Para el paciente con crisis de

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2 Doctor Hugo Liaño, Jefe de Servicio de Neurología de la Clínica Puerta de Hierro. Profesor Titular de la Cátedra de Neurología de la Universidad Autónoma de Madrid Perfil del triptán ideal Para el paciente con crisis de migraña, señaló el doctor Liaño al inicio de su intervención, lo más importante es que el tratamiento tenga una acción rápida, que produzca la desaparición de la cefalea y de los síntomas asociados (fotofobia y fonofobia), que carezca de efectos adversos, que determine una respuesta consistente en todas las crisis y que pueda administrarse por diferentes vías en relación con las características de la crisis y con las necesidades en cada momento. Hasta hace unos años, los únicos fármacos con acción antimigrañosa de los que se disponía eran las ergotaminas, de notable eficacia, pero con efectos adversos importantes, puesto que no son específicos en cuanto a su lugar de acción. Es decir, la ergotamina, además de fijarse a los receptores 1B-1D de serotonina (responsable de la inflamación neurógena), lo hace con los receptores 1A de serotonina 5HT 1A 1B 1D 2A 2C Adrenérgicos α 1 α 2 Dopamina D2 Ergots. Triptanes (ocasionando disforia y náuseas) y a los 2A y 2C de serotonina, lo que junto con su unión a los receptores adrenérgicos ocasiona efectos periféricos adversos. Efectos todos ellos que no ocasionan los triptanes, dada su mayor especificidad por los Figura 1. Diferencias Ergóticos-Triptanes Disforia / Náusea / Emesis Anti-migraña Efectos vasculares periféricos Astenia Mareo +++ G1 /Náusea / Emesis receptores 1B-1D de serotonina (Figura 1). Otros datos encontrados en estudios experimentales comparativos, según manifestó el doctor Liaño, son que las ergotaminas presentan una mayor capacidad de contracción en los grandes vasos (efectos poco deseable) y una mayor persistencia de la contracción tras el lavado de la arteria que los triptanes (Figura 2). Ya desde los primeros estudios comparativos entre triptanes y ergóticos se demostró una mayor eficacia de los primeros y, posteriores estudios de triptanes (sumatriptán) versus ergóticos, han demostrado además que, en sucesivos ataques, el sumatriptán seguía presentando una mayor eficacia (Figura 3), consiguiendo respuestas consistentes. Además, dosis de 2 mg de ergotamina son menos eficaces a la hora de conseguir una desaparición mantenida del dolor que dosis de 1 mg de sumatriptán. A pesar de todas las ventajas de los triptanes, continuó exponiendo el doctor Liaño, ha seguido habiendo una amplia utilización de ergotaminas, por lo que se buscó un Consenso Europeo sobre el empleo de ergotamina, que se alcanzaba en 1999 y se publicaba en la revista Brain el pasado año (Brain 2; 123: 9-18). Como conclusiones fundamentales hay que destacar, afirmó el ponente, la no indicación de la ergotamina en migrañosos de novo, la mayor eficacia y seguridad demostrada por los triptanes, la posibilidad de que un paciente continúe con ergotamina si la tolera bien, la usa con eficacia y precisa dosis pequeñas y poco frecuentes, la no utilización de más de 1 dosis/semana o máximo 6 dosis/mes (con dosis única por ataque de,5-2 mg), 3

3 4 Concentración (% K + ) Figura 2. Diferencias Ergóticos-Triptanes así como la preferencia de la vía rectal. Por lo que respecta a la justificación de los nuevos triptanes, el doctor Liaño destacó en primer lugar la búsqueda de una mayor disponibilidad, es decir, menor dosis, menor número de efectos adversos y una mayor consistencia de la respuesta, una vida media más larga para evitar recurrencias, una Tmáx corta, lo que implica una mayor rapidez de acción; una capacidad para atravesar la BHE (acción central) y poder actuar así sobre el núcleo del V par y la médula cervical y % de pacientes con alivio Arteria coronaria humana aislada Ergóticos Triptanes Log (agonista, mol/l) Maassen, van Den Brink et al. Circulation 1998; 98:25-3 * * * Figura 3. Diferencias Ergóticos-Triptanes Sumatriptán vs Cafergot Ataque 1 Ataque 2 Ataque 3 * p <,5 Sumatriptán Cafergot The Multinational Oral Sumatriptan and Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31: una menor vasoconstricción general con un menor riesgo de HTA y vasoconstricción coronaria. A continuación, el doctor Liaño se refirió a las variables que actualmente se consideran para determinar la eficacia clínica de un fármaco, en este caso antimigrañoso. La principal variable es el alivio del dolor, debiéndose conseguir una reducción de al menos 2 puntos a las 2 horas tras la administración del fármaco o a las 4 horas, según algunos autores, en función de las características de la crisis. No obstante, se tienen en cuenta también otras variables como la ausencia del dolor en 2 horas, la curva de supervivencia, la ganancia terapéutica, la acción sobre los síntomas asociados, la existencia o no de recurrencia, así como la tasa, y el conseguir una respuesta sostenida. Sobre esta última variable el doctor Liaño señaló que se habla de mejora sostenida cuando se consigue un alivio significativo a las 2 horas sin recurrencia del dolor en las 24 horas siguientes y sin que se necesite medicación de rescate en esas 24 horas, y de desaparición mantenida del dolor cuando el paciente está libre de dolor a las 2 horas y no existe recurrencia ni se precisa medicación de rescate en 24 horas. En cuanto a los síntomas asociados, un fármaco antimigrañoso con eficacia clínica debe conseguir, a las 2 horas tras la toma, un alivio notable o ausencia de náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia. Finalmente, cuando se habla de ganancia terapéutica nos referimos a la respuesta al tratamiento activo menos la respuesta al placebo en porcentaje, de modo que se habla de ganancia terapéutica buena o aceptable si el porcentaje se sitúa en torno al 3%, de ganancia terapéutica excelente o muy buena si el porcentaje es del 4% y de ganancia terapéutica excepcional cuando el porcentaje es igual o superior al 5%. En conclusión, finalizó el doctor Liaño, y dadas las diferencias existentes entre los distintos triptanes, cada neurólogo debe valorar la elección del triptán ideal, ya que el hecho de que un triptán sea poco eficaz en un paciente no implica que lo vayan a ser todos. Además, es importante tener en cuenta las experiencias previas con cada uno de los triptanes, así como el grado de instrucción (deben tratarse con triptanes sólo las crisis de migrañas y no otras cefaleas), los tipos de crisis (al despertar, con náuseas precoces, de instauración lenta...), la diferente tolerabilidad de cada individuo a los triptanes, la rapidez, la eficacia, la poca recurrencia y la vía más deseable en cada caso.

4 Xavier Cabarrocas. Central de Investigación Clínica Almirall Prodesfarma, S.A. Barcelona Farmacología de almotriptán Almotriptán (Almogran ) es un triptán agonista selectivo de los receptores 5- HT 1B/1D sintetizado y desarrollado por Almirall Prodesfarma, cuya acción principal es la vasoconstricción selectiva de la vasculatura extracerebral intracraneal a través de la activación de los receptores 5-HT 1. La investigación de almotriptán se iniciaba en 1991 y en 1994 se realizaban los primeros ensayos clínicos. Los estudios de binding han demostrado una afinidad selectiva de almotriptán por los receptores 5-HT 1B, 5-HT 1D y 5-HT 1F y una afinidad mucho menor por el resto de receptores (Figura 1), lo que a priori supone un número de efectos adversos mucho menor. Si se compara la actividad de almotriptán por el receptor 5-HT 1B frente al resto de triptanes, ésta parece ser algo 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1F 5-HT 1A 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 6 5-HT 7 α adrenérgicos β adrenérgicos Muscarínicos Histamina 2 Adenosnina A1/A2 Angiotensina AT1,2 Dopamina D1 D2 Neurokinina NK 1,2,3 Endotelina Eta Etb PRGC Opiáceos superior, pero no le confiere una característica específica, tal y como indicó el doctor Cabarrocas. Figura 1. Farmacodinamia de Almotriptán 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 log Ki En la actualidad se conoce que en la fisiopatología del dolor migrañoso son fundamentales una serie de hechos. En primer lugar se produce una activación del sistema trigémino-vascular que va a originar una inflamación neurógena estéril y una vasodilatación leptomeníngea, por lo que la investigación de fármacos antimigrañosos deberá centrarse sobre cómo actúa cada uno de ellos sobre ambos mecanismos. En el caso concreto de almotriptán, los estudios en cobayas demuestran que este fármaco es capaz de reducir la extravasación que se origina al estimular el ganglio del trigémino. En cuanto al perfil vascular en tejidos humanos, almotriptán contrae selectivamente las arterias relacionadas con la migraña (vasculatura meníngea), pero es menos efectivo con la vasculatura periférica (arteria pulmonar). Es decir, su selectividad sobre la arteria meníngea media es importante, siendo superior a la de sumatriptán (Figura 2), mientras que sobre la arteria pulmonar la actividad de almotriptán es prácticamente nula y la acción sobre la arteria coronaria es muy baja a determinadas concentraciones y, en todo caso, siempre inferior a sumatriptán, demostrando un bajo efecto espasmogénico. Por lo que respecta a su farmacocinética, existen igualmente diferencias con otros triptanes, manifestó el doctor Cabarrocas. En estudios Fase I en humanos, por distintas vías de administración y con un amplio rango de dosis, almotriptán ha demostrado ser seguro y bien tolerado, sin inducir cambios clínicamente relevantes en constantes vitales, electrocardiogramas o parámetros de laboratorio. Los estudios comparativos con diferentes dosis para valorar 5

5 6 % Concentración inicial 5-HT la T máx demuestran que la dosis más eficaz de almotriptán se sitúa sobre los 12,5 mg y a la media hora de haber ingerido el fármaco se observa ya una Concentración (ng/ml) Figura 2. Perfil vascular de Almotriptán Selectividad sobre la arteria meníngea media 2 Almotriptán Concentración de fármaco (log M) Sumatriptán absorción importante (con cualquiera de las dosis), encontrándose una elevada concentración de producto en plasma. Además, almotriptán, a dosis de 12,5 mg, Figura 3. Farmacocinética intra-crisis de Almotriptán Tiempo (horas) Durante el ataque Entre ataques Dosis: 12,5 mg n = 15 ha demostrado en pacientes con migraña que su farmacocinética no varía durante la crisis o intracrisis (Figura 3) y que no existen diferencias de comportamiento farmacocinético en función de la edad y/o sexo. Otro parámetro importante en la farmacocinética es, sin duda, la biodisponibilidad, parámetro de consistencia que, en el caso de la vía oral, se ha ido mejorando con cada nuevo triptán y que, en el caso de almotriptán en concreto alcanza el 7%. En cuanto a la vida media, parámetro farmacocinético que desde el punto de vista clínico se correlacionaría con la recurrencia, pues se cree aunque no es tan sencillo de demostrar que a mayor vida media el número de recurrencias es menor, almotriptán presenta una vida media de 3,5 horas, superior a la de zolmitriptán, rizatriptán y sumatriptán. Finalmente, indicó el doctor Cabarrocas, el último parámetro de interés clínico desde el punto de vista farmacocinético son las rutas metabólicas, que juegan un papel decisivo en la presencia o ausencia de interacciones. Almotriptán presenta tres vías metabólicas fundamentales. En su mayor parte, almotriptán es eliminado por las vías urinarias, sobre todo como fármaco inalterado (casi el 5%) y en mucha menor proporción como productos de degradación de sus vías metabólicas MAO-A y citocromo P-45 (CYP3A4, 2D6); el 25% restante se elimina por heces y, de ese porcentaje, el 5-1% lo hace de forma inalterada. Por lo tanto, concluyó, como resumen del perfil básico de almotriptán podemos afirmar que, desde el punto de vista farmacodinámico, almotriptán ha demostrado una afinidad elevada y específica por los receptores 5-HT 1B/1D y una acción muy selectiva sobre las arterias craneales, mientras que desde el punto de vista farmacocinético presenta una excelente biodisponibilidad con una adecuada vida media, una rápida absorción que se mantiene dentro de la crisis y una ausencia de interacciones.

6 Doctor José Miguel Laínez. Jefe de Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Valencia Eficacia de almotriptán La eficacia clínica de almotriptán se ha comprobado mediante la realización de 4 estudios comparados con placebo, señaló el doctor Laínez al comienzo de su exposición, buscando en todos ellos la dosis óptima y valorándose las cifras de alivio de la cefalea en diferentes tiempos tras toma de medicación, así como las tasas de recurrencia y la consistencia de la respuesta. En la actualidad, para valorar la eficacia de cualquier fármaco se estudian diferentes parámetros de eficacia clínica, entre los que destacan fundamentalmente tres: ausencia de dolor, alivio del dolor y respuesta completa, siendo este último el más difícil, puesto que implica no dolor a las 2 horas, no recurrencia en las primeras 24 horas y no medicación de rescate en esas 24 horas En el caso de almotriptán se realizaba en primer lugar un estudio exploratorio, con el fin de determinar la dosis óptima, Figura 1. Almotriptán: La dosis óptima Meta-análisis (Ausencia a las 2 h) 45 *# Placebo 2 mg *# 6,25 mg *# 12,25 mg * 25 mg *# *# * (n = 2.189) * * Tiempo (min) * p <,5 vs placebo; # p <,5 vs Almotriptán 6,25 mg; ^ p <,5 vs Almotriptán 12,5 mg en el que se observó que dosis >25 mg no mejoraban la eficacia clínica. Por ello se dedicó la utilización de dosis entre 2 y 25 mg para el resto de estudios. El doctor Laínez presentó a continuación los resultados de un meta-análisis en el que se analizaba la eficacia de diferentes dosis para conseguir el alivio del dolor a las 2 horas, demostrándose una diferencia claramente significativa con las dosis de 12,5 y 25 mg, y lo mismo sucedía si se analizaba la ausencia del dolor a las 2 horas (Figura 1). El paso siguiente era determinar la dosis óptima y para ello se precisaba valorar no sólo la eficacia, sino también la aparición de efectos adversos. Tras el análisis de los datos se llegaba a la conclusión de que la dosis óptima era la de 12,5 mg, pues, si bien presentaba una ligera menor eficacia que la dosis de 25 mg, los efectos adversos no aumentaban frente al placebo, mientras que sí lo hacían con la dosis de 25 mg (Figura 2). Otro aspecto importante en el perfil de eficacia clínica es la rapidez de respuesta (3 y 6 minutos), que implicaría la rápida incorporación del paciente en su vida habitual. En el caso de almotriptán, al cabo de una hora las diferencias frente a placebo (Figura 3) en cuanto a rapidez de acción, tanto para el alivio como para la ausencia de dolor, son notables. Además del alivio del dolor, es importante el alivio de los síntomas asociados, como náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia, que en muchas ocasiones limitan notablemente al paciente. Almotriptán a dosis de 12,5 mg ha demostrado ser también claramente superior al placebo, siendo el tanto por ciento de pacientes que se ve libre de sín- 7

7 % % Ausencia Alivio 32 Figura 2. Almotriptán: la dosis óptima Placebo (n = 8) Eficacia a las 2 horas Placebo (n = 8) 2 mg (n = 17) 2 mg (n = 17) 29 6,25 mg (n = 167) Efectos adversos 6,25 mg (n = 167) ,5 mg (n = 164) 12,5 mg (n = 164) 25 mg (n = 161) mg (n = 161) Estudios realizados con almotriptán han demostrado que, si se utiliza precozmente, el porcentaje de pacientes que se ve libre de dolor tras una hora puede llegar al 8% si la cefalea es leve 8 tomas de prácticamente el doble. La consistencia en la respuesta es otro de los parámetros a tener en cuenta, es decir, la capacidad de un fármaco para mantener su eficacia siempre que se utilice, independientemente del número de veces que sea necesario. Existen 2 tipos de consistencia: consistencia intrapaciente o consistencia de Figura 3. Almotriptán 12,5 mg Rapidez de Acción eficacia en múltiples ataques de migraña y consistencia poblacional o consistencia de respuesta con un nivel de eficacia de más del 8% en múltiples ataques de migraña durante un año. En el caso de la consistencia intrapaciente, los datos presentados por el doctor Laínez con almotriptán señalan que más de la mitad de los ataques responden a las 2 horas y, lo que es más Alivio del dolor Ausencia del dolor 4 12 * p <,1 vs placebo ** * p <,5 vs placebo ** 3 ** p <,1 vs placebo 1 ** p <,1 vs placebo * 4 2 * 3 min 1 hora 3 min 1 hora Almotriptán 12,5 mg (n = 721) Placebo (n = 386) importante, responden igual tanto al inicio como al final de las crisis. Por lo que respecta a la respuesta completa, parámetro de eficacia clínica especialmente deseable en todo fármaco, puede venir condicionado por la recurrencia. Los niveles de recurrencia, en 3 ensayos diferentes con almotriptán cruzados y doble ciego, se cifran en torno al 2-3%, que son niveles bastante bajos en el caso de la migraña. Este hecho favorece que el porcentaje de pacientes que presenta respuesta completa con almotriptán sea muy superior al de los pacientes tratados con placebo (Figura 4) y lo mismo sucede en estudios a largo plazo. Para poder establecer claramente la eficacia de almotriptán y una vez valorados todos los parámetros de eficacia clínica descritos anteriormente, era un punto fundamental comparar la eficacia frente a otros triptanes y para ello se realizaba un estudio comparativo con sumatriptán a dosis de 1 mg. Con ambos triptanes, almotriptán a dosis de 12,5 mg y sumatriptán a dosis de 1 mg, la eficacia sobre las cefaleas a las 2 horas tanto en el alivio como en la ausencia de dolor era similar, situándose el porcentaje de pacientes con alivio del dolor en torno al 6% y en torno al 3%, si

8 Figura 4. Almotriptán 12,5 mg Respuesta completa % de pacientes * ** * (n = 142) (n = 283) (n = 549) (n = 762) * p <,1 vs Placebo Almotriptán 12,5 mg Placebo Almotriptán ha demostrado una eficacia similar a sumatriptán, pero con una tolerabilidad mucho mejor ** p <,5 vs Placebo se valoraba la ausencia de dolor. La respuesta completa es sólo algo superior en el caso de almotriptán, pero la tolerabilidad es muy superior con dicho fármaco; es decir, se consigue una respuesta completa algo mejor con * 25 * Figura 5. Almotriptán 12,5 mg vs Sumatriptán 1 mg La compensación terapéutica Respuesta completa 5 Efectos adversos * p <,1 vs placebo ** p <,1 vs sumatriptán 1 ** Placebo Almotriptán 12,5 mg Sumatriptán 1 mg almotriptán, a expensas de una tolerancia exquisita similar a placebo (Figura 5). En la actualidad es un tema debatido la conveniencia o no de utilizar un tratamiento de inicio precoz, manifestó el doctor Laínez. Este tipo de tratamiento tiene como inconveniente la dificultad de distinguir entre migraña y cefalea de tensión, así como el riesgo de que pueda aparecer una cefalea por abuso de fármacos; pero presenta como ventajas la posibilidad de una mayor eficacia y la disminución de la capacidad de sensibilización central. A este respecto, los estudios iniciales realizados con almotriptán han demostrado que, si se utiliza precozmente, el porcentaje de pacientes que se ve libre de dolor tras una hora puede llegar hasta el 8%, si la cefalea es leve. Dejando a un lado el tema de su utilidad y elevada eficacia como tratamiento de inicio precoz, concluyó el doctor Laínez, en todos los estudios realizados almotriptán ha demostrado tener un rápido comienzo de acción y una alta eficacia en el alivio del dolor de la migraña y en la eliminación de los síntomas asociados al dolor (náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia), un bajo nivel de recurrencia, una elevada consistencia de respuesta intrapacientes y en estudios a largo plazo, todo ello con una eficacia similar a sumatriptán 1 mg, pero con una tolerabilidad mucho mejor. 9

9 Doctor Rogelio Leira. Unidad de Cefaleas. Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela Seguridad y tolerabilidad de almotriptán 1 Un buen fármaco debe demostrar una buena tolerabilidad, una excelente seguridad y además una alta eficacia. En el caso de almotriptán, según afirmó el doctor Leira, lo bueno que ha aportado este triptán es la ausencia de características o efectos negativos. Cuando se valora la seguridad y tolerabilidad de un fármaco es importante concretar en primer lugar aquello de lo que se está hablando, así como los parámetros que se van a analizar, tales como efectos adversos o número de abandonos. Acontecimiento o efecto adverso es un concepto muy amplio y supone toda aquella experiencia indeseable o inusual ocurrida a un paciente de forma concomitante a la administración de un fámaco en investigación en el ensayo clínico, sea o no considerado en relación con el mismo. No obstante, el análisis de los acontecimientos adversos (AA) debe concretarse en todos los ensayos, puesto que existen diferentes posibilidades al hablar de efectos adversos: pueden tenerse en cuenta todos los AA que aparezcan, sólo aquellos Figura 1. AA en los estudios comparativos (n = 3.8) Pacientes con al menos 1 AA Placebo (n = 386) Almotriptán 6,25 mg Almotriptán 12,5 mg Almotriptán 25 mg (n = 527) (n = 1.313) (n = 387) AA 48 (12,4%) 74 (14,%) 22 (15,4 %) 79 (2,4%) AA severo 8 (2,1%) 6 (1,1%) 24 (1,8%) 8 (2,1 %) AA relacionado 37 (9,6%) 59 (11,2%) 141 (1,7%) 71 (18,3%) AA grave 1 (,3%) 1 (,1%) Abandono 1 (,3%) 3 (,6%) 1 (,3%) por AA AA relacionados con el fármaco o sólo los AA graves. Para evaluar la seguridad de almotriptán en lo que a efectos adversos se refiere, continuó el doctor Leira, se han utilizado diferentes tipos de estudios: estudios comparativos con placebo en tan sólo una crisis para valorar eficacia, estudios de múltiples crisis (3 crisis) que valoran fundamentalmente la consistencia y estudios de largo plazo (6-12 meses) que valoran esencialmente tolerabilidad y seguridad. En las primeras fases del desarrollo se utilizó almotriptán por vía subcutánea, aunque esta vía no está comercializada, con un número de efectos adversos muy bajo, para algunas dosis incluso inferior al placebo. No obstante, estudios posteriores comparativos frente a placebo, en los que se utilizaba la vía oral, demostraron igualmente una escasa incidencia de efectos adversos, fundamentalmente con las dosis de 6,25 mg y 12,5 mg (Figura 1), con una cifra de abandonos muy baja. Hay que señalar que el registro de efectos adversos que aparece es muy similar al del resto de triptanes (astenia, cefalea, vasodilatación, palpitaciones...), pero la incidencia es llamativamente inferior. En el estudio de 3 crisis (n= 722) se obtiene nuevamente una escasa incidencia de abandonos en relación con dichos efectos (Figura 2). Por lo que respecta a los estudios doble ciego, precisó el doctor Leira, con un total de pacientes tratados con almotriptan a dosis de 12,5 mg y 418 pacientes tratados con placebo, el porcentaje de efectos adversos es similar en ambos grupos de tratamiento, del 16% y 14% respectivamente, siendo el mareo (2,5) seguido de los vómitos los más frecuentes en el grupo placebo, mientras que en el grupo de almotriptán mareo y parestesias comparten las tasas más elevadas

10 (2,2) seguidos de las náuseas (2,1). En cuanto a efectos adversos graves, tan sólo apareció un caso en cada grupo de tratamiento. A continuación, el doctor Leira hizo referencia a un estudio a largo plazo realizado en Europa (CL25) para evaluar la incidencia de efectos adversos. En el estudio se incluyeron 762 pacientes, con un total de crisis, detectándose un 11% de las crisis tratadas con al menos un efecto adverso. Un dato curioso observado en el % de pacientes 4 Figura 2. AA en el estudio de 3 crisis (n = 722) Pacientes con Placebo Almotriptán Almotriptán al menos 1 AA (n = 176) 6,25 mg 12,5 mg (n = 36) (n = 374) AA 38 (21,6%) 76 (21,1%) 96 (25,7%) AA severo 6 (3,4%) 12 (3,3%) 8 (2,1%) AA relacionado 24 (13,6%) 52 (14,4%) 73 (19,5%) AA grave 1 (,6%) 1 (,3%) 1 (,3%) Abandono 1 (,6%) 3 (,8%) 1 (,3%) por AA 1 11 estudio es que el número de efectos adversos disminuía con el tiempo de tratamiento; es decir, parece como si se produjese un efecto de acostumbramiento al fármaco. Otros datos comprobados a los que el doctor Leira hacía referencia son que la incidencia de efectos adversos es independiente de la edad, sexo, peso, medicación preventiva, anticonceptivos y número de dosis y que almotriptán a dosis de 12,5 mg no interacciona con la comida ni con una serie de Figura 3. Almotriptán 12,5 mg vs Sumatriptán 1 mg 2 1 Placebo (n = 99) Eficacia a las 2 horas Almotriptán 12,5 mg (n = 184) * 21 Almotriptán 25 mg (n = 191) * 24 Sumatriptán 1 mg (n = 194) fármacos de uso corriente como propanolol, verapamilo, ergotamina, moclobemida y fluoxetina y tampoco precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Si se compara almotriptán con sumatriptán en cuanto a la tasa de efectos adversos, se comprueba que el porcentaje con la dosis de 12,5 mg de almotriptán es mucho menos que con el sumatriptán a dosis de 1 mg (que es la más utilizada) (Figura 3), siendo el perfil de efectos adversos similar, pero más bajo con almotriptán. Al hablar de la seguridad clínica, el doctor Leira señaló que almotriptán a dosis de 12,5 mg ha demostrado una elevada seguridad en todos los ensayos clínicos realizados. Los resultados de los estudios demuestran que no altera las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca) ni el examen físico, que su seguridad hematológica y bioquímica es notoria, puesto que sólo ocasionó dos elevaciones transitorias de transaminasas, un incremento transitorio de triglicéridos y una trombocitopenia que se normalizó al retirar al paciente del estudio; y que es altamente seguro desde el punto de vista cardiovascular, puesto que sólo se produjeron 6 casos de acontecimientos adversos graves que motivaran la retirada del paciente del estudio (2 reacciones vasovagales, 1 isquemia miocárdica, 1 síncope y 2 palpitaciones); mientras que no aparecieron alteraciones significativas en el análisis cuantitativo del ECG en estudios de fase I-II. Por último, en cuanto a los síntomas torácicos en concreto, que han sido la lacra de los triptanes, en el caso de almotriptán son prácticamente despreciables. Así pues, finalizó el doctor Leira, desde el punto de vista de seguridad y eficacia, y en base a los resultados obtenidos en los distintos ensayos clínicos con un elevado número de pacientes (más de 5.), se puede concluir que almotriptán presenta un excelente perfil de seguridad, con una buena tolerabilidad, un perfil de acontecimientos adversos a la dosis terapéutica similar a placebo y sin interacciones farmacocinéticas con los fármacos más utilizados en la migraña, además de una gran comodidad de empleo. 11

