D acord amb la proposta del Consell Assessor de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria (CAMHDA) i les consideracions següents:

Transcripción

1 Dictamen de la Comissió Farmacoterapèutica de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria sobre l ús de cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept i regorafenib per al tractament del càncer colorectal metastàtic en segona línia i posteriors. D acord amb la proposta del Consell Assessor de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria (CAMHDA) i les consideracions següents: El tractament de segona línia i posteriors del càncer colorectal metastàtic (CCRM) té com a objectiu allargar la supervivència dels pacients amb qualitat de vida. El CAMHDA ha valorat el benefici clínic que aporten els diferents fàrmacs. Tenint en compte el context de tractament (pal liatiu, segona línia i posteriors) la variable de referència hauria de ser supervivència global (SG), tot i la dificultat de valoració en cohorts que reben 2 o més línies de tractament posteriors, amb creuament de braços inclosos. No obstant, el CAMHDA accepta l assumpció que l SLP pot ser un estimador indirecte adequat de l SG en càncer colorectal (Buyse, JCO, 2007), sempre que els pacients es tractin fins a la progressió. Relatives a l eficàcia: Fàrmacs anti-egfr: cetuximab i panitumumab Els estudis de cetuximab (BOND, EPIC i CO.17) i panitumumab (Peeters et al. i Amado et al.) són oberts. El perfil d esdeveniments adversos d ambdós fàrmacs podia haver dificultat el manteniment del cec. A més, en el cas de cetuximab, el manteniment del cec podia haver suposat un inconvenient per als pacients degut a la freqüència d administració i la necessitat d administrar premedicació. El possible biaix d interpretació es corregeix mitjançant l avaluació centralitzada. Els comparadors escollits per als estudis es consideren adequats. L estratificació de pacients en funció del RAS no es va preveure a l inici dels estudis perquè no es podia preveure l impacte que podia tenir l estat mutacional del gen RAS en la resposta al tractament. El CAMHDA considera que la relació entre l estat mutacional del RAS i la resposta al tractament és independent de la línia de tractament i només considera l ús d agents anti- EGFR en pacients sense mutacions al RAS. Cetuximab (segona línia i posteriors) No es disposa de dades d eficàcia en funció de l estat mutacional del KRAS o de RAS dels estudis BOND i EPIC. L estudi CO.17 és un estudi de fase III amb 572 pacients que avalua l eficàcia de cetuximab en monoteràpia vers el millor tractament de suport (MTS). És l únic estudi que té dades interpretables d eficàcia en funció del KRAS. Quasi la meitat de pacients havien rebut 4 o més

2 esquemes de quimioteràpia previs (un 96-98% de pacients de l estudi havien rebut tractament previ amb irinotecà i oxaliplatí). La variable principal de l estudi és l SG. En la població KRAS wild-type, l SG mediana va ser de 9,5 mesos al grup cetuximab+mts vs 4,8 mesos al grup d MTS (increment de 4,7 mesos, HR=0,55, p<0,001). L SLP mediana al grup de cetuximab+mts va ser de 3,7 mesos vs 1,9 mesos al grup d MTS (increment d 1,8 mesos, HR=0,40, p<0,001). Es va avaluar la qualitat de vida (EORTC-QLQ30), però degut a les diferències en l ompliment dels qüestionaris, l impacte en la qualitat de vida es considera difícil d interpretar. Panitumumab (segona línia i posteriors) L estudi de Peeters et al. és un estudi de fase III amb 1186 pacients, que avalua l eficàcia de la combinació panitumumab+folfiri vers FOLFIRI. Els pacients només havien rebut un esquema previ de quimioteràpia basat en fluoropirimidines. Les variables principals són l SG i l SLP. Els resultats de l estudi segons l estat mutacional KRAS es van obtenir prospectivament. En la població KRAS wild-type, no es van observar diferències en termes d SG. L SLP mediana al grup de panitumumab+folfiri va ser de 5,9 mesos vs 3,9 mesos al grup de FOLFIRI (increment de 2 mesos, HR=0,73, p=0,004). No es disposa de resultats segons RAS. No es va avaluar la qualitat de vida. L estudi d Amado et al. és un estudi de fase III amb 463 pacients que avalua l eficàcia de panitumumab en monoteràpia vers MTS. Els pacients havien rebut tractament previ amb quimioteràpia basada en fluoropirimidina, irinotecà i oxaliplatí. La variable principal és l SLP. En la població KRAS wild-type, l SLP mediana al grup de panitumumab+mts va ser de 12,3 setmanes vs 7,3 setmanes al grup d MTS (increment de 5 setmanes, HR=0,45, p<0,0001). No es van observar diferències en termes d SG, s ha de tenir en compte que els pacients del grup d MTS podien rebre panitumumab després de progressió de la malaltia. No es va avaluar la qualitat de vida. S ha valorat la reanàlisi de les dades d aquest estudi en funció del RAS i, tot i que, el nombre de pacients amb dades disponibles és molt petit (n=133) i l anàlisi no té prou potència estadística per extreure conclusions, es considera que els resultats són consistents amb l anterior anàlisi i hi ha una tendència a que millorin quan se selecciona els pacients segons el RAS (12,3 setmanes vs 6,9 setmanes [increment de 5,4 setmanes]; HR=0,38). Fàrmacs anti-vegf: bevacizumab i aflibercept Els estudis de bevacizumab (E3200 i ML18147) són oberts i l estudi d aflibercept (VELOUR) és cec. Els comparadors es consideren adequats. Bevacizumab (segona línia) L estudi E3200 és un estudi de fase III amb 829 pacients (1:1:1) del que es poden extreure dades d eficàcia de la combinació FOLOFX4+bevacizumab vers FOLFOX4 en monoteràpia.

3 Després d una anàlisi intermèdia, es va observar que els pacients tractats amb bevacizumab en monoteràpia (tercer braç), obtenien un benefici clínic limitat i es va aturar la inclusió de pacients a aquesta opció. Els pacients havien rebut un tractament previ basat en fluoropirimidines i irinotecà, en combinació o per separat. La variable principal de l estudi és l SG. L SG mediana va ser de 12,9 mesos al grup bevacizumab+folfox vs 10,8 mesos al grup de FOLFOX (increment de 2,1 mesos, HR= 0,75; p=0,0011). L SLP mediana al grup de bevacizumab+folfox va ser de 7,3 mesos vs 4,7 mesos al grup de FOLFOX (increment de 2,6 mesos, HR= 0,61; p=0,0001). No es va avaluar la qualitat de vida. L estudi ML18147 és un estudi de fase III amb 819 pacients que avalua l eficàcia de la combinació de bevacizumab amb quimioteràpia vers quimioteràpia després de progressió a una primera línia de tractament amb bevacizumab. La dosi utilitzada en aquest assaig (5 mg/kg/14 dies) és la meitat de la que es va utilitzar a l estudi E3200. L aleatorització de pacients es fa després de la progressió a la primera línia. Tant en primera com en segona línia, els esquemes de quimioteràpia (QT) administrats van ser molt variats. La variable principal és SG. L SG mediana va ser d 11,2 mesos al grup bevacizumab+qt vs 9,8 mesos al grup de QT sola (increment d 1,4 mesos, HR= 0,81; p=0,0062). L SLP mediana al grup de bevacizumab+qt va ser de 5,7 mesos vs 4,1 mesos al grup de QT (increment d 1,6 mesos, HR= 0,68; p<0,0001). Es considera que l eficàcia de bevacizumab és independent de l estat mutacional del KRAS. Aflibercept (segona línia) L estudi VELOUR és un estudi de fase III amb 1226 pacients que avalua l eficàcia de la combinació d aflibercept+folfiri vers FOLFIRI després de progressió a una primera línia de tractament amb oxaliplatí per a la malaltia metastàtica. Els pacients podien haver rebut bevacizumab. La variable principal és SG. L SG mediana va ser de 13,50 mesos al grup d aflibercept+folfiri vs 12,06 mesos al grup de FOLFIRI (increment d 1,44 mesos, HR=0,817; p=0,0032). L SLP mediana al grup d aflibercept+folfiri va ser de 6,90 mesos vs 4,67 mesos al grup de FOLFIRI (increment de 2,23 mesos, HR= 0,758; p<0,00007). No es va avaluar la qualitat de vida. Quan es va dissenyar l estudi VELOUR no es disposava d evidència robusta sobre l ús seqüencial d anti-vegf. Actualment, aquesta evidència s ha generat amb els estudis VELOUR i ML18147, amb un disseny diferent però uns resultats molt similars. L impacte en l SG d un ús seqüencial d anti-vegf és molt discret i no es disposa de dades de qualitat de vida associades. Fàrmacs inhibidors directes de la proteïna-cinasa: regorafenib El regorafenib és un fàrmac multidiana, inhibidor de les proteïna-cinasa involucrades en l angiogènesi del tumor (VEGFR1, -2, -3, TIE2), l oncogènesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E ) i el microambient del tumor (PDGFR, FGFR).

4 L estudi CORRECT és un estudi de fase III, doble cec, amb 760 pacients (2:1), que avalua l eficàcia de regorafenib vers placebo en tercera o quarta línia de tractament de la malaltia metastàtica. Els pacients havien d haver rebut totes les teràpies disponibles (o no ser candidats) per al tractament de la malaltia metastàtica. La variable principal és SG. L SG mediana va ser de 194 dies al grup de regorafenib vs 151 dies al grup de placebo (increment de 43 dies [1,41 mesos], HR= 0,774; p=0,0052). L SLP mediana al grup de regorafenib va ser de 59 dies vs 52 dies al grup de MTS (increment de 7 dies [0,23 mesos], HR= 0,494; p<0,000001). Es va avaluar la qualitat de vida. Relatives a la seguretat: Les reaccions adverses més freqüentment observades amb els fàrmacs anti-egfr, cetuximab i panitumumab, són les reaccions cutànies (>80% i >90% dels pacients, respectivament) i l hipomagnesèmia. Les reaccions relacionades amb la perfusió són més freqüents amb cetuximab. Les reaccions adverses diferencials amb els anti-egfr i observades amb els inhibidors del VEGF, bevacizumab i aflibercept, són les esperables del seu mecanisme d acció: hipertensió, proteinúria, empitjorament de la funció renal, retard en el tancament de les ferides, epistaxi, perforacions gastrointestinals, hemorràgia, tromboembolisme arterial. Pel que fa a regorafenib, tot i que el perfil de seguretat és l esperable d un inhibidor de la via de la tirosina cinasa (hipertensió, erupció, eritrodisestèsia palmo-plantar i toxicitat gastrointestinal [diarrea i mucositis]), el CAMHDA vol destacar, que regorafenib té un perfil de seguretat desfavorable en el context d una tercera o quarta línia de tractament pal liatiu. Els esdeveniments adversos de grau 3-4 van ser molt més freqüents en els pacients que van rebre regorafenib (54% vs 14%). Les modificacions de dosi relacionades amb esdeveniments adversos, van ser clarament superiors al braç de regorafenib (67% vs 23%) i es va haver d aturar el tractament en un percentatge important de pacients tractats amb regorafenib (61% vs 22%). Les dades de qualitat de vida segons els qüestionaris EORTC QLQ-C30 i EQ-5D, no van demostrar diferències significatives entre els dos braços de tractament, no obstant, cal destacar que aquests no recullen informació dels efectes adversos específics produïts per regorafenib. El CAMHDA considera que cal valorar acuradament el balanç benefici/risc que suposa l administració d aquests fàrmacs en segona línia i posteriors, donat que la seva eficàcia és discreta i presenten un perfil d efectes adversos desfavorable. Segons les dades disponibles dels assaigs clínics, la toxicitat dels cinc fàrmacs és diferenciada. El CAMHDA considera que, en el cas de regorafenib, el benefici clínic obtingut no compensa el risc que s assumeix.

5 Relatives al cost-eficàcia: El CAMHDA considera que el CEI associat a aquests tractaments és molt elevat. Atenent a que tant el disseny com les poblacions dels estudis dels cinc fàrmacs són diferents, el CAMHDA considera que els CEI dels cinc fàrmacs no serien comparables entre ells. El CAMHDA vol destacar el benefici clínic limitat d aquests tractaments, l elevat cost respecte a la eficàcia, la presència d efectes adversos significatius i l absència de dades de qualitat de vida robustes. No es disposa d evidència suficient de l ús seqüencial d anticossos anti-egfr després de la progressió a un agent anti-egfr en el tractament del CCRM. L ús d un anticòs monoclonal en primera línia condiciona la quimioteràpia que s utilitzarà a partir de la segona línia de tractament. La Comissió Farmacoterapèutica de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria recomana en l àmbit del CatSalut: Que s avalui molt acuradament i de forma individual el benefici-risc del tractament de segona línia i posteriors del CCRM amb cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept i regorafenib, i sempre en el marc dels següents criteris clínics d ús: -Pacients amb un ECOG 0-1, i -en els quals l expectativa de vida sigui superior a 3 mesos. És necessària la determinació de l estat mutacional del gen RAS. En el cas de cetuximab i panitumumab, el seu ús es restringeix a pacients amb el gen RAS wild-type. En relació a la segona línia de tractament: En cas que el pacient compleixi els criteris clinics d ús i es consideri adequat associar un anticòs monoclonal a la quimioteràpia de segona línia, les decisions es prendran en relació a la quimioteràpia associada, l estat mutacional del RAS i els tractaments previs: RAS wild-type: -Si el pacient és candidat a FOLFIRI, l anticòs monoclonal associat podrà ser panitumumab, aflibercept o bevacizumab. o En el cas de bevacizumab, la seva combinació amb FOLFIRI, només es podrà considerar si el pacient ha rebut bevacizumab en primera línia. -Si el pacient és candidat a FOLFOX, es podrà associar bevacizumab com a anticòs monoclonal. -Si el pacient és candidat a irinotecà en monoteràpia, es podrà associar cetuximab com a anticòs monoclonal.

6 RAS mutat: -Si el pacient és candidat a FOLFIRI, es podrà associar aflibercept o bevacizumab. o En el cas de bevacizumab, la seva combinació amb FOLFIRI, només es podrà considerar si el pacient ha rebut bevacizumab en primera línia. -Si el pacient és candidat a FOLFOX, es podrà associar bevacizumab com a anticòs monoclonal. No es considera adequat utilitzar: o un anticòs monoclonal anti-egfr en més d una línia de tractament. Respecte a l ús de fàrmacs anti-vegf en més d una línia de tractament: Aflibercept pot considerar-se quan s ha rebut bevacizumab en primera línia, en pacients que no presentin contraindicacions formals ni antecedents d haver presentat toxicitat a bevacizumab. Bevacizumab pot considerar-se quan s ha rebut bevacizumab en primera línia, en pacients que no presentin contraindicacions formals ni antecedents d haver presentat toxicitat a bevacizumab i : o Haver rebut 3 mesos consecutius de tractament amb bevacizumab en primera línia o Haver presentat una SLP en primera línia >9 mesos En relació a la tercera línia de tractament o malaltia refractària: En cas que el pacient compleixi els criteris clinics d ús, que presenti RAS wild-type i que no s hagi utilitzat un anticòs monoclonