debido a su complejidad no pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente

Transcripción

1 Sol Ruiz, AEMPS

2 debido a su complejidad no pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente calidad determinada por la combinación de análisis físicoquímicos y biológicos, además del proceso de producción y su control (controles en proceso) la actividad biológica e inmunogenicidad dependen de todas las características estructurales DIRECTIVA 2003/63/CE DE LA COMISIÓN de 25 de junio de 2003

3 Medicamentos biotecnológicos proteínas y glicoproteínas moléculas grandes y complejas microheterogeneidad inherente debido a modificaciones post-traducionales

4 i) Idénticas a la molécula natural Insulina* Hormona de crecimiento ii) Moléculas modificadas/nuevas Proteínas de fusión (TNFR:Fc) Anticuerpos monoclonales humanizados

5 'Pharmed' goats seek drug license Imagine you could get life-saving medicines from milking a common farmyard animal. That idea moves a step closer to becoming a reality this week, as the European Medicines Agency (EMEA) considers the final stages of an application to license a natural human protein extracted from the milk of goats. 22 February 2006

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7 Calidad, eficacia: Caracterización compleja (identidad, potencia) Impurezas específicas (del proceso de producción y relacionadas con el producto) Seguridad: Control de bancos celulares Control durante el proceso de producción Control de reactivos (suero bovino, enzimas...) Estudios de inactivación viral

8 MATERIAL DE PARTIDA PROCESO DE PRODUCCION CARACTERIZACIÓN CONSISTENCIA DE PRODUCCIÓN ESTABILIDAD

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12 Autorización mediante procedimiento centralizado (biotecnológicos) Misma forma farmacéutica, dosis y vía de administración que el producto de referencia No es posible la extrapolación entre vías de administración diferentes El producto de referencia debe ser el mismo para todo el dossier y estar disponible en la UE

13 Estudios comparativos pre-clínicos in vitro e in vivo PK PD Inmunogenicidad Toxicidad Datos de eficacia y seguridad que aseguren la comparabilidad Datos de inmunogenicidad Plan de Farmacovigilancia y Gestión de Riesgos

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17 QUALITY CLINICAL ICH Q5E EMEA/CPMP/3097/02 Guideline on similar biological products containing biotechnologyderived proteins as active substance: Quality issues Guideline on similar biological products containing biotechnologyderived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues; annexes Guideline on Similar Biological Products (CHMP/437/04)

18 QUALITY CLINICAL ICH Q5E EMEA/CPMP/3097/02 Guideline on similar biological products containing biotechnologyderived proteins as active substance: Quality issues Guideline on similar biological products containing biotechnologyderived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues; annexes Guideline on Similar Biological Products (CHMP/437/04)

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20 Un medicamento biosimilar se define por sus caraterísticas: relacionadas con la molécula (incluyendo sustancias relacionadas con el producto/impurezas), y relacionadas con su proceso de producción (que puede afectar a las características moleculares e incluye impurezas relacionadas con el proceso). El solicitante debe demostrar la consistencia y robustez de su propio proceso de producción de acuerdo a las guías existentes.

21 Master Cell Bank (MCB) Working Cell Bank (WCB) End Of Production Cells (EOPC)

22 Cloned Cells MCB Cells WCB Cells Production Cells Production Harvest Clarified Supernatant Ultradiafiltration Anion Exchange Chromatography Ammonium Sulphate Precipitation Hydrophobic Interaction Chromatography Reverse Phase Chromatography Anion Exchange Chromatography Gel Filtration for Buffer Exchange Nanofiltration for Virus Removal Sterile Filtrate Batch Purified Product (Drug Substance)

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24 Operating Parameters Process Step In-process Controls Load rate: 5 to 10 g/l resin Pool dilution factor: 4.5 to 5.5 fold Elution flow rate: 0.15 to 0.20 CV/min Pool hold temperature: C CE chromatography SP Sepharose HP resin, bed volume ~21.5 L RP-HPLC purity, main peak: 86.8% CEX-HPLC purity, main peak: 81.8% SE-HPLC purity, main peak: 99.0% E coli protein: 2.5 ng/mg Bacterial endotoxin: < 0.24 EU/mL Aerobic bioburden: < 30 CFU/mL Step yield: 32.2% to 63.3% Pool volume: 40.9 to 77.4 L Position of start collect: 46.6 to 95.1 min Peak shape: Pass

25 Impurity Host cell DNA CHO Proteins Insulin Gentamicin Anti-foam agent Residual level < 2.5 ng/max. dose < µg/max. dose < 17 ng/ml (below the LOQ) < 2.5 ng/ml (below the LOQ) < 12.5 µg/ml Protein A TRIS < 0.4 ng/ml < 83 µm (10 μg/ml)

26 Caracterización Físico-Química Estructura primaria Análisis de la composición de aminoácidos Secuenciación N/C-terminal Mapa peptídico y secuenciación/ms Estructura secundaria y terciaria Dicroísmo circular Resonancia Magnética Nuclear Cristalografía de rayos-x Inmuno-reactividad Ensayos biológicos Composición (cualitativa y cuantitativa) Otras propiedades Carga: CE, IEC, IEF Tamaño: AUC, SDS-PAGE, SE- HPLC, MALDI-TOF MS Inmuno-reactividad: IP, WB

27 Actividad Biológica Ensayos biológicos en animales ERITROPOYETINA Ensayos biológicos en cultivos celulares INTERFERON Ensayos bioquímicos FACTOR VIII potencia consistencia de producción

28 FUNCTIONAL ANALYSIS antiviral activity antiproliferative activities (in 8 different cell lines) immunomodulatory activities receptor binding formation of activated interferon stimulated gene factor complex IFN-beta inducible mrnas

29 Un desarrollo independiente implicará diferencias en: materiales de partida, sistema de expresión, cultivo celular proceso de purificación (esquema, escala, operación...) controles en proceso, métodos analíticos, especificaciones... La comparación basada en una monografía de Ph. Eur. no es suficiente

30 productos rdna EPO insulina somatropina IFN alfa IFN gamma glucagon rhufviii alteplasa (rtpa) calcitonina HBsAg molgramostim (GM-CSF) MoAbs

31 Las especificaciones de una monografía de Ph. Eur. se consideran requisitos mínimos pero no son suficientes para definir cada producto en particular. Las especificaciones son propias de cada producto y asociadas a cada proceso de producción (ej. isoformas eritropoyetina)

32 Pueden existir diferencias entre los atributos de calidad del biosimilar y el medicamento de referencia Estas diferencias deben estar justificadas y serán consideradas caso-a-caso Deben haber sido cualificadas en relación a su seguridad y eficacia

33 Comparability should be addressed for both the DP and the DS in the medicinal product. The RMP must be authorized in the European Community. A clear scientific justification of the criteria followed to select the RMP should be provided, with specific attention to its critical parameters and quality attributes. The same RMP must be used for all three parts of the dossier (i.e. Quality, Safety and Efficacy).

34 It is generally necessary to conduct appropriate comparative tests at the level of the active substance. In cases where the required analyses of quality attributes of the active substance of the RMP can be made at the finished product stage, testing of the isolated active ingredient may not be needed.

35 Direct comparison of the active substance to a publicly available standard as a reference (i.e. Ph. Eur., WHO, etc.) is not appropriate to demonstrate comparability of the active substance since this material may not have known and defined safety and efficacy profiles. However, the use of these standards plays an important role during development (validation of analytical methods).

36 When analytical tools used for characterization are not capable of directly comparing the active substance between the two products suitable approaches should be developed to isolate representative active substance derived from the reference medicinal. The approach should be appropriately validated in order to demonstrate the suitability of the sample preparation process.

37 Extensive state-of-the-art characterization studies should be applied to the similar biological and RMP in parallel (for the DS and DP) Methods should be suitable and validated (guidelines) before clinical trials (demonstration of comparability critical) International standards and reference preparations can be helpful in method qualification and validation

38 Evaluation of physicochemical parameters; composition physical properties primary and higher order structures structural identification of product-related substances and impurities (including the determination of degradation by performing stress and accelerated stability studies).

39 Different approaches to measure the biological activity should be considered (according to the biological properties of the product). Results of relevant biological assay(s) should be provided and expressed in units of activity calibrated against an international or national reference standard, when available and appropriate. Compliance with Eur.Ph. requirements for biological assays, if applicable.

40 Purity and impurity profiles of the DS and DP should be assessed (qualitatively and quantitatively) for both the RMP and biosimilar medicinal product. Product-related substances and impurities in the similar biological medicinal product should be identified and compared between products Information based on the analysis of samples stored under stress conditions, inducing selective degradation (e.g.oxidation, dimerisation) should be used for identification.

41 Process-related impurities (e.g. host cell proteins, host cell DNA, reagents, downstream impurities, etc.) Differences are expected between processes State-of-the-art analytical technologies should be applied, and the impact of these process-related impurities should be confirmed by appropriate studies (which may include non-clinical and/or clinical studies).

42 Defined as described in ICH Q6B (NfG on Specifications) Rationale used to establish the proposed range of acceptance criteria should be described

43 Justification based on: data obtained from lots used in non-clinical studies used for the demonstration of manufacturing consistency, data from stability studies, relevant development data and data obtained from the comparability exercise (quality, safety and efficacy). Limits set for a given test are not wider than the range of variability of the representative reference product, unless justified.

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50 Factors affecting immunogenicity Schellekens, NRDD 2002

51 Modificación de proteínas (product-related impurities) Oxidación Desamidación Agregación Clipping Plegamiento inadecuado Glicosilación alterada Modificación química Puentes disulfuro inadecuados

52 Factors affecting immunogenicity Schellekens, NRDD 2002

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54 BIOSIMILARES EN LA UE - Junio Omnitrope (somatropin) Sandoz Authorised (2006) 2 Valtropin (somatropin) Biopartners Authorised (2006) 3 Alpheon (interferon alfa) Biopartners Negative (2006) 4 Binocrit (epoetin alfa) Sandoz Author ised (2007) 5 Epoetin alfa Hexal (epoetin alfa) Hexal Authorised (2007) 6 Abseamed (epoetin alfa) Medice Authorised (2007) 7 Silapo (epoetin zeta) Stada Authorised (2007) 8 Retacrit (epoetin zeta) Hospira Authorised (2007) 9 Insulin Marvel Short (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 10 Insulin Marvel Intermediate (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 11 Insulin Marvel Long (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 12 Filgrastim Ratiopharm (filgrastim) Ratiopharm Authorised (2008) 13 Ratiograstim (filgrastim) Ratiopharm Authorised (2008) 14 Biograstim (filgrastim) CT Arzneimittel Authorised (2008) 15 Tevagrastim (filgrastim) Teva Authorised (2008) 16 Filgrastim Hexal (filgrastim) Hexal Authorised (2009) 17 Zarzio (filgrastim) Sandoz Authorised (2009) 18 Nivestim (filgrastim) Hospira Authorised (2010)

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56 1 Omnitrope (somatropin) Sandoz Authorised (2006) 2 Valtropin (somatropin) Biopartners Authorised (2006) 3 Alpheon (interferon alfa) Biopartners Negative (2006) 4 Binocrit (epoetin alfa) Sandoz Authorised (2007) 5 Epoetin alfa Hexal (epoetin alfa) Hexal Authorised (2007) 6 Abseamed (epoetin alfa) Medice Authorised (2007) 7 Silapo (epoetin zeta) Stada Authorised (2007) 8 Retacrit (epoetin zeta) Hospira Authorised (2007) 9 Insulin Marvel Short (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 10 Insulin Marvel Intermediate (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 11 Insulin Marvel Long (Hu insulin) Marvel Life Sci. Withdrawn (2008) 12 Filgrastim Ratiopharm (filgrastim) Ratiopharm Authorised (2008) 13 Ratiograstim (filgrastim) Ratiopharm Authorised (2008) 14 Biograstim (filgrastim) CT Arzneimittel Authorised (2008) 15 Tevagrastim (filgrastim) Teva Authorised (2008) 16 Filgrastim Hexal (filgrastim) Hexal Authorised (2009) 17 Zarzio (filgrastim) Sandoz Authorised (2009) 18 Nivestim (filgrastim) Hospira Authorised (2010)

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60 Excluídos de sustitución automática Regulación similar en otros países europeos (Reino Unido, Francia, Italia, Alemania, Holanda, Suecia)

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62 farmacovigilancia No es diferente de la de cualquier otro producto biológico/biotecnológico Idénticas normas de etiquetado que para cualquier biotecnológico de reciente autorización (triángulo amarillo)

63 trazabilidad No es diferente de la de cualquier otro producto biológico/biotecnológico, i.e. se debe utilizar el nombre comercial, laboratorio comercializador, lote, etc. para su trazabilidad (el INN no es suficiente) Una vez comercializado, es un medicamento más en el mercado (evolución independiente del medicamento de referencia). La vía biosimilar es únicamente un procedimiernto regulatorio

64 Precio aprox 30% menor respecto al innovador Introducción escasa (hasta la fecha). Posibles motivos: precio/estrategia comercial del innovador dudas sobre eficacia/seguridad de biosimilares estudios insuficientes para una adecuada evaluación riesgo/beneficio (R/B)

65 Posibles motivos: estrategia comercial del innovador dudas sobre eficacia/seguridad de biosimilares estudios insuficientes para una adecuada evaluación R/B? Eficacia en indicaciones distintas de la estudiada Menor número de pacientes en ensayos clínicos Inmunogenicidad Trazabilidad

66 Posibles motivos: precio/estrategia comercial del innovador dudas sobre eficacia/seguridad de biosimilares estudios insuficientes para una adecuada evaluación R/B

67 Dudas sobre si la evidencia de similaridad implica o no equivalencia y si es suficiente para poder realizar una valoración económica a través de análisis de minimización de costes. No está claro que los estudios clínicos realizados con biosimilares para su autorización regulatoria satisfagan las demandas de las agencias de tecnologías (financiación), p.ej. estudio en una población selectiva (o voluntarios sanos en el caso de G-CSF) aceptación de estudios PK/PD para filgrastim o insulina extrapolación a otras indicaciones del producto de referencia sin estudios específicos Hughes. Clinical Pharmacol & Ther 87(3). March 2010

68 Nature Biotechnology 28 (1) January 2010

69 Requirement of comparability will inhibit the development of biosimilars to complex biologicals The "comparison of quality attributes may not be relevant", as Biosimilars have been approved although physico-chemical and biological in vitro test have revealed differences" and "the quality differences become irrelevant if the clinical data show the biosimilar to be clinically equivalent to the reference product Since clinical efficacy and safety data in the end appear to prevail and drive the regulatory decision for approval of a biosimilar, why should one then require pharmacokinetic (PK) data at all? In the EU guidelines, there is the implicit assumption that the pathway does not apply to more poorly purified biologics that are even more complex and difficult to characterize than a highly purified recombinant biologic Companies developing biosimilars often use more state-of-the-art technologies than originator companies, and that thus their quality is better

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