11 Doctor Michel D. Ferrari. Centro Médico de la Universidad de Leiden. Leiden, Holanda Almotriptán en el contexto de los triptanes 12 Figura 1. Parámetros de eficacia clínica Alivio del dolor Ausencia del dolor Intensa Moderada Ligera No cefalea Respuesta completa No dolor a las 2 horas No recurrencia (2-24 horas) No medicación de rescate (2-24 horas) El descubrimiento del primer gen de la migraña ha permitido pasar de hablar de migraña en fisiopatología a poder hablar de etiología. La década de los 9 puede considerarse como la década de los triptanes, señaló el doctor Ferrari, y la utilización de este grupo farmacológico se justifica claramente por su acción sobre el mecanismo fisiopatológico del dolor migrañoso en el que juega un papel esencial el sistema trigémino vascular. El doctor Ferrari aludió en primer lugar a que la principal diferencia entre los triptanes y la ergotamina, el primer antimigrañoso que se comercializó, radica en su selectividad, lo que implica un número de efectos adversos mucho menor. Más aún, hoy día existen numerosas razones que desaconsejan el uso de ergóticos, como por ejemplo su farmacocinética errática, la utilización de dosis recomendadas injustificada, una no clara evidencia de su eficacia y la producción de una vasoconstricción potente y mantenida. Por todo ello, tal y como manifestó este especialista, el Consenso Europeo celebrado en 1999 recomendaba la utilización de triptanes versus ergotamina en el tratamiento de las crisis migrañosas. Una vez establecida la conveniencia de utilizar los triptanes como fármacos antimigrañosos, evitando así los importantes efectos vasoconstrictores no deseables de los ergóticos, el doctor Ferrari se refirió en su ponencia al metaanálisis realizado con el objetivo de establecer claramente las ventajas de unos triptanes sobre otros. Todos los ensayos incluidos en el meta-análisis son estudios randomizados, controlados con placebo en los que se han utilizado triptanes por vía oral. En el meta-análisis se han evaluado 41 estudios con resultados publicados y 12 cuyos resultados no estaban publicados, con un total de pacientes. Los triptanes incluidos han sido: sumatriptán a dosis de 25, 5 y 1 mg, zolmitriptán 2,5 y 5 mg, rizatriptán 5 y 1 mg, eletriptán 2, 4 y 8 mg y almotriptán a dosis de 12,5 mg. Por lo que respecta al frovatriptán es un triptán que presenta un porcentaje de respuesta que no supera el 4%. Del análisis total de resultados, y en lo que a biodisponibilidad se refiere, se desprende que los triptanes con un porcentaje más favorable son el naratriptán (63%-74%) y el almotriptán (69%), siendo la T 1 /2 en horas similar en todos ellos salvo para el frovatriptán (25 horas) y situándose la T máx en torno a las 2-3 horas con valores límites de 1 hora en el caso de rizatriptán y de 4 horas en el caso de zolmitriptán. A la hora de establecer si un tratamiento farmacológico es mejor que otro, manifestaba el doctor Ferrari, es un dato muy importante conocer qué desean los pacientes

12 Figura 2. Perfil de eficacia clínica en los distintos triptanes a diferentes dosis vs. Sumatriptán a dosis de 1 mg Triptanes Alivio Respuesta Consistencia Torelabilidad Sostenida S5 = = =/- =/+ S25 -(-) Z2.5 = = = = Z5 = = = = N 2.5 -(-) R5 = = = = R E E4 =/+ + = =/- E8 +(+) + = - A12.5 = Almotriptán presenta una eficacia similar a sumatriptán, pero con una respuesta sostenida mayor, una consistencia de la respuesta superior y una alta tolerabilidad y, en el caso de la migraña, el deseo generalizado es un alivio rápido del dolor y de los síntomas asociados y una consistencia en la respuesta. Pero además no hay que olvidar otra serie de parámetros de eficacia clínica (Figura 1). El doctor Ferrari aludió después al por qué de la utilización de La incidencia de efectos adversos es el parámetro clínico en el que almotriptán presenta notables ventajas frente al resto de los triptanes dosis de 1 mg de sumatriptán, que desde su punto de vista no estaría justificada en base a los datos obtenidos; la dosis de 5 mg se ajustaría mucho mejor a las características deseables del fármaco antimigrañoso en cuanto a la relación riesgo/beneficio. No obstante señaló que quizás se debiese a que la mayoría de pacientes que comienzan con dosis de 5 mg acaban con dosis de 1 mg. Por lo que respecta al perfil clínico, si se analiza la respuesta del alivio del dolor a las 2 horas tras la toma, con las 3 dosis de sumatriptán el porcentaje obtenido se sitúa en torno al 6%, siendo algo superior con el zolmitriptán y con ambas dosis de rizatriptán, y no existiendo diferencias en la respuesta con el almotriptán versus sumatriptán 1 mg. En el análisis de la supresión del dolor a las 2 horas, zolmitriptán, rizatriptán a dosis de 1 mg y almotriptán presentan porcentajes superiores a sumatriptán 1 mg; y por lo que respecta a la respuesta mantenida, sólo rizatriptán a dosis de 1 mg, eletriptán 8 mg y almotriptán 12,5 mg son superiores al sumatriptán 1 mg. Otro dato evaluado ha sido la consistencia intrapaciente, siendo los porcentajes más favorables para el rizatriptán 1 mg y almotriptán 12,5 mg. La incidencia de efectos adversos, según indicó el doctor Ferrari, es el parámetro clínico en el que almotriptan presenta notables ventajas frente al resto de triptanes, situándose dicha incidencia cercana al 15% y siempre similar a placebo, algo que no sucede con las otros triptanes. Por lo que respecta al sumatriptán, el ponente holandés quiso reincidir en la conveniencia de utilizar la dosis de 5 mg, que debiera ser la primera dosis a prescribir de este fármaco, puesto que presenta una eficacia similar y un porcentaje de tolerabilidad superior a la dosis de 1 mg. Así pues, como resumen de todos los datos analizados (Figura 2) y siempre en relación con sumatriptán 1 mg que ha sido el primer triptán utilizado, almotriptán presenta una eficacia similar pero con una respuesta sostenida mayor, una consistencia de la respuesta superior y una incidencia de efectos adversos prácticamente nula y similar a placebo, es decir, con una alta tolerabilidad. 13

13 Comentario L a aparición de los triptanes supuso un gran avance en el tratamiento de la migraña, sobre todo en lo que a efectos no deseables se refiere. Las ergotaminas, únicos fármacos antimigrañosos de los que se disponía previamente, presentaban un gran número de efectos adversos debido fundamentalmente a su acción vasoconstrictora en los grandes vasos conductores, acción que persistía tras el lavado de la arteria. La investigación de nuevos triptanes ha permitido mejorar con cada nueva molécula la especificidad de acción, el mantenimiento de la respuesta, la consistencia y la tolerabilidad. En opinión de todos los ponentes, los estudios realizados con almotriptán, tema central de este symposium, han demostrado claramente la superioridad de almotriptán frente a ergotaminas y otros triptanes en un gran número de parámetros clínicos. El doctor Ferrari aludía en la discusión celebrada tras el symposium que quizás sea un término errático hablar de vida media plasmática en el caso de fármacos antimigrañosos, y que lo ideal sería poder determinar su vida media en el sistema nervioso central. Y añadía, al hablar de la tasa de recurrencia de algunos triptanes, su posible relación con la no actuación en el tronco encefálico, lo que permitiría que el mecanismo generador de la migraña siguiese en curso. Los triptanes sólo actúan bloqueando el dolor. Finalmente, otro tema al que se aludió nuevamente en el transcurso de la discusión fueron las ventajas e inconvenientes de los diferentes triptanes. A la pregunta de uno de los asistentes sobre qué triptán utilizaría en primer lugar, el doctor Ferrari respondía que existen diferencias entre los pacientes migrañosos que ve un médico generalista y los que ve el neurólogo especialista. No obstante continuaba, "quiero señalar que el médico generalista está muy pendiente primero de la seguridad y luego de la eficacia, y a este respecto no cabe duda de que naratriptán y almotriptán serían los dos triptanes de elección. Como naratriptán tiene una eficacia muy baja, si yo fuera médico de atención primaria, dijo el doctor Ferrari, elegiría el almotriptán".

14 Figura 2. Perfil de eficacia clínica en los distintos triptanes a diferentes dosis vs. Sumatriptán a dosis de 1 mg Triptanes Alivio Respuesta Consistencia Torelabilidad Sostenida S5 = = =/- =/+ S25 -(-) Z2.5 = = = = Z5 = = = = N 2.5 -(-) R5 = = = = R E E4 =/+ + = =/- E8 +(+) + = - A12.5 = Almotriptán presenta una eficacia similar a sumatriptán, pero con una respuesta sostenida mayor, una consistencia de la respuesta superior y una alta tolerabilidad y, en el caso de la migraña, el deseo generalizado es un alivio rápido del dolor y de los síntomas asociados y una consistencia en la respuesta. Pero además no hay que olvidar otra serie de parámetros de eficacia clínica (Figura 1). El doctor Ferrari aludió después al por qué de la utilización de La incidencia de efectos adversos es el parámetro clínico en el que almotriptán presenta notables ventajas frente al resto de los triptanes dosis de 1 mg de sumatriptán, que desde su punto de vista no estaría justificada en base a los datos obtenidos; la dosis de 5 mg se ajustaría mucho mejor a las características deseables del fármaco antimigrañoso en cuanto a la relación riesgo/beneficio. No obstante señaló que quizás se debiese a que la mayoría de pacientes que comienzan con dosis de 5 mg acaban con dosis de 1 mg. Por lo que respecta al perfil clínico, si se analiza la respuesta del alivio del dolor a las 2 horas tras la toma, con las 3 dosis de sumatriptán el porcentaje obtenido se sitúa en torno al 6%, siendo algo superior con el zolmitriptán y con ambas dosis de rizatriptán, y no existiendo diferencias en la respuesta con el almotriptán versus sumatriptán 1 mg. En el análisis de la supresión del dolor a las 2 horas, zolmitriptán, rizatriptán a dosis de 1 mg y almotriptán presentan porcentajes superiores a sumatriptán 1 mg; y por lo que respecta a la respuesta mantenida, sólo rizatriptán a dosis de 1 mg, eletriptán 8 mg y almotriptán 12,5 mg son superiores al sumatriptán 1 mg. Otro dato evaluado ha sido la consistencia intrapaciente, siendo los porcentajes más favorables para el rizatriptán 1 mg y almotriptán 12,5 mg. La incidencia de efectos adversos, según indicó el doctor Ferrari, es el parámetro clínico en el que almotriptan presenta notables ventajas frente al resto de triptanes, situándose dicha incidencia cercana al 15% y siempre similar a placebo, algo que no sucede con las otros triptanes. Por lo que respecta al sumatriptán, el ponente holandés quiso reincidir en la conveniencia de utilizar la dosis de 5 mg, que debiera ser la primera dosis a prescribir de este fármaco, puesto que presenta una eficacia similar y un porcentaje de tolerabilidad superior a la dosis de 1 mg. Así pues, como resumen de todos los datos analizados (Figura 2) y siempre en relación con sumatriptán 1 mg que ha sido el primer triptán utilizado, almotriptán presenta una eficacia similar pero con una respuesta sostenida mayor, una consistencia de la respuesta superior y una incidencia de efectos adversos prácticamente nula y similar a placebo, es decir, con una alta tolerabilidad. 13

15 Comentario L a aparición de los triptanes supuso un gran avance en el tratamiento de la migraña, sobre todo en lo que a efectos no deseables se refiere. Las ergotaminas, únicos fármacos antimigrañosos de los que se disponía previamente, presentaban un gran número de efectos adversos debido fundamentalmente a su acción vasoconstrictora en los grandes vasos conductores, acción que persistía tras el lavado de la arteria. La investigación de nuevos triptanes ha permitido mejorar con cada nueva molécula la especificidad de acción, el mantenimiento de la respuesta, la consistencia y la tolerabilidad. En opinión de todos los ponentes, los estudios realizados con almotriptán, tema central de este symposium, han demostrado claramente la superioridad de almotriptán frente a ergotaminas y otros triptanes en un gran número de parámetros clínicos. El doctor Ferrari aludía en la discusión celebrada tras el symposium que quizás sea un término errático hablar de vida media plasmática en el caso de fármacos antimigrañosos, y que lo ideal sería poder determinar su vida media en el sistema nervioso central. Y añadía, al hablar de la tasa de recurrencia de algunos triptanes, su posible relación con la no actuación en el tronco encefálico, lo que permitiría que el mecanismo generador de la migraña siguiese en curso. Los triptanes sólo actúan bloqueando el dolor. Finalmente, otro tema al que se aludió nuevamente en el transcurso de la discusión fueron las ventajas e inconvenientes de los diferentes triptanes. A la pregunta de uno de los asistentes sobre qué triptán utilizaría en primer lugar, el doctor Ferrari respondía que existen diferencias entre los pacientes migrañosos que ve un médico generalista y los que ve el neurólogo especialista. No obstante continuaba, "quiero señalar que el médico generalista está muy pendiente primero de la seguridad y luego de la eficacia, y a este respecto no cabe duda de que naratriptán y almotriptán serían los dos triptanes de elección. Como naratriptán tiene una eficacia muy baja, si yo fuera médico de atención primaria, dijo el doctor Ferrari, elegiría el almotriptán".

16 FICHA TÉCNICA Almogran 12,5mg Comprimidos almotriptán 1 DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Almogran 12,5 mg Comprimidos 2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Almotriptán 12,5 mg en forma de Almotriptán D,L -malato ácido 17,5 mg. 3 FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos 4 DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Almotriptán está indicado en el tratamiento agudo de los ataques de migraña con o sin aura. Almotriptán es útil para aliviar el dolor de cabeza y otros sintamos relacionados con la migraña, como nauseas, vómitos, fotofobia y fonofobia 4.2 Posología y forma de administración Almogran 12,5 mg Comprimidos debe tomarse, acompañado de líquidos, tras aparecer el dolor de cabeza de origen migrañoso Almotripán no se debe emplear en a profilaxis de la migraña. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos Adultos La dosis recomendada es un comprimido que contiene 12,5 mg de almotriptán Se puede tomar una segunda dosis si los síntomas persisten o reaparecen en el plazo de 24 horas Esta segunda dosis puede administrarse siempre que exista un intervalo mínimo de dos horas entre ambas tomas, Si la respuesta es inadecuada se puede aumentar la dosis a 25 mg en ataques sucesivos La dosis máxima recomendada es de dos tomas de 25 mg (5 mg en total) en 24 horas. Niños No se ha establecido el uso de almotriptán en niños. Ancianos No se necesita ajustar la dosis en ancianos Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada Los pacientes con insuficiencia renal severa no deben tomar más de un comprimido de 12,5 mg en un período de 24 horas Insuficiencia hepática No se ha establecido el uso de Almotriptán en pacientes con insuficiencia hepática 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a almotriptán o a alguno de los excipientes Igual que con los demás agonistas de receptores 5 HT 1B/1D, almotriptán no se debe emplear en pacientes con historia o signos de enfermedad isquémica cardiaca (infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia silente documentada, angina de Prinzmetal) e hipertensión no controlada Debe evitarse a administración concomitante de almotriptán con litio También se debe evitar la administración concomitante con otros agonistas 5 HT 1B/1D durante las 12 horas siguientes a la administración de Almotriptán 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Almotriptán sólo debe emplearse en casos de diagnóstico claro de migraña evitando su administración en la migraña basilar o hemipléjica. Al igual que en otros tratamientos agudos de migraña, antes de tratar el dolor de cabeza en pacientes a los que previamente no se les haya diagnosticado migraña, y en migrañosos con síntomas atípicos, se debe tener la precaución de excluir otros trastornos neurológicos potencialmente graves, A igual que sucede con otros agonistas de los receptores 5 HT 1B/1D, almotriptán no se debe administrar en pacientes que pudieran tener una enfermedad coronaria no diagnosticada, sin evaluar antes a posible enfermedad cardiovascular subyacente. Entre esta población se encuentran las mujeres posmenopáusicas, hombres de más de 4 años, y pacientes con otros factores de riesgo de padecer enfermedad coronaria, como hipertension no controlada, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, fumadores y población con antecedentes evidentes de historia familiar de enfermedad cardiovascular No se debe superar la dosis máxima recomendada de almotriptán 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han observado interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de la monoamino oxidasa A, beta-bloqueantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, derivados ergotamínicos, antagonistas del calcio e inhibidores de citocromo P45 (isoenzimas 3A4 y 2D6) 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No se ha establecido la seguridad de Almotriptán para su uso en el embarazo. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos en la gestación, el parto y el desarrollo postnatal No se observaron malformaciones relacionadas con el producto en ratas y conejos Solo a dosis muy superiores a la terapéutica en humanos (435 veces a exposición en humanos a la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg) se observo un ligero aumento de la embrioletalidad y un ligero retraso en el desarrollo de algunos huesos en ratas Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescribe en mujeres embarazadas Lactancia En humanos,

17 no existen datos de la excreción de almotriptán en a leche materna. Los estudios en rata han demostrado que almotriptán se excreta en una cantidad limitada pero detectable en la leche materna. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescribe durante la lactancia 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Sin embargo, puesto que los ataques de migraña pueden provocar somnolencia, y se ha comprobado que éste puede ser un efecto secundario de tratamiento con almotriptán, se recomienda precaución a los pacientes que realicen tareas delicadas 4.8 Reacciones adversas La incidencia global de efectos secundarios en pacientes que recibieron un tratamiento de 12,5 mg de almotriptán documentada en ensayos clínicos controlados fue similar a la del placebo. Los efectos secundarios fueron leves o moderados, transitorios y se resolvieron espontáneamente sin tratamiento especifico Los acontecimientos adversos que aparecieron con mayor frecuencia (1-2,5%) fueron, en orden de frecuencia decreciente según el sistema corporal General. cefalea y fatiga. Sistema gastrointestinal nauseas, sequedad de boca, vómitos Sistema nervioso central y periférico mareo y parestesias, Trastornos psiquiátricos somnolencia. Sistema musculo-esquelético dolor óseo, En un ensayo clínico abierto de seguridad, en el que se trataron mas de 13 ataques de migraña con la dosis de 12,5 mg, a incidencia de acontecimientos adversos por ataque fue en todos los casos inferior al 1% Además, la incidencia de síntomas torácicos fue del,1 % para Ja dosis de 12,5 mg en ensayos clínicos controlados, y del,2% (incidencia por ataque) en el ensayo clínico abierto de seguridad 4,9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. El acontecimiento adverso mas frecuentemente reportado en pacientes que recibieron la dosis de 15 mg (dosis más alta administrada a pacientes) fue somnolencia. Las sobredosis se deben tratar en función de los síntomas aparecidos y se deben mantener las funciones vitales, Puesto que la semivida de eliminación es de unas 3,5 horas, los pacientes deben seguir siendo monitorizados durante por lo menos 12 horas, o mientras persistan los sintamos o signos de sobredosificación. 5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico Antimigrañoso. Agonista selectivo de los receptores S+Tl. Código ATC: N2C C. Mecanismo de acción Almotriptán es un agonista selectivo de los receptores 5 HT1 B Y 5 HT] D que median la vasoconstricción de ciertos vasos craneales como se ha demostrado en estudios con preparaciones de tejidos humanos aislados Almotriptán también interacciona con el sistema del trigémino - vascular para inhibir la extravasación de proteínas plasmáticos de los vasos de la duramadre tras el estimulo ganglionar del trigémino, siendo ésta una caracteristica de la inflamacion neuronal que parece estar implicada en la fisiopatología de la migraña Almotriptán no tiene una actividad significativa sobre otros subtipos de los receptores S-HT, ni afinidad significativa a la unión con receptores adrenérgicos, adenosina, angiotensina, dopamina, endotelina o taquicinina El efecto vasoconstrictor de almotriptán sobre los vasos coronarlos humanos aislados es significativa mente inferior al que produce sobre los vasos craneales, lo que podría estar relacionado con su perfil de seguridad cardiovascular en clínica Efectos farmacodinámicos La eficacia de almotriptán en el tratamiento agudo de los ataques de migraña se estableció en 4 ensayos clínicos multicéntricos, controlados con placebo, incluyendo mas de 7 pacientes con la dosis de 12,5 mg. La disminución del dolor empezó a los 3 minutos de la administración, y el porcentaje de respuesta a las 2 horas (reducción de la cefalea de moderada a severa a leve o ausente) fue de 57-7% tras almotriptán, y 32-42% tras placebo. Además, almotriptán disminuyó las náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia asociadas al ataque de migraña, 5.2 Propiedades farmacocinéticas Almotriptán es bien absorbido, presentando una biodisponibilidad oral cercana al 7% La concentración plasmática máxima (C max.) se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 3 horas después de la administración La velocidad y la magnitud de a absorción no se ven afectadas por la ingesta simultánea de aumento En individuos sanos a los que se administraron dosis orales únicas desde 5 hasta 2 mg, la Cmax y AUC fueron proporcionales a la dosis, indicando un comportamiento farmacocinético lineal. La semivida de eliminación (t_) es de unas 3,5 horas en individuos sanos. No hay evidencia alguna de influencia del sexo sobre las características farmacocinéticas de almotriptán Más del 75% de la dosis administrada se elimina por la orina, y el resto por las heces. Aproximadamente el 5% de la dosis se recupera inalterada en a orina, mientras que el 5% se recupera inalterada en las heces. La principal ruta de biotransformación es la desaminación oxidativa a un metabolito

18 indolacético catalizada por la monoamino oxidasa (MAO-A). Otros enzimas involucrados en el metabolismo son el citocromo P45 (lsoenzimas 3A4 y 2D6) y la flavín mono-oxigenasa. Ninguno de los metabolitos aporta actividad farmacológica significativa. La administración concomitante de almotriptán con fármacos que se metabolizan por la misma ruta (CYP3A4, CYP2D6 y MAO-A) se ha investigado en ensayos clínicos, no habiéndose observado interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas clínicamente relevantes al administrar almotriptán en presencia de moclobemida (inhibidor de la MAO-A), propranolol (betabloqueante), verapamilo (antagonista del calcio y sustrato del CYP3A4), fluoxetina (inhibidor selectivo de a recaptación de serotonina e inhibidor del CYP2D6) y ergotamina, Tras una dosis endovenosa de almotriptán administrada a voluntarios sanos, os valores medios de volumen de distribución, aclaramiento total y sernivida de eliminación fueron 195 L, 4 L / h y 3,4 h respectiva mente. El aclaramiento renal (CLR) representó unos dos tercios de aclaramiento total, y la secreción tubular renal probablemente también esté involucrada. El CLR está bien correlacionado con la función renal en pacientes con insuficiencia renal ligera (aclaramiento de creatinina: 6-9 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina: 3-59 ml/min, y severa (aclaramiento de creatinina <3 ml/min). únicamente en el caso de pacientes con insuficiencia renal severa, el incremento de la t_ (hasta 7 horas) es clínica y estadísticamente significativo. Tal como se esperaba, los aclaramientos total (CL) y renal (CLR) se redujeron sin importancia clínica en voluntarios sanos ancianos, comparado con un grupo control de voluntarios jóvenes. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos no revelan efectos tóxicos significativos en base a estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicología de la reproducción. Como sucede con otros agonistas de los receptores 5-HT, B/1 D, Almotriptán se une a la melanina, sin embargo no se han observado efectos adversos oculares relacionados con el tratamiento en ninguno de los estudios toxicológicos realizados. 6 DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol, celulosa microcristalina, povidona, almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, agua purificada (no detectable en la formulación final), filmógeno (hidroxipropilmetiicelulosa, dióxido de titanio (11-171), polietilenglicol), cera de carnauba, tinta de impresión (agua purificada, hidroxipropilmetiicelulosa, propilenglicol, alcohol isopropílico, indigocarmin (11-132). 6.2 Incompatibilidades Ninguna, 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No precisa condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Cajas conteniendo blister de Al / Al con 3, 4, 6 y 9 comprimidos, Envases comercializados en España: 4 y 6 comprimidos. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial. 7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN ALMIRALL- PRODESFARMA, S.A. General Mitre, BARCELONA España 8 PRESENTACIONES Y PVP (IVA4) MR Envase con 4 comprimidos de Almogran- 12,5 mg: ptas. Envase con 6 comprimidos de Almogran1 12,5 mg: ptas 9 CON RECETA MÉDICA FINANCIADO POR EL SNS CON APORTACIÓN NORMAL 1 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO septiembre 2.

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