de pacientes según la media (desviación estándar) (91 [9]% y 54 [21]% a los 12 y 24 meses, respectivamente, frente a 8 [7]% a los 12 meses en los pacientes con tránscritos detectables tras imatinib, p = 0,0001). Por tanto, alrededor de la mitad de pacientes que reciben imatinib por ER positiva después del TPH presentan supervivencia prolongada, que puede predecirse si se logra una negativización rápida de la ER. De hecho, si se continúa detectando ER a los 2-3 meses de tratamiento con imatinib, la recaída es la norma, por lo que en estos pacientes es aconsejable administrar tratamientos alternativos. La utilidad de la administración de imatinib post-tph a pacientes tratados con quimioterapia e imatinib previamente a éste no se ha explorado de forma sistemática, e idealmente se debería evaluar de forma aleatorizada. De hecho, hay un estudio en curso dentro del European Group for Blood and Marrow Transplantation donde se aleatoriza la administración de imatinib post-tph a los pacientes sin ER detectable después del TPH. Imatinib como tratamiento inicial en pacientes de edad avanzada Los resultados del tratamiento de la LLA en pacientes de edad avanzada (mayores de años) son decepcionantes, y más aún en los pacientes con LLA Ph+. En ellos la tasa de RC con quimioterapia convencional es inferior al 42 Med Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):40-4

4 50%, con medianas de duración de la RC de 3-12 meses y una probabilidad de supervivencia inferior al 10%. Dada la ineficacia del tratamiento convencional y la poca aplicabilidad del TPH, diversos grupos han explorado el papel del imatinib como agente único (generalmente a dosis de mg/día), o en combinación con prednisona o dexametasona, en el tratamiento inicial de las LLA Ph+ en estos pacientes (tabla 2). El grupo GIMEMA evaluó la eficacia de la inducción con imatinib y prednisona seguida de mantenimiento con imatinib 28. La edad mediana de los pacientes fue de 69 años, y los 29 pacientes evaluables para respuesta obtuvieron la RC dentro de los primeros 45 días del tratamiento; sin embargo, sólo un paciente presentó una RCm. El tratamiento fue bien tolerado, sin muertes en RC. Las recaídas durante el tratamiento de mantenimiento con imatinib fueron frecuentes, con una mediana de duración de la RC de 8 meses y aproximadamente un 40% de recaídas ocurrieron durante los primeros 4-6 meses del tratamiento. La evidencia más clara de la eficacia de imatinib como agente único en la LLA Ph+ de pacientes de edad avanzada la ha proporcionado el estudio aleatorizado del grupo cooperativo alemán GMALL 29, en el que se comparó imatinib (600 mg/día) con quimioterapia de inducción adaptada a la edad en pacientes de edad superior a 55 años, seguido en ambos brazos de un tratamiento de consolidación uniforme con imatinib en asociación con ciclos sucesivos de quimioterapia. Se incluyó a 55 pacientes con una edad mediana de 68 años 15. La tasa global de RC fue del 96% en los pacientes aleatorizados a imatinib y del 50% en los que recibieron quimioterapia de inducción (p = 0,0001). Ningún paciente fracasó en el brazo de imatinib, mientras que el 35% de los pacientes fue refractario y el 8% falleció en el brazo de la quimioterapia de inducción. Los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en el brazo de quimioterapia (90 frente a 39%; p = 0,005). Este beneficio inicial se perdió durante la fase de consolidación debido a una alta mortalidad en RC atribuible a la quimioterapia. Por ello, la media (DE) de SG (42 [8]% a los 24 meses) no fue significativamente diferente en los 2 grupos. El grupo francés GRAALL 30 trató a los pacientes de edad superior a 55 años con una inducción con quimioterapia seguida de consolidación con imatinib y glucocorticoides durante 2 meses. Los pacientes en RC después de la consolidación recibieron 10 bloques de quimioterapia alternante, que incluía 2 bloques adicionales de 2 meses de imatinib. Se incluyó a 30 pacientes y se compararon con 21 controles históricos. De los 29 pacientes evaluables, 21 (72%) lograron la RC frente a 6/21 (29%) de los controles (p = 0,003). La probabilidad de SG al año fue del 66% frente al 43% en el grupo control (p = 0,005). La SLE al año fue del 58% frente al 11% de los controles (p = 0,0003). Por tanto, el empleo de imatinib durante la consolidación y el mantenimiento en pacientes de edad avanzada con LLA Ph+ parece mejorar la supervivencia. Sin embargo, cabe señalar que no suele observarse meseta en las curvas de supervivencia, lo que se debe sobre todo a recaídas. Por tanto, aunque el imatinib es útil para lograr la RC en una gran proporción de pacientes de edad avanzada con LLA Ph+, se precisa desarrollar estrategias eficaces y poco tóxicas para mantener estas RC. Resistencias a imatinib Las resistencias secundarias a imatinib son un hecho relativamente frecuente en las LLA Ph+. Suelen deberse a TABLA 2 Resultados de los principales estudios del tratamiento de los pacientes de edad avanzada con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia en la era del imatinib Estudio n RC Probabilidad Probabilidad (%) SLE (%) SG (%) Ottmann ± 8* (2 años) et al 29 Delannoy 30 ( (1 año) et al 30 evaluables) Vignetti 30 ( (1 año) et al 28 evaluables) *Valor expresado como media (desviación estándar); RC: remisión completa; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLR: supervivencia libre de recaída. mutaciones puntuales en el dominio de la tirosincinasa de BCR-ABL, que interfieren en la unión del imatinib y la enzima. De hecho, estas mutaciones se detectan hasta en el 80% de pacientes que recaen durante el tratamiento con imatinib y las más frecuentes son las que afectan al asa p (p-loop) y a T315I, que confieren resistencia a imatinib. En estudios secuenciales, y empleando técnicas de alta sensibilidad, se han detectado mutaciones en una pequeña población de células hasta en el 40% de las LLA Ph+ de nuevo diagnóstico, y en el momento de la recaída al clon dominante tenía la mutación inicial en el 80% de casos 31. Es decir, que las mutaciones BCR/ABL que confieren resistencia a imatinib se hallan presentes (aunque con bajo nivel) en una proporción sustancial de pacientes con LLA Ph+ de novo y son las que se seleccionan en la recaída. Ello proporciona argumentos racionales para el empleo de nuevos inhibidores de tirosincinasas activos frente a estas formas mutadas como tratamiento de primera línea en la LLA Ph+, en el seno de ensayos clínicos. Nuevos inhibidores de tirosincinasas En el momento actual se dispone de diversos nuevos inhibidores de las tirosincinasas con una actividad más potente que el imatinib frente a las leucemias BCR-ABL positivas. Dos de estos fármacos, el AMN107 (nilotinib) 32 y el BMS (dasatinib) 33 se están evaluando en ensayos clínicos. El nilotinib es, al menos, 30 veces más potente in vitro que el imatinib y es activo frente a la mayoría de las mutaciones BCR-ABL resistentes al imatinib. En ensayos clínicos en fase II se ha constatado que el nilotinib tiene actividad clínica y un perfil de seguridad acceptable en pacientes con LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 34. El dasatinib es un inhibidor de las cinasas de BCR-ABL y SRC. En un estudio en fase II en pacientes con LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib se constató una tasa de respuesta hematológica completa del 42% (el 67% de los cuales se hallaban libres de progresión en el momento de efectuar el análisis) y respuesta citogenética completa en el 58% de los pacientes 35. La eficacia significativa de estos 2 fármacos en pacientes con LLA Ph+ de mal pronóstico, junto a la elevada frecuencia de mutaciones en el momento del diagnóstico, hace que en el momento actual estén activados diversos ensayos clínicos con estos inhibidores de tirosincinasas de segunda generación en fases iniciales de la LLA Ph+. Med Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):

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