Actualización Médica Periódica Número 30 Noviembre 2003

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1 Actualización Médica Periódica Número 30 Noviembre 2003 ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José A. Arguedas Quesada LEVOTIROXINA Descripción general L a levotiroxina, en su forma de sal sódica, es la manera usual de administrar hormonas tiroideas con fines terapéuticos. Es un derivado iodinado de la tirosina, y la estructura química de los preparados in vitro es idéntica a la de la hormona sintetizada en condiciones fisiológicas. Mecanismo de acción En condiciones normales, las hormonas tiroideas triyodotironina (T 3 ) y tetrayodotironina (T 4 ), se sintetizan en la glándula tiroides mediante un proceso que incluye a un simportador de sodio y yoduro, la oxidación de esa última sustancia, y su ligado a los residuos de tirosilo en la tiroglobulina. Las hormonas se almacenan en el lumen folicular, predominantemente en la forma de T 4. De acuerdo con los requerimientos corporales, la tiroglobulina es liberada y sufre un proceso de proteolisis, cuyo resultado final es la rápida liberación de T 3 y T 4 hacia la circulación sanguínea. La mayor parte de las hormonas tiroideas circulantes se une de manera no covalente a las proteínas del plasma, principalmente a la globulina transportadora de tiroxina (TBG), y, en menor grado, a la prealbúmina. La afinidad de esas proteínas es mayor por T 4 que por T 3. A nivel periférico, T 4 y T 3 disociadas de sus proteínas transportadoras entran a las células por difusión o posiblemente por transporte activo. Dentro de la célula, la enzima 5 -deiodinasa facilita la pérdida de un átomo de yodo de la molécula de T 4, convirtiéndola en T 3. T 3, que es la forma activa de la hormona, se une a un receptor nuclear. La afinidad del receptor por T 4 es cerca de 10 veces menor que por T 3. A raíz de su unión con T 3, el receptor sufre un cambio conformacional que a la vez provoca una alteración en la expresión de genes específicos en diversos tejidos blanco, ocasionando muchos efectos sistémicos. Las acciones más conocidas de las hormonas tiroideas son el aumento en la producción de la hormona de crecimiento, el aumento en la síntesis de la enzima Na + /K AF 1

2 ATPasa con el consiguiente aumento en la utilización del ATP y el consumo de oxígeno, la regulación del desarrollo y el mantenimiento de la función de los tejidos nervioso, musculo-esquelético y reproductor, el estímulo de enzimas lipogénicas en el hígado, y el retrocontrol negativo para la liberación hipofisiaria de TSH. Otro efecto importante, cuyo mecanismo no ha sido bien aclarado todavía, se encuentra en la interacción de las hormonas tiroideas con el sistema nervioso simpatico. Al parecer, las hormonas tiroideas incrementan la sensibilidad a las catecolaminas, mediante un aumento del número de receptores adrenérgicos beta, o una amplificación de las señales de transducción de dicho receptor. La administración exógena de levotiroxina provoca los mismos efectos que los de la hormona producida endógenamente. Farmacocinética La levotiroxina sódica se administra corrientemente por la vía oral, aunque también existen preparados para uso parenteral en situaciones especiales. La absorción oral, que varía entre 50 y 80%, ha sido la responsable en años recientes de cierta controversia sobre la biodisponibilidad de distintos preparados de levotixona. Su vida media es larga, alrededor de 7 días, y puede acumularse en los tejidos. Por esas razones, no es necesario administrarla más de una vez al día, y cuando deja de administrarse exógenamente las manifestaciones de deficiencia aparecen hasta después de 2 semanas de haber sido suspendida. manifestaciones transitorias de hiperactividad tiroidea que suelen ocurrir poco después de que se administra una dosis de T 3. Indicaciones y dosificación La levotiroxina se usa principalmente para el tratamiento sustitutivo en los casos de hipofunción del eje hormonal hipotálamohipófisis-tiroides. En otras palabras, levotiroxina es la forma usual en la que se administran hormonas tiroideas en el tratamiento del hipotiroidismo primario (enfermedades propias de la glándula tiroides), secundario (cuando la disfunción endocrinológica se debe a un trastorno en la hipófisis) o terciario (de origen hipotalámico). Durante muchos años se usaron dosis fijas de levotiroxina para el tratamiento del hipotiroidismo en los pacientes adultos. Con el advenimiento de los métodos de laboratorio que permiten medir de manera muy sensible los niveles sanguíneos de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), se detectó que muchos de esos pacientes estaban recibiendo en realidad dosis excesivas del compuesto exógeno, que quizá no eran suficientes para causar manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, pero que sí podían suprimir la producción hipofisiaria de TSH. Por esa razón, para evitar los inconvenientes del hipertiroidismo subclínico, en la actualidad se recomienda que la dosis se ajuste de acuerdo con la respuesta clínica del paciente y con la normalización de sus valores de TSH sérico. En promedio, para el tratamiento del hipotiroidismo, los pacientes adultos requieren alrededor de 1.7 µg/kg por día de levotiroxina. En los pacientes con hipotiroidismo no complicado, la dosis diaria inicial de levotiroxina puede ser de 50 µg, que se incrementa a razón de 50 µg cada 3 o 4 semanas hasta alcanzar entre 100 y 150 µg administrados en única toma al día. Sin embargo, en los pacientes jóvenes, o en los que la supresión en la producción de La levotiroxina se transforma en T 3 a nivel periférico. Por ese motivo, el inicio de su acción farmacológica es mucho más lento que si se usara T 3. Aunque en principio lo anterior parece un inconveniente de levotiroxina, en la realidad es una ventaja, ya que la tasa de su conversion periférica a T 3 estará regulada y no ocasionará las AF 2

3 hormonas tiroideas ha sido súbita y reciente, como es el caso de las tiroidectomías, puede iniciarse con 100 µg diariamente. Por el contrario, en los adultos mayores y en especial en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca, es fundamental iniciar el tratamiento con dosis menores. En esos casos se recomienda iniciar con µg por día por 2 semanas, y si la tolerabilidad es buena se continúan los incrementos de 25 µg diarios cada 2 semanas, hasta que se alcance el estado de eutiroidismo. Existe controversia sobre la necesidad y la conveniencia de brindar tratamiento sustitutivo en los casos de hipotiroidismo subclínico, pues los inconvenientes de la terapia deben compensarse con los beneficios potenciales y con el hecho de que algunos pacientes reportan una sensación de mejoría general con el tratamiento. Consideración especial merecen los pacientes con hipotiroidismo subclínico que tienen altas probabilidades de progresar a un hipotiroidismo a corto o mediano plazo, como es el caso de los que fueron tratados con yodo radioactivo varios años antes. Por otra parte, no debe cuestionarse la terapia sustitutiva con levotiroxina si el estado de hipotiroidismo subclínico se acompaña de hipercolesterolemia, aunque no exista ningún síntoma de deficiencia hormonal tiroidea. El coma mixedematoso es la manifestación clínica extrema del hipotiroidismo, y se convierte en una emergencia médica que debe ser tratada de manera agresiva, incluyendo, entre otras cosas, soporte ventilatorio y reposición de líquidos intravenosos. En esos casos las hormonas tiroideas deben administrarse por la vía intravenosa, porque la absorción es muy pobre por otras rutas. Además, existe una gran cantidad de sitios ligadores de hormona desocupados. Por lo tanto, se recomienda administrar una dosis inicial intravenosa de µg, y continuar con 50 µg diariamente. Además del tratamiento sustitutivo usado en los casos de deficiencia de hormona tiroidea, la tiroxina se puede utilizar también como tratamiento supresivo, cuando el objetivo terapéutico sea el bloqueo de la producción hipofisiaria de TSH. En esos casos deben utilizarse dosis mayores de levotiroxina. El ejemplo clásico lo constituyen los pacientes con antecedente de carcinoma de tiroides, ya que en esos casos es imprescindible asegurarse que las dosis suprafisiológicas están suprimiendo la producción de TSH. Por sus inconvenientes y su escasa eficacia, no se justifica la terapia supresiva en el tratamiento de los nódulos tiroideos benignos. Efectos adversos Siendo un compuesto idéntico a la sustancia endógena, no es de extrañar que la levotiroxina sódica sea un fármaco muy bien tolerado. En general, los efectos adversos se refieren a una dosis excesiva, que provoca los signos y síntomas característicos de un estado de hiperfunción tiroidea (Cuadro 1), o a una sensibilidad aumentada a los efectos de las hormonas circulantes, como en el caso de los adultos mayores. Los efectos adversos más serios ocurren a nivel cardiovascular. En esas circunstancias, dependiendo de la severidad del problema, la conducta debe ser la reducción o la suspension inmediata del fármaco. Precauciones Las hormonas tiroideas aumentan el gasto cardiaco y el consumo de oxígeno en el miocardio. Por ese motivo, la terapia con levotiroxina puede hacer evidentes síntomas de cardiopatía coronaria que estaban enmascarados por el hipotiroidismo. En los adultos mayores, el corazón es muy sensible a los niveles circulantes de hormonas tiroideas. En esos casos, cuando AF 3

4 Cuadro 1 PRINCIPALES MANIFESTACIONES Y CONSECUENCIAS DE LAS DOSIS EXCESIVAS DE LEVOTIROXINA Sistema Cardiovascular Nervioso Gastrointestinal Metabólico Piel y anexos Músculo esquelético Otros Manifestaciones Taquicardia, presión de pulso amplia, arritmias cardiacas, angina de pecho, insuficiencia cardiaca de gasto alto. Nerviosismo, hiperquinesia, inestabilidad emocional Aumento del apetito, diarrea Intolerancia al calor, pérdida de peso, balance nitrogenado negativo, aumento de ácidos grasos libres, hiperglicemia, disminución del colesterol sanguíneo Piel caliente, húmeda, sudorosa, cambios en las uñas Fatiga, debilidad muscular, hiperreflexia, aumento de la resorción ósea Trastornos menstruales, poliuria, anemia se esté administrando tratamiento con hormonas tiroideas, es indispensable disminuir la dosis o suspender inmediatamente el fármaco si aparecen angina o trastornos del ritmo cardiaco. Por los factores mencionados, debe tenerse especial cuidado cuando se inicia la administración de levotiroxina en los adultos mayores, en los pacientes cardiópatas, o en los que tienen alto riesgo de cardiopatía. En esos casos, las dosis deben ser menores, como se detalló en la sección de indicaciones y dosificación. Durante el proceso final de ajuste de la dosis de levotiroxina debe tenerse presente que suelen transcurrir entre 6 y 8 semanas para que se alcance el estado estacionario con el nuevo esquema de dosificación. Por lo tanto, las mediciones de TSH y los ajustes posteriores de la dosis deben hacerse lentamente para que sean adecuados. En la gran mayoría de los pacientes con hipotiroidismo que no responden a la terapia, las causas suelen ser incumplimiento del tratamiento, problemas de absorción o de interacciones (Cuadro 2). Una vez que se hayan descartado esos factores, lo recomendable es aumentar la dosis diaria unos 25 o 50 µg, y el paciente debe ser reevaluado en unos 3 meses. Por diversos factores, entre ellos el aumento en la concentración de globulina ligadora de tiroxina (TBG), los requerimientos de levotiroxina pueden variar bastante durante el embarazo. Por esa razón, en las pacientes embarazadas que reciben terapia con levotiroxina se recomienda medir TSH y el índice de tiroxina libre (FT 4 I) en cada trimestre del embarazo. Por razones fisiopatológicas obvias, en los casos de hipotiroidismo secundario o terciario no puede usarse el nivel de TSH sérico para ajustar la dosis de levotiroxina. En esas circunstancias, se utiliza la valoración clínica y la medición de T AF 4

5 Cuadro 2 ALGUNOS MEDICAMENTOS QUE PUEDEN ALTERAR LA FUNCION TIROIDEA Y LOS REQUERIMIENTOS DE LEVOTIROXINA Mecanismo Interferencia con la absorción de levotiroxina exógena Aumento de las concentraciones de TBG Disminución de las concentraciones de TBG Desplazamiento de T 3 y T 4 de la TBG Inducción de la actividad enzimática del hígado Inhibición de la 5 - deionidasa Inhibición de la secreción de TRH o de TSH Ejemplos Hidróxido de aluminio, colestiramina, sucralfato, sulfato ferroso, preparados de calcio Estrógenos, tamoxifeno Andrógenos, glucocorticoides Salicilatos, furosemida Fenobarbital, fenitoína, carbazepina, rifampicina Amiodarona, betabloqueadores, glucocorticoides Dopamina, levodopa En los casos de hipotiroidismo secundario o terciario, antes de iniciar el aporte de hormonas tiroideas es preciso asegurarse que el paciente tiene adecuada producción endógena o apropiado aporte exógeno de glucocorticoides, pues de lo contrario el inicio de la terapia con levotiroxina puede desencadenar una crisis de insuficiencia suprarrenal aguda. Conclusión La levotiroxina es el compuesto recomendado como de primera elección en el tratamiento sustitutivo en los casos de hipotiroidismo, y en el tratamiento supresivo del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Sus ventajas sobre otros preparados farmacéuticos disponibles como aporte de hormonas tiroideas incluyen su vida media larga, su bajo costo, su mejor tolerabilidad y a que restablece el equilibrio hormonal de una manera cercana a la fisiología normal. El ajuste de la dosis es fundamental para asegurarse la eficacia y la tolerabilidad, y debe realizarse, para cada caso en particular, mediante el uso de parámetros clínicos y de laboratorio, especialmente la medición de TSH. Los efectos adversos se relacionan con una dosis excesiva; los principales efectos adversos son de origen cardiovascular. Debe tenerse precauciones especiales cuando se administre a los adultos mayores o a los pacientes portadores de cardiopatías. Pero, si se utiliza con cuidado y con lógica, la levotiroxina es un fármaco muy seguro. Bibliografía complementaria 1. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Eng J Med 2001;345: Chu JW, Crapo LM. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Fatourechi V. Subclinical thyroid disease. Mayo Clin Proc 2001;76: Gharib H, Mazzaferri EL. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med 1998;128: Hanna FW, Lazarus JH, Scanlon MF. Controversial aspects of thyroid disease. BMJ 1999;319: Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocrine Rev 2003;24: Hermius R, Huysmans DA. Treatment of benign nodular thyroid disease. N Eng J Med 1998;338: Ineck BA, Ng TM. Effects of subclinical hypothyroidism and its treatment on serum lipids. Ann Pharmacother 2003;37: Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Eng J Med 2001;344: Morocco M, Kloss RT. Subclinical hypothyroidism in women: who to treat. Dis Month 2002;48: Toft AD. Thyroxine therapy. N Eng J Med 1994;331: Wall CR. Myxedema coma: diagnosis and treatment. Am Fam Phys 2000;62: AF 5

6 Palabras claves Arguedas farmacoterapia levotiroxina t4 t3 tiroides hormonas hormona tiroidea endocrinología sustitutiva supresiva hipotiroidismo hipertiroidismo bocio metabolismo mixedema TSH hormona estimulante tiroides Autoevaluación 1- El receptor de hormonas tiroideas: a) Es un receptor de membrana unido a un sistema de segundo mensajero b) Es un receptor citoplasmático c) Es un receptor nuclear d) Es un receptor de membrana de tipo canal iónico e) Ninguna es correcta 2- Los requerimientos de levotiroxina pueden verse afectados en los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con: a) Hidróxido de aluminio b) Rifampicina c) Amiodarona d) Todas son correctas e) Solo a y c son correctas 3- Las dosis excesivas de levotiroxina por tiempo largo pueden ocasionar todas las siguientes manifestaciones, excepto: a) Hipercolesterolemia b) Fibrilación atrial c) Aumento de la resorción ósea d) Balance nitrogenado negativo e) Trastornos menstruales AF 6

7 4- La medición de TSH no es útil para ajustar la dosis de levotiroxina en los casos de: a) Hipotiroidismo primario en una paciente de 30 años embarazada b) Terapia supresiva por antecedente de carcinoma de tiroides en una mujer de 24 años c) Hipotiroidismo en un paciente de 33 años a quien se le realizó una extirpación de un adenoma cromófobo de la hipófisis d) Terapia sustitutiva en un caso de hipotiroidismo primario en un paciente de 68 años e) Hipotiroidismo en una paciente de 48 años con el antecedente de haber sido tratada con yodo radioactivo 15 años antes 5- Sobre la terapia con levotiroxina: a) Los adultos mayores son más sensibles al aumento en las concentraciones sanguíneas de hormonas tiroideas libres b) La terapia puede desencadenar angina en los pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria c) En la terapia sustitutiva, las dosis se ajustan hasta conseguir un nivel de TSH menor de lo normal d) Todas son correctas e) Solo a y b son correctas Respuestas correctas: 1- c 2- d 3- a 4- c 5- e AF 7