MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

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1 MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS INFORME Nº: 21 Principio activo: ELETRIPTÁN Especialidades: RELPAX, RELERT Fecha de la última revisión: Mayo 2003 Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P CONTENIDO Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Relpax, Relert ELABORADO POR: Unidad de Farmacología Clínica 1

2 FICHA INFORMATIVA FICHA Nº: 21 ELETRIPTÁN (DCI); Relpax, Relert Última Actualización: Abril 2003 EFICACIA El porcentaje de pacientes que respondieron, con una reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a leve o no dolor (variable: respuesta analgésica a las 2 horas ), con eletriptán comparado con placebo a las dosis de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40 mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5, respectivamente. Y para la variable respuesta analgésica sostenida durante 24 horas (respuesta analgésica a las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia del dolor a moderado o severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o una segunda dosis de la mediación de estudio) comparado con placebo fue 39 vs. 19; 46 vs. 18 y 53 vs. 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En los estudios de comparación directa con otros fármacos, para la variable respuesta analgésica a las 2 horas, eletriptán 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%). En otro de estos estudios, eletriptán 40 y 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y 67% vs. 50% y 53%, respectivamente). TOXICIDAD MÁS RELEVANTE Los eventos adversos generales que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas torácicos (dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos, opresión en la garganta. COSTE / EFICACIA El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con eletriptán (40-80 mg) es de 7,98 15,97 euros/día. Se ha estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 4722, 5701 y euros para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una cohorte de 100 pacientes británicos. INDICACIONES AUTORIZADAS Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura. APORTACIONES PRINCIPALES En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes de respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable respuesta analgésica a las 2 horas) como en su mantenimiento (variable respuesta analgésica sostenida durante 24 horas ). Una vez que se publiquen ensayos clínicos comparativos de eletriptán con otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si eletriptán representa o no un avance terapéutico significativo y dentro de su grupo. 2

3 Mecanismo de Acción y Farmacocinética Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT (conocidos como triptanos) y posee alta afinidad por los receptores 5-HT1B, 1D y 1F. La acción fundamental consiste en un efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo afectando a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y la arteria basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es, junto con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio inervado por el trigémino la responsable de su efecto terapéutico fundamental, la responsable de la mejoría del ataque agudo de migraña. Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera gastrointestinal tras su administración oral (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Su biodisponibilidad absoluta vía oral es aproximadamente de un 50%, el Tmáx de 1-1,5 horas, su farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20 y 80 mg) (Milton y col., J.Clin Pharmacol., 42, ) y la comida rica en grasas favorece su absorción. Se une en un 85% a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5 L/kg. El metabolismo hepático es el responsable del 90% del aclaramiento total de eletriptan, vía citocromo P-450 (CYP3A4) (Drugdex drug evaluation. Eletriptán., 2002), siendo las concentraciones plasmáticas del metabolito activo un 10-20% del fármaco total, por lo que no parece contribuir a la acción terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002). El aclaramiento renal tras su administración vía oral es de aproximadamente 3,9 L/h y se excreta un 9% de forma inalterada. La vida media de eliminación es de 4 a 5 horas. Eficacia El porcentaje de pacientes que respondieron a la variable respuesta analgésica a las 2 horas con eletriptán comparado con placebo a las dosis de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40 mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5, respectivamente. Y para la variable respuesta analgésica sostenidadurante 24 horas comparado con placebo fue 39 vs. 19; 46 vs. 18 y 53 vs 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80 mg, respectivamente (Smith y col., Cochrane. Database. Syst. Rev., CD003224). En los estudios de comparación directa entre eletriptán y sumatriptán, para la variable respuesta analgésica a las 2 horas, eletriptán 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%) (Goadsby y col., Neurology, 54: ). En otro estudio, eletriptán 40 y 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y 67% vs. 50% y 53%, respectivamente) (Sandrini y col., Neurology, 54: ). Seguridad En general, eletriptán se tolera bien, siendo la mayoría de las reacciones adversas leves y transitorias. La incidencia de eventos adversos no se ve influida por factores como la edad, sexo o raza de los pacientes. En estudios clínicos aleatorizados en los que se utilizaron dosis de 20, 40 y 80 mg, se ha puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas es dosis dependiente. Las reacciones adversas más frecuentes son astenia, náusea, mareos y somnolencia. Los eventos adversos generales que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas torácicos (dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos, opresión en la garganta (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b). Pauta terapéutica e indicaciones Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura. Dosis inicial 40 mg. Si hay respuesta inicial pero la cefalea reaparece en menos de 24 h siguientes, administrar otros 40 mg dejando un intervalo entre dosis de al menos 2 h. Si no se obtiene respuesta inicial en 2 h con la primera dosis, no se deberá tomar una segunda dosis para el mismo ataque. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se recomienda una dosis inicial de 20 mg y una dosis máxima diaria de 40 mg. No se recomienda su uso en insuficiencia renal grave. No se requieren ajustes de dosis insuficiencia hepática leve o moderada. Debido a que no se ha estudiado en insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso en este caso. Tampoco se recomienda su utilización en pacientes ancianos (>65 años) (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b). Los ensayos clínicos realizados muestran que los pacientes que no responden al tratamiento de un ataque pueden aún responder al tratamiento de un ataque posterior. Los pacientes que no obtengan eficacia satisfactoria con 40 mg, (con buena tolerancia y sin respuesta al tratamiento en 2 ataques de 3), podrán ser tratados con 80 mg en ataques de migraña posteriores, sin poder administrarse una segunda dosis de 80 mg en las siguientes 24 h. Dosis máxima: 80 mg/día (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b). Está contraindicado la administración conjunta de fármacos derivados de ergotamina y otros agonistas 5HT1 con eletriptán en las 24 h siguientes a su administración. Asimismo, deberán transcurrir al menos 24 h tras la administración de un fármaco que contenga ergotamina antes de poder administrar eletriptán. No se recomienda el uso de eletriptán junto con eritromicina, ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4, como mínimo en las primeras 72 horas (Ficha técnica. FDA). Coste del tratamiento El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con eletriptán es de (40-80 mg) 7,98 15,97 euros/día. Se ha estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 4722, 5701 y euros para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una cohorte de 100 pacientes estudiada en Inglaterra (Wells y Steiner, Pharmacoeconomics, 18: ). Un estudio de modelización, remitido por el promotor, realizado a partir de los datos de eficacia de un metaanálisis de ensayos clínicos de distintos triptanes y con los costes del mercado español, sugiere una disminución del coste total por ataque tratado con éxito con eletriptán. Lugar en la terapéutica En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes de respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable respuesta analgésica a las 2 horas) como a su mantenimiento (variable respuesta analgésica sostenida durante 24 horas ). Una vez que se publiquen ensayos clínicos comparativos de eletriptán con otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si eletriptán representa o no un avance terapéutico significativo y dentro de su grupo. 3

4 INFORME Y EVALUACIÓN Informe Nº: 21 Fármaco: ELETRIPTÁN Denominación química: 3-[[(R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]indol Composición cuantitativa: C 69.08% H 6.85% N 7.32% O 8.36% S 8.38% Fórmula empírica: C22H26N2O2S Peso molecular: 382,50 Fuente: Especialidades comercializadas en España que contienen ELETRIPTAN: Clase Código Nombre ESPEC RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS ESPEC RELERT 20 MG 4 COMPRIMIDOS ESPEC RELERT 40 MG 2 COMPRIMIDOS ESPEC RELERT 40 MG 4 COMPRIMIDOS ESPEC RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS ESPEC RELPAX 20 MG 4 COMPRIMIDOS ESPEC RELPAX 40 MG 2 COMPRIMIDOS ESPEC RELPAX 40 MG 4 COMPRIMIDOS Fuente: 4

5 Indicaciones autorizadas en España: Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura. (Fuente: ficha técnica del producto) Grupo Terapéutico: N02CC: ANTIMIGRAÑOSOS: AGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES 5-HT1 Coste de las especialidades de Eletriptán comercializadas en España: Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 10,15 EUR 01/07/2001 RELERT 20 MG 4 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 19,96 EUR 01/07/2001 RELERT 40 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 16,24 EUR 01/07/2001 RELERT 40 MG 4 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 31,93 EUR 01/07/2001 RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 10,15 EUR 01/07/2001 RELPAX 20 MG 4 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 19,96 EUR 01/07/2001 RELPAX 40 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 16,24 EUR 01/07/2001 RELPAX 40 MG 4 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 31,93 EUR 01/07/2001 Fuente: 5

6 INDICE INDICE...6 A) INTRODUCCIÓN Mecanismo de acción y grupo farmacológico Farmacocinética Absorción Distribución Metabolismo y excreción Eliminación Farmacocinética: potenciales factores modificadores...12 B) EFICACIA Diseño de los estudios Características de la población de estudio Resultados: eficacia frente a placebo...20 Respuesta analgésica...21 Respuesta libre de dolor...21 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán...24 Respuesta analgésica...24 Respuesta libre de dolor...29 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas Eficacia frente a otro fco: cafeína + ergotamina...34 Respuesta analgésica...34 Respuesta libre de dolor Eficacia frente a otros triptanos distintos a sumatriptán...34 Respuesta analgésica...34 Respuesta libre de dolor...38 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas...38 C) SEGURIDAD Descripción...39 Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad...39 Teratogénesis...40 Eventos adversos...40 Intoxicación Contraindicaciones y precauciones...46 Contraindicaciones...46 Precauciones Interacciones

7 Fármacos derivados de ergotamina...47 Inhibidores CYP3A Inhibidores de la MAO...48 Propranolol, verapamilo y fluconazol...48 Otros agonistas 5HT D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES...49 Adultos, oral:...49 Dosis en situaciones especiales:...49 E) FARMACOECONOMÍA Estudios de Farmacoeconomía Precios comparativos...51 F) CONCLUSIONES...52 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

8 A) Introducción 1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico La migraña es una alteración neurovascular incapacitante, crónica, que se caracteriza por crisis agudas de cefaleas, y en el que una serie de eventos neurales conllevan una dilatación de los vasos, que como consecuencia, provocan dolor y una activación nerviosa. Estos cambios están desencadenados por la liberación de serotonina (5-HT) (Goadsby y col., 2002). Existen tres tipos principales de receptores de 5-HT: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 (se han identificado hasta 7 clases distintas). A su vez los receptores 5-HT1 se subdividen en los subtipos A, B, C, D y E. Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en el SNC, neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los efectos neuronales son inhibitorios. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y plaquetas. Los efectos neuronales y sobre el músculo liso son excitatorios. Los receptores 5-HT3 se encuentran en el sistema periférico, especialmente en las neuronas aferentes nociceptivas, y en las neuronas entéricas. Los efectos son excitatorios. Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT (conocidos como triptanos), posee alta afinidad por los receptores 5-HT1B, 1D y 1F, modesta sobre los receptores 5-HT1A, 1E, 2B y T7, y nula afinidad sobre los receptores 5-HT2A, 2C, 3, 4, 5A y 6. Eletriptán no posee afinidad ni actividad farmacológica sobre los receptores alfa1, alfa2 o beta adrenérgicos; dopaminérgicos D1 o D2; muscarínicos u opioides (Pfizer Inc., 2002a). La acción fundamental consiste en un efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo afectando a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y la arteria basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es, junto con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio inervado por el trigémino la responsable de su efecto terapéutico fundamental: la mejoría del ataque agudo de migraña. La acción vasoconstrictora craneal depende fundamentalmente de la 8

9 activación de receptores 5-HT1B, en tanto que en la inhibición de la inflamación perivascular participan los receptores 5-HT1D y 5-HT1F (Gawel y Grujich, 2001). Eletriptán es químicamente similar al zolmitriptán y al rizatriptán. El perfil farmacológico in vitro del eletriptán, como otros triptanos, muestra alta afinidad por los receptores recombinantes humanos 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Parece ser que el eletriptán posee cinco veces más afinidad por el receptor 5-HT1D que el sumatriptán (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Los estudios in vitro han demostrado que tanto eletriptán como sumatriptán son igual de efectivos en la respuesta contráctil que ejercen sobre la arteria media meníngea humanas aisladas y sobre la venas safenas. Sin embargo, eletriptán es menos potente que sumatriptán en la evocación de las respuestas contráctiles en la arteria coronaria aislada de humanos (Gawel y Grujich, 2001). En general los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de las crisis de migraña, disminuyendo el dolor, las náuseas y los vómitos. Comparados con los alcaloides derivados de la ergotamina, el efecto farmacológico de los triptanos parece estar limitado a los receptores de la familia 5HT1. Los triptanos son mucho más selectivos que los alcaloides derivados de la ergotamina ya que interaccionan potencialmente con los receptores 5HT1D y 5HT1B y tienen una afinidad baja o nula con otros subtipos de receptores 5HT. Las dosis efectivas clínicas de triptanos y alcaloides ergóticos no se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores 5HTA y 5HT1E, pero se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores 5HT1B y 5HT1D. Los datos que se tienen actualmente son consistentes con la hipótesis de que los 5HT1B y/o 5HT1D son los receptores que parecen estar relacionados con el mecanismo de acción de los fármacos antimigrañosos (Goadsby y col., 2002; Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001). Existen dos hipótesis que han sido propuestas para explicar la eficacia de los agonistas de los receptores 5HT1B/1D en el tratamiento de la migraña. Una hipótesis sugiere que el estímulo de estos receptores causa vasoconstricción de los vasos intracraneales incluidas las anastomosis arteriovenosas. De acuerdo con los modelos fisiopatológicos de la migraña, durante una crisis aguda, aproximadamente el 80% de la sangre arterial carotídea se desvía a través de anastomosis carotídeas arterio-venosas, localizadas principalmente en la piel craneal, y disminuyendo transitoriamente la perfusión cerebral total, produciendo isquemia e hipoxia cerebral. 9

10 Basado en este modelo, un antimigrañoso efectivo cerraría estas anastomosis y restablecería el flujo sanguíneo al cerebro. De hecho, ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán comparten la habilidad de producir este efecto vascular (Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001). Una hipótesis alternativa está relacionada con la observación de que tanto los receptores 5HT1B como los 5HT1D sirven como autorreceptores presinápticos, modulando la liberación de neurotransmisores en las terminaciones neuronales. Los agonistas 5HT1 bloquearían la liberación de neuropéptidos proinflamatorios a nivel de las terminaciones nerviosas en el espacio perivascular. Ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán se han mostrado capaces de bloquear el desarrollo de extravasación neurogénica del plasma en la duramadre tras la despolarización de los axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la estimulación del nervio trigémino. La habilidad de los agonistas 5HT1 de inhibir la liberación de los neurotransmisores endógenos en el espacio perivascular podría estar relacionado con su eficacia en el tratamiento del ataque agudo de migraña (Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001). Eletriptán se caracteriza por una alta afinidad por los receptores 5HT1B y 5HT1D, y ha demostrado una rápida asociación y una lenta disociación del receptor 5HT1D in vitro. Igualmente, ha demostrado mayor selectividad por los vasos craneales que por los cardíacos en modelos animales y en tejido humano aislado (Stark y col., 2002). Eletriptán también posee una alta afinidad por el receptor 5HT1F que puede contribuir a su actividad antimigrañosa. Estudios en animales con eletriptán han demostrado una gran selectividad por la carótida, en contraposición con el sumatriptán que poseía selectividad por los lechos vasculares coronarios y femorales. Además el eletriptán ha demostrado inhibir la inflamación neurogénica en la duramadre de animales. Tanto la habilidad de producir vasocontracción de los vasos sanguíneos intracraneales y su acción inhibidora de la inflamación neurogénica puede contribuir a su acción antimigrañosa en humanos (Pfizer Laboratories Limited, 2002). 10

11 2.- Farmacocinética Absorción Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera gastrointestinal tras su administración oral (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Su biodisponibilidad absoluta vía oral es aproximadamente de un 50% (Milton y col., 2002). Ésta representa la biodisponibilidad en sujetos sanos y en paciente con migraña durante periodos libre de migraña. La biodisponibilidad es mayor que la del sumatriptán vía oral y similar a la del rizatriptán y zolmitriptán, y menor que la del naratriptán (Pfizer Inc., 2002b). El Tmáx se encuentra entre 1 y 1,5 horas tras su administración oral y ha demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20 y 80 mg) (Milton y col., 2002). La absorción del eletriptán se reduce ligeramente, tanto en la cantidad como en la velocidad de absorción (AUC un 30%, Tmáx se incrementa a 2,8 horas) durante los periodos de ataque agudo de migraña, al igual que ocurre con otros agonistas de los receptores 5HT1, comparado con los periodos libre de migraña. Esta diferencia se ha atribuido a fenómenos de estasis gástrico (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). La comida favorece la absorción de eletriptán. Tras la administración de una comida rica en grasa, tanto el AUC como la Cmáx se incrementaron en un 20-30% (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Tras la administración de dosis repetidas (20 mg TID) durante 5-7 días, la farmacocinética del eletriptán se mantiene lineal y su acumulación es predecible. En administración múltiple de dosis altas (40 mg TID y 80 mg BID), la acumulación del fármaco durante 7 días fue un 40% superior a lo que cabría esperar (Pfizer Laboratories Limited, 2002) Distribución Eletriptán se une un 85% a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5 L/kg, tras la administración del fármaco vía i.v. en pacientes migrañosos durante el periodo libre de migraña (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). 11

12 2.3.- Metabolismo y excreción El metabolismo hepático es el responsable del 90% del aclaramiento total de eletriptán. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está mediado por el citocromo P-450 a través del CYP3A4 (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Se han identificado dos metabolitos importantes en la circulación sistémica. El metabolito formado por N-desoxidación que no ha mostrado actividad en modelos animales. Sin embargo, el metabolito formado por N-desmetilación sí ha mostrado ser activo en modelos animales. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito activo representan solo un 10-20% del fármaco total, por lo que no parece contribuir a la acción terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002) Eliminación El aclaramiento total de eletriptán tras una administración i.v. es de 36 L/h (6,5 ml/min/kg), en sujetos sanos y en pacientes con migraña durante períodos sin dolor. El aclaramiento renal tras su administración vía oral es de aproximadamente 3,9 L/h, se excreta un 9% de forma inalterada. El aclaramiento no renal representa un 90% del aclaramiento total, indicando que el eletriptán se elimina principalmente por metabolismo (Pfizer Laboratories Limited, 2002)(Milton y col., 2002). La vida media de eliminación es de 4 a 5 horas, independientemente de la vía utilizada (oral ó i.v.) (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002) Farmacocinética: potenciales factores modificadores Sexo Un metaanálisis realizado de los estudios farmacocinéticos con eletriptán demostró que el sexo no tiene ninguna influencia en las concentraciones plasmáticas de eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Insuficiencia hepática Una insuficiencia hepática grado A/B Child-Pugh provoca un incremento del 34% en la vida media y AUC y un pequeño incremento en Cmáx (18%). No se dispone de datos que indiquen que estos cambios son clínicamente relevantes. (Pfizer Inc., 2002a; Pfizer Laboratories Limited, 2002). Insuficiencia renal 12

13 La insuficiencia renal leve (Clcr ml/min), moderada (Clcr ml/min) o grave (Clcr <30 ml/min) no provoca alteración significativa alguna de Cmáx, AUC, vida media o unión a proteínas plasmáticas. En pacientes con insuficiencia renal, eletriptán incrementa la presión sanguínea en un mayor grado que en sujetos sanos (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Población geriátrica La farmacocinética de eletriptán no se modifica en función de la edad. Existe una pequeña reducción en el aclaramiento (16%) asociado con una disminución estadísticamente significativa de la vida media (de 4,4 a 5,7 horas) entre pacientes ancianos (65-93 años) y sujetos adultos jóvenes (18-45 años) (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Población adolescente La farmacocinética de eletriptán en pacientes adolescentes jóvenes (40-80 mg) es similar a la vista en sujetos sanos adultos (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Población pediátrica El aclaramiento de eletripán no se modifica en niños (7-11 años) comparados con adolescentes. Si bien el volumen de distribución es menor en niños, con el consiguiente incremento en los niveles plasmáticos (Pfizer Laboratories Limited, 2002). B) Eficacia 1.- Diseño de los estudios En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos de eletriptán incluidos en esta revisión, y sus principales características se han recogido en la tabla 2. La intensidad del dolor se ha clasificado por los investigadores utilizando una escala de cuatro puntos: 0 = no dolor, 1 = dolor leve, 2 = dolor moderado y 3 = dolor severo. Las definiciones de las variables utilizadas son comunes a todos los estudios analizados y se detallan a continuación: Respuesta analgésica a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas): reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a leve o no dolor. 13

14 Respuesta libre de dolor a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas): reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a no dolor. Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas: respuesta analgésica a las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia del dolor a moderado o severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o una segunda dosis de la mediación de estudio. Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión Nombre de Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio A (Diener y col., 2002) Eletriptán vs. Ensayo clínico ergotamina + aleatorizado doble ciego cafeína vs. controlado con placebo placebo B (Goadsby y col., 2000) Eletriptán vs. Ensayo clínico sumatriptán vs. aleatorizado doble ciego placebo controlado con placebo C (Sandrini y col., 2002) Eletriptán vs. sumatriptán vs. placebo D Información no publicada, citada por (Smith y col., 2001) Eletriptán vs. sumatriptán vs. placebo E (Stark y col., 2002) Eletriptán vs. placebo F Información no publicada, citada por (Smith y col., 2001) Eletriptán vs. placebo Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo Tipo de publicación Artículo Artículo Artículo Metaanálisis Artículo Metaanálisis 14

15 Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios Estudio A (Diener y col., 2002) B (Goadsby y col., 2000) Pacientes Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años Grupos de tratamiento (nº pacientes) Eletriptán: 80 mg (214) 40 mg (210) Ergotamina 2 mg + cafeína 200 mg (203) Placebo (106) Eletriptán: 80 mg (118) 40 mg (117) 20 mg (129) Sumatriptán 100 mg (115) Placebo (142) Procedimiento del estudio Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7-14 días post-tratamiento. Período de lavado: 48 h para triptanos o ergotamina y 6 h para analgésicos o antieméticos. Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio. Se puede utilizar medicación de rescate (distinta de der. ergóticos o sumatriptán) transcurridas 2 h tras administración de la 2ª dosis. Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7 días post-tratamiento. Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: según las necesidades analgésicos o antieméticos 2h tras administración de la medicación de estudio. No se pueden utilizar sumatriptán o der. ergóticos hasta 24h postadministración. Si no responde a las 2h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24h posttratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio. Variables estudiadas 1aria: respuesta analgésica a las 2h. 2aria: respuesta analgésica tras 1h; respuesta libre de dolor; presencia de: náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia; daño funcional; tiempo en recaer; utilización de medicación de rescate; tasa de respuesta sostenida de dolor; tasa de respuesta sostenida libre de dolor y aceptación del tratamiento. 1aria: respuesta analgésica a las 2 h. 2aria: respuesta analgésica a 0,5, 1 y 4h; respuesta libre de dolor; presencia de: náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia; daño funcional; impresión global a las 24 h (Global Impression of Efficacy); recurrencia; tiempo en recaer; tiempo en utilización de medicación de rescate y aceptación del tratamiento. 15

16 Estudio C (Sandrini y col., 2002) D (Smith y col., 2001) E (Stark y col., 2002) Pacientes Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años Grupos de tratamiento (nº pacientes) Eletriptán: 80 mg (164) 40 mg (175) Sumatriptán: 100 mg (170) 50 mg (181) Placebo (84) Eletriptán: 80 mg (138) 40 mg (124) Sumatriptán: 50 mg (113) 25 mg (99) Placebo (42) Eletriptán: 80 mg (462) 40 mg (453) Placebo (238) Procedimiento del estudio Estudio de tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7 días posttratamiento. Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: mismas características que el estudio A. Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio. Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 1-7 días posttratamiento del 1er ataque de migraña y tras el 3er ataque a los 7-14 días para evaluación final o a las 16 semanas tras la evaluación basal. Periodo de lavado: mismas características que A. Medicación de rescate: mismas características que el estudio A. Variables estudiadas 1aria: respuesta analgésica tras 1h del 1er ataque. 2aria: medida a las 0,5, 1, 2, 4 y 24 de severidad del dolor; respuesta libre de dolor; respuesta funcional; presencia de fotofobia, fonofobia o náuseas; consistencia de la respuesta; administración de 2ª dosis de mediación; utilización de mediación de rescate y aceptación del tratamiento. 1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5h; respuesta libre de dolor a las 0,5 y 1h; presencia de fotofobia, fonofobia y náuseas; respuesta funcional; utilización de medicación de rescate y calidad de vida (SF36). 1aria: respuesta analgésica a las 2h del 1er ataque. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 1h del 1er ataque; daño funcional; presencia de: fotofobia, fonofobia y náuseas; recurrencia; utilización de 2ª dosis de estudio; utilización de medicación de rescate; eficacia en los 3 ataques; aceptación del tratamiento. 16

17 Estudio F (Smith y col., 2001) Pacientes Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: años (Smith y col., 2001) Migraña con o sin aura diagnosticado según los criterios de la IHS (moderada o severa). Hombres y mujeres no gestantes. IHS: International Headache Society. Grupos de tratamiento (nº pacientes) Eletriptán: 80 mg (208) 40 mg (167) 20 mg (142) Placebo (71) Eletriptán 80 mg 40 mg 20 mg Placebo Procedimiento del estudio Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: si no responde a las 4 h o experimenta recurrencia entre las 4 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio. Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo) Los estudios incluidos en el metaanálisis deben contener un grupo placebo y como mínimo un grupo en el que eletriptán se administraba en dosis única en un único ataque de migraña. Medicación de rescate: permitida 2h (como mínimo) después de administrar el fco estudio. Estudios incluidos: A, B, C, D, E y F Variables estudiadas 1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 4h; respuesta libre de dolor a las 0,5, 1 y 4h. 1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h; efectos adversos. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 4h; respuesta libre de dolor a las 0,5, 1 y 4h. 17

18 2.- Características de la población de estudio Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue:! Edad años! Hombres o mujeres! Migraña con o sin aura (definido por la International Headache Society IHS) diagnosticado como mínimo hace 1 año y antes de los 40 años de edad de intensidad moderada o severa usando una escala estandarizada de cuatro puntos.! Frecuencia de ataque migrañoso como mínimo 1 cada 6 semanas pero no más de 6 al mes Los criterios de exclusión principales son:! Dolores de cabeza no migrañosos frecuentes (> 6 / mes)! Migraña atípica que no responda a tratamiento médico! Migraña con aura prolongada! Migraña hemipléjica familiar! Infarto migrañoso! Enfermedad arterial coronaria! Migraña basilar! Arritmias cardiacas! Insuficiencia cardiaca! Hipertensión arterial no controlada! Enfermedad vascular periférica o Síndrome de Raynaud! Enfermedad sistémica activa clínicamente significativa (renal, hepática, gastrointestinal, neurológica, endocrino, metabólico o psiquiátrico)! Absorción GI limitada! Alergias a fármacos graves! Abuso de alcohol u otras sustancias! Utilización excesiva y regular de analgésicos o ergotamina! Mujeres embarazadas, lactantes o en riesgo de quedar embarazada La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3 y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación. 18

19 Tabla 3: Características de las poblaciones de los estudios Estudio A (Diener y col., 2002) B (Goadsby y col., 2000) C (Sandrini y col., 2002) E (Stark y col., 2002) Edad Tipo de migraña (%) Dolor de Tto previo con Grupo media % hombres Con y sin cabeza sumatriptán Con aura Sin aura (años) aura severo (%) (%) Placebo Cafergot Eletriptán 40 mg Eletriptán 80 mg Placebo Sumatriptán 100 mg Eletriptán 20 mg Eletriptán 40 mg Eletriptán 80 mg Placebo 37, Sumatriptán 50 mg 37, Sumatriptán 100 mg 38, Eletriptán 40 mg Eletriptán 80 mg 39, Placebo Eletriptán 40 mg Eletriptán 80 mg

20 3.- Resultados: eficacia frente a placebo Actualmente, existe un debate sobre cuál es la mejor medida para la valoración de fármacos antimigrañosos y qué variable es la más representativa de la eficacia. Oldman y colaboradores (Oldman y col., 2002) han publicado un metaanálisis en el que se compara la eficacia analgésica de distintos tratamientos farmacológicos (entre los que se incluyen los triptanos) para el ataque agudo de migraña en pacientes con dolor migrañoso de intensidad moderada a severa. Las variables utilizadas por los autores para poder valorar la eficacia del tratamiento, fueron por una parte una serie de medidas a corto plazo y por otra el número de pacientes con respuesta analgésica a las 2 horas y que se mantuvieron libre de dolor durante las siguientes 22 horas. Según otros autores (Ferrari, 1999) la aproximación más útil sería el número de pacientes libres de dolor a las 2 horas y que permanecen libre de dolor durante 24 horas sin ayuda de otros analgésicos adicionales. Sin embargo, esta variable no aparece en ningún EC. La guía para los ensayos clínicos controlados en migraña (Tfelt-Hansen y col., 2000) cita como variables apropiadas para la evaluación de la eficacia de fármacos antimigrañosos la respuesta analgésica sostenida y la respuesta libre de dolor sostenida. Esta guía afirma que la respuesta libre de dolor sostenida es la respuesta ideal de un fármaco para el tratamiento del ataque agudo de migraña y que debería ser el objetivo final en el desarrollo de estos fármacos. Estudios y metaanálisis recientes (Ferrari y col., 2001; Gruffyd-Jones y col., 2001; Oldman y col., 2001) utilizan ambas variables como medidas de eficacia. La variable principal de medida de eficacia de los EC publicados fue respuesta analgésica a 1 hora o a las 2 horas de administrar el fármaco. Se han extraído del metaanálisis publicado por Smith y col. (Smith y col., 2001), los resultados de las variables: respuesta analgésica, respuesta libre de dolor y respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán vs. placebo, el cual incluye los resultados individuales de todos los EC realizados hasta el momento con eletriptán (A, B, C, D, E y F) y cuyos resultados fueron facilitados a los autores de 20

21 dicho estudio por Pfizer, algunos de los cuales no han sido publicados por el momento. Respuesta analgésica En la tabla 4 se muestran los resultados de respuesta analgésica a distintos tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán (20, 40 y 80 mg) frente a placebo. Tal y como refleja el NNT (número de pacientes necesario a tratar para lograr una respuesta en un paciente) cuanto mayor es la dosis y mayor es el periodo de tiempo transcurrido tras la administración del fármaco menor NNT y por lo tanto mayor eficacia (Smith y col., 2001). Respuesta libre de dolor En la tabla 5 se muestran los resultados de respuesta libre de dolor a distintos tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán (20, 40 y 80 mg) frente a placebo. Al igual que ocurre con la variable respuesta analgésica la respuesta es dosis y tiempo dependiente (Smith y col., 2001). Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas En la tabla 6 se detallan los resultados de la variable respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán frente a placebo. Siendo de nuevo la eficacia dosis dependiente (Smith y col., 2001). 21

22 Tabla 4: Nº de pacientes que responden al dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001). Dosis (mg) Eletriptán Tiempo (h) Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº estudios 0,5 17 / / 353 1,01 (0,52-1,95) / / 353 1,98 (1,39-2,82) 12 (7,2-40) / / 353 2,04 (1,62-2,56) 4,4 (3,4-6,2) / / 353 2,13 (1,79-2,55) 2,9 (2,4-3,7)) 2 0,5 74 / / 694 1,65 ( ) 37 (21-179) / / 779 2,33 (1,91-2,84) 5,6 (4,8-7,2) / / 779 2,38 (2,09-2,72) 2,9 (2,6-3,3) / / 353 2,33 (1,96-2,78) 2,5 (2,2-3,0) 2 0,5 100 / / 694 2,26 (1,51-3,38) 22 (14-51) / / 779 2,48 (2,03-3,02) 5,0 (4,3-6,1) / / 779 2,50 (2,19-2,85) 2,6 (2,4-3,0) / / 353 2,39 (2,01-2,84) 2,4 (2,1-2,9) 2 RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 22

23 Tabla 5: Nº de pacientes con respuesta libre de dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001). Dosis (mg) Eletriptán Tiempo (h) Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº estudios 0, ,02 (0,19-22,1) / / 353 2,43 (0,87-6,82) / / 353 3,09 (1,82-5,24) 9,9 (6,9-18) / / 353 2,63 (1,93-3,58) 4,8 (3,7-6,8) 2 0, ,63 (0,38-7,05) / / 779 5,00 (2,54-9,85) 22 (16-32) / / 779 5,96 (4,30-8,27) 4,0 (3,6;4,5) / / 353 3,30 (2,45-4,45) 3,4 (2,8-4,3) 2 0, ,50 (1,20-16,91) 70 (47-143) / / 779 9,67 (5,00-18,71) 10 (8,3-12) / / 779 6,40 (4,62-8,85) 3,7 (3,4-4,2) / / 353 3,55 (2,64-4,77) 3,1 (2,6-3,8) 2 RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 23

24 Tabla 6: Nº de pacientes con respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001). Dosis (mg) Eletriptán Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº estudios / / 134 2,01 (1,34-3,01) 5,1 (3,3-11,1) / / 662 2,55 (2,14-3,05) 3,6 (3,1-4,2) / / 662 3,01 (2,53-3,58) 2,8 (2,5-3,2) 5 RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 4.- Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán Respuesta analgésica Los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán vs. sumatriptán son los realizados por Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col., 2000). Los(Sandrini y col., 2002) resultados de la variable respuesta analgésica se detallan en la tabla 7. En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg a las dosis de 40 y 80 mg 1 hora post administración del fármaco y a la dosis de 80 mg 2 horas post administración. En el otro estudio eletriptán 80 mg 1 hora post administración fue significativamente superior a sumatriptán 50 mg y eletriptán 40 y 80 mg 2 horas post administración superior a sumatriptán 50 y 100 mg (Sandrini y col., 2002). En el metaanálisis realizado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002) los resultados de eficacia se obtuvieron de EC en los que tanto los criterios de diagnóstico como el grado de dolor al inicio del tratamiento fueron similares en todos ellos. Además la definición de las variables fueron también similares y todos los EC utilizaron placebo como comparación. Todo esto permitió a los autores calcular una serie de variables de eficacia para distintos tratamientos farmacológicos entre lo que se encuentran sumatriptán y otros triptanos. Según los autores la eficacia relativa de 24

25 estos fármacos obtenida a través de la comparación indirecta se sustenta tanto por la relación dosis dependiente observada en el estudio como por la similitud de los resultados obtenidos por comparación directa en otros EC con tamaños maestrales grandes (parte de estos estudios han sido incluidos en dicho metaanálisis). En la tabla 9 se detallan los resultados de respuesta analgésica de sumatriptán (6 mg sc; 50 y 100 mg vo) y eletriptán (40 y 80 mg) frente a placebo. Se observa, de nuevo que la eficacia para sumatriptán administrado vía oral es también dosis y tiempo dependiente al igual que ocurre con eletriptán, y que sumatriptán administrado vía parenteral es el tratamiento más eficaz y posee el inicio de acción más corto. Los límites del IC 95% del NNT de eletriptán 80 mg a las 2 horas no se superpone con el del sumatriptán 100 y 50 mg vo al igual que ocurre con los límites de eletriptán 40 mg vs. sumatriptán 50 mg, de lo que se deduce que existen diferencias clínicas importantes entre ambos tratamientos farmacológicos, a favor de eletriptán. 25

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27 Tabla 7: Respuesta analgésica de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes) Estudio T (h) Placebo Sumatriptán (mg) Eletriptán (mg) B (Goadsby y col., 2000) C (Sandrini y col., 2002) 0,5 6% (8/136) 10% (12/126) 6% (9/143) 5% (4/25) 12% (17/137) 1 12% 20% 24% 1 38% 1,3 41% 1,3 2 24% 55% 54% 1 65% 1 77% 1,3 1 12% 24% (43/177) 1 27% (44/165) 1 30% (52/172) 1 37% (58/157) 1,2 2 31% (25/80) 50% (88/176) 1 53% (85/160) 1 64% (108/169) 1,2,3 67% (107/160) 1,2,3 1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg Tabla 8: Respuesta libre de dolor de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes). Estudio T (h) Placebo Sumatriptán (mg) Eletriptán (mg) B (Goadsby y col., 2000) C (Sandrini y col., 2002) 1 2% 6% 2% 8% 17% 2 6% 23% 19% 29% 1 37% 1,3 1 1% 5% 7% 6% 13% 1,2 2 4% 19% 1 18% 1 31% 1,2,3 37% 1,2,3 1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg 27

28 Tabla 9: Respuesta analgésica de eletriptán y sumatriptán expresado en nº paciente, extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002). Fármaco y dosis T (h) Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Sumatriptán 6 mg sc / /1001 3,2 (2,8-3,6) 2,1 (1,9-2,2) / /461 2,8 (2,4-3,3) 2,0 (1,8-2,2) Sumatriptán 50 mg vo /934 77/398 1,4 (1,1-1,8) 11 (7,1-22) / /510 1,9 (1,6-2,2) 4,1 (3,4-5,2) Sumatriptán 100 mg vo / /678 1,6 (1,3-1,9) 7,6 (5,9-10) / /1211 2,0(1,8-2,2) 3,3 (3,0-3,7) Eletriptán 40 mg / /779 2,3 (1,9-2,8) 5,8 (4,8-7,2) / /779 2,4 (2,1-2,7) 2,9 (2,6-3,3) Eletriptán 80 mg / /779 2,5 (2,0-3,0) 5,0 (4,3-6,1) / /779 2,5 (2,2-2,9) 2,6 (2,4-3,0) RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 28

29 Respuesta libre de dolor De nuevo los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán vs. sumatriptán son los estudios de Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col., 2000; Sandrini y col., 2002) cuyos resultados de la variable respuesta libre de dolor se detallan en la tabla 8. En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue superior a sumatriptán 100 mg a las dosis de 80 mg 2 hora post administración del fármaco. En el EC de Sandrini y col. la dosis de eletriptán 80 mg 1 hora post administración fue significativamente superior a sumatriptán 50 mg; y las dosis de 40 y 80 mg 2 horas post administración de eletriptán fueron superiores a ambas dosis de sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002). En el metaanálisis de Oldman y col. (tabla 10), eletriptán (40 y 80 mg) fue superior a sumatriptán 50 mg vo, 2 horas post-administración del fármaco (tal y como refleja el hecho de que los IC 95% del NNT de eletriptán no se solapan con los de sumatriptán). Siendo de nuevo sumatriptán administrado sc el más eficaz en cuanto a la respuesta libre de dolor a las 2 horas (Oldman y col., 2002). 29

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31 Tabla 10: Respuesta libre de dolor a las 2 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos, expresado en nº pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002). Fármaco Dosis y vía Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Sumatriptán 6 mg, sc 6 206/345 41/338 4,4 (3,2-6,0) 2,1 (1,9-2,4) 50 mg, vo 4 131/711 21/372 3,3 (2,1-5,2) 7,8 (6,1-11) 100 mg, vo 8 415/ /744 3,6 (2,8-5,5) 4,7 (4,1-5,5) Eletriptán 40 mg, vo 6 335/ /779 5,6 (4,0-7,7) 4,5 (3,9-5,1) 80 mg, vo 6 386/ /779 6,4 (4,6-8,9) 3,7 (3,4-4,2) Naratriptán 2,5 mg, vo 1 44/213 9/107 2,5 (1,3-4,8) 8,2 (5,1-21) Rizatriptán 5 mg, vo 4 284/933 65/713 3,4 (2,6-4,4) 4,7 (4,0-5,7) 10 mg, vo 7 720/ /987 4,8 (3,8-5,9) 3,1 (2,9-3,5) Zolmitriptán 2,5 mg, vo 2 109/438 17/213 3,1 (1,9-5,1) 5,9 (4,5-8,7) 5 mg, vo 4 298/943 17/285 5,1 (3,3-8,1) 3,9 (3,4-4,6) RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 31

32 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas Mientras que en el EC de Goadsby y col. no existen diferencias entre los distintos grupos (eletriptán vs. sumatriptán) en la tasa de recurrencias y en la utilización de medicación de rescate (Goadsby y col., 2000), en el EC de Sandrini y col. ambas dosis de eletriptán ensayadas (40 y 80 mg) fueron estadísticamente superiores a sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002). En el metaanálisis publicado por Oldman y col. (tabla 11), eletriptán también fue superior a sumatriptán vo (los IC95% del NNT de eletriptán 80 mg no se solapan con los de sumatriptán 100 mg vo) e igual frente a sumatriptán administrado vía sc (Oldman y col., 2002). 32

33 Tabla 11: Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos expresado en nº pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002). Fármaco y dosis Dosis y vía Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Ergotamina + cafeína 2 mg mg, vo 1 60/203 15/105 2,1 (1,2-3,5) 6,6 (4,1-16) Sumatriptán 6 mg, sc 2 70/144 28/160 2,7 (1,9-3,9) 3,2 (2,4-4,8) 50 mg, vo 2 157/362 47/177 1,7 (1,3-2,2) 6,0 (4,0-12) 100 mg, vo 4 472/ /442 1,6 (1,3-1,9) 6,7 (5,0-9,9) Eletriptán 40 mg, vo 5 526/ /662 2,6 (2,1-3,0) 3,6 (3,1-4,2) 80 mg, vo 5 618/ /662 3,0 (2,5-3,6) 2,8 (2,5-3,2) Rizatriptán 5 mg, vo 3 280/ /647 1,5 (1,3-1,8) 8,3 (6,0-14) 10 mg, vo 3 420/ /647 1,7 (1,5-2,0) 5,6 (4,5-7,4) Zolmitriptán 5 mg 1 180/498 14/56 1,5 (0,91-2,3) - RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95% 33