Abraxane-Gemcitabina ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico?

Transcripción

1 Abraxane-Gemcitabina ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico? Berta Laquente Oncología Médica. Hospital Duran y Reynals. Institut Català d Oncologia

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3 PANCREATIC CANCER IN NUMBERS Pancreatic cancer is the seventh most prevalent cancer in Europe and accounts for 2.8% of cancers in men and 3.4 per cent in women. Pancreatic cancer is the fourth deadliest cancer, with more than 95 per cent of those affected dying from the disease. According to the European Cancer Observatory there are 103,773 people are currently living with pancreatic cancer in Europe. According to a Eurocare study, the overall one-year survival rate in Europe ranges from 11.5 per cent to 28.3 per cent. Patients continue to die soon after being diagnosed; research has shown that only 5.7per cent of people diagnosed with pancreatic cancer in Europe are still alive five years after diagnosis. This means that for every 20 people diagnosed with pancreatic cancer, only one can expect to still be alive five years later.

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5 Ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico? Desarrollo del fármaco Eficacia del esquema Perfil de seguridad Factores pronósticos/predictivos Nuevo tratamiento estándar Conclusiones

6 Ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico? Desarrollo del fármaco Eficacia del esquema Perfil de seguridad Factores pronósticos/predictivos Nuevo tratamiento estándard Conclusiones

7 Formulation of nab Paclitaxel Albumin-bound paclitaxel particle with a mean size of 130 nm 1,2 nab-paclitaxel is the first nanotechnology-derived agent approved for the treatment of breast and pancreatic cancer This formulation exhibits linear pharmacokinetics over a clinically relevant dose range 3 = predictable drug exposure with dose modification Albumin Paclitaxel nab is a registered trademark of Celgene Corporation. 1. Desai et al. SABCS [abstract 1071]. 2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3): Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):

8 Proposed Albumin-Mediated Transcytosis of Paclitaxel Subendothelial space Albumina Paclitaxel Tumor cells Receptor albumina SPARC y otros receptores de matriz extracelular SPARC, Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine. Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:

9 Intratumoral drug concentration (xenografts) D. Von Hoff et al, JCO 2011,29:

10 Esquema recomendado para fase II-III: Abraxane 125 mg/m 2 + Gemcitabina 1000 mg/m 2 Administración semanal x 3 semanas, cada 4 semanas. Toxicidad limitante de dosis: Neutropenia Baseline: Cycle 7: patient Phase I-II D. Von Hoff et al. JCO 2011; 29(34):

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13 GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase pts

14 GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3

15 MPACT Phase 3 Baseline Characteristics

16 MPACT Phase 3 Baseline Characteristics: cont

17 Overall MPACT Survival Phase 3 Overall Survival Gem, gemcitabine; nab-p, nab-paclitaxel. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 1

18 MPACT Phase 3 OS Prespecified Subgroups

19 GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3 PFS

20 GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3 Response Rates Variable nab-p + Gem n = 431 Gem n = 430 P Value Overall response rate Independent review, % (95% CI) ( ) ( ) Investigator assessment, % (95% CI) ( ) ( ) Disease control rate by independent review, a % (95% CI) 48 ( ) 33 ( ) a Includes CR + PR + SD 16 weeks. CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-p, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 20

22 GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3 Safety

23 QoL

25 30% of MPACT Patients Were Evaluable for the Stromal SPARC Biomarker Analysis All patients (ITT population) Patients with biomarker samples % 44% Stromal SPARC evaluable % Sample tissue of origin 131 nab-p + Gem 10% pancreas 55% liver mets 17% other mets 18% tissue of unknown origin 125 Gem 13% pancreas 50% liver mets 20% other mets 17% tissue of unknown origin Hidalgo M, Plaza C, Illei PB, et al. SPARC analysis in the phase III MPACT trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine vs Gem alone for patients with metastatic pancreatic cancer. Oral presentation at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain [abstract O-0004].

26 Proportion of Survival Stromal SPARC Not Prognostic of Overall Survival in MPACT With Clinical Trial Assay Stromal SPARC IHC SCORE SPARC level High Low n (%) 71 (28) 185 (72) HR high vs low (95% CI) ( ) P value (log rank) Months Hidalgo M, Plaza C, Illei PB, et al. SPARC analysis in the phase III MPACT trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine vs Gem alone for patients with metastatic pancreatic cancer. Oral presentation at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain [abstract O-0004].

27 Proportion of Survival Stromal SPARC Not Predictive of Survival in Either Treatment Arm With Clinical Trial Assay High vs Low SPARC HR (95% CI) nab-p + Gem ( ) Gem alone ( ) nab-p + Gem high SPARC (n = 34) Gem high SPARC (n = 37) nab-p + Gem low SPARC (n = 97) Gem low SPARC (n = 88) Months Stratification Factors, n (%) KPS KPS Stromal SPARC High nab-p + Gem n = (50) 17 (50) Gem n = (68) 12 (32) Stromal SPARC Low nab-p + Gem n = (60) 39 (40) Gem n = (66) 30 (34) Liver metastasis 32 (94) 30 (81) 85 (88) 70 (80) Hidalgo M, Plaza C, Illei PB, et al. SPARC analysis in the phase III MPACT trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine vs Gem alone for patients with metastatic pancreatic cancer. Oral presentation at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain [abstract O-0004].

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29 Prognostic factors

30 OS benefit in poor prognostic subgroups; post-hoc analysis p < p = Goldstein D, et al. JNCI 2015,1-10

32 Trials in PC involving Abraxane Trial MOA Company Development Phase PEGPH20 ± Abraxane + Gem GDC Abraxane + Gem ODSH ± Abraxane + Gem OGX Abraxane or Gem Pegylated hyaluronadase stimulant Hedgehog inhibitor 2-0, 3-0 desulfated heparin HSP 27 antagonist Halozyme Therapeutics Roche/Johns Hopkins Onc Center Phase 2 Phase 2 Status Currently Recruiting Currently Recruiting ParinGenix Phase 2 Currently Recruiting OncoGenex Phase 2 Currently Recruiting Line of Therapy 1 st line advanced panc 1 st line advanced panc 1 st line advanced panc 1 st line advanced panc M402 + Abraxane + Gem vs Gem monotherapy Ruxolitinib + Gem with or without Abraxane PLX Abraxane + Gem Heparin sulfate mimetic Momenta Pharmaceuticals Phase 1/2 Currently Recruiting JAK 1,2 inhibitor Incyte Corporation Phase 1 Currently Recruiting Trk A/B/C kinase inhibitor Daiichi Sankyo Phase I Currently Recruiting 1 st line advanced panc Any advanced pancreatic cancer 1 st line or 2 nd line or greater Source: TrialTrove, ClincalTrials.gov

33 Trials in PC involving Abraxane Trial MOA Company Development Phase Status Line of Therapy OMP-59R5 ± Abraxane + Gem Anti-Notch 2,3 Pathway Inhibitor OncoMed Pharma Phase 1b/2 Currently Recruiting 1 st line advanced panc LCL161 + Abraxane + Gem IAP antagonist Novartis Phase 1 Planned 1 st line advanced panc Alisertib (MLN8237) + Abraxane Aurora Kinase Inhibitor Takeda/ Millennium Phase 1 Currently Recruiting 1 st or 2 nd line in solid tumors that cannot be removed by surgery GS-5745 with various chemotherapies, including Abraxane Matrix metalloproteinase MAb Gilead Phase 1 Currently Recruiting Being tested in PC, NSCLC, and esophagogastric cancer Source: TrialTrove, ClincalTrials.gov

34 Ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico? Desarrollo del fármaco Eficacia del esquema Perfil de seguridad QoL? Factores pronósticos/predictivos Nuevo tratamiento estándar SI Conclusiones

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36 CASO CLÍNICO Berta Laquente Oncología Médica. Hospital Duran y Reynals

37 CASO CLÍNICO Varón 46 años al diagnóstico. Antecedentes familiares: Abuelo materno: Cáncer de colon Laboral: Administrativo. ANTECEDENTES PATOLÓGICOS -Alergia a tetraciclinas. -Hábitos tóxicos: Fumador activo. Desde los 14 años a los 40 de un paquete diario. Actualmente, 10 cigarrillos/día. -DLP en tratamiento médico. No HTA, o DM. No obesidad. -No cardiopatías conocidas. -Asma bronquial en tratamiento con corticoides inhalados. Descompensaciones en invierno que habían requerido visita en Urgencias. - Macrodenoma hipófisis de 2 cm con test hormonales normales y clínica visual. IQ en 7/2003 con AP de tumor productor de ACTH. Panhipop. anterior y post. tras la IQ. En 2006 RM con por crecimiento del resto tumoral se reiq (positivo para GH, ACTH y PRL, ki67 7%) + RDT 50 Gy a finales Respuesta tumoral. Seguimiento por Endocrino y Oncología Radioterápica.

38 HISTORIA ONCOLOGICA ACTUAL -Primer síntoma (Agosto'13): Lumbalgia por la que consulta en diversas ocasiones, diarrea y síndrome tóxico (15Kgs en 2.5 meses). Derivado a Reumatología quien solicita 1ª EECCs Nov 13 Lesión cuerpo-cola: 80x51 mm Adenopatías retroperitoneales, 15 mm diám. máximo CA Metástasis pulmonares Adenopatías mediastínicas, 36 mm

39 VALORACION ONCOLOGIA MEDICA NOV 13 PAAF ECOENDOSCOPIA NOV 13: ADENOCARCINOMA SINTOMAS - Dolor lumbar controlado con analgesia 1er escalón - No síntomas respiratorios - Cuadro constitucional (peso habitual 100 Kg, peso PV 75 Kg) y astenia hasta grado 2 - Esteatorrea en tto sustitutivo enzimático - PS1 Kf 80%

40 Qué tratamiento plantearías al paciente? a) Quimioterapia esquema FOLFIRINOX b) Quimioterapia esquema Gemcitabina en monoterapia c) Quimioterapia esquema Gemcitabina más Abraxane d) Ensayo fase III primera línea de tratamiento con nueva molécula en combinación con tratamiento estándar vs tratamiento estándar

41 TRATAMIENTO El paciente no pudo ser seleccionado para ensayo fase III por medicación necesaria para hipopituitarismo. TRATAMIENTO INDICADO GEMCITABINA 1000 mg/m 2 días + Abraxane 125 mg/m 2 días 1,8 y 15 cada 28 d. Inicio 1er ciclo: 8/12/2013 VALORACION TRAS 1ER CICLO: - Paciente SIN dolor: ha suspendido analgesia 1er escalón - Único síntoma: esteatorrea que obliga a aumento pauta enzimática CA

42 EVOLUCION Tras 3 ciclos: EE radiológica, Peso 90, Kf 90% El paciente continúa tratamiento hasta JULIO 2014 (7 ciclos). El paciente quiere irse el mes de agosto de vacaciones Nov 2013 Julio 2014 CA CA

43 EVOLUCION Septiembre 2014: PROGRESION PULMONAR. CA

44 Qué tratamiento plantearías al paciente? a) El paciente ha progresado al mes y medio de suspender 1ª línea. Indicamos tratamiento de segunda línea con FOLFOX b) Reiniciamos tratamiento con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane c) El paciente está asintomático, esperamos hasta progresión clínica. d) Iniciamos tratamiento con capecitabina 1000 mg/m 2 cada 12 horas

45 EVOLUCION Candidato a FOLFOX 6 Inicio 1/10/2014. Tras 3 ciclos: CA PROGRESION PANCREATICA Y PULMONAR Peso 80, Kf 80%

46 Qué tratamiento plantearías al paciente? a) Planteamos ensayo fase I a) Dado el beneficio clínico y la respuesta bioquímica previas, reiniciamos tratamiento con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane b) El paciente está asintomático, esperamos hasta progresión clínica. c) Iniciamos tratamiento con capecitabina 1000 mg/m 2 cada 12 horas

47 EVOLUCION Reiniciamos tratamiento con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane 1er ciclo re-tto Gemcitabina + Abraxane 3/12/2014. Tras 3 ciclos: peso 90, Kf 90%

48 GRACIAS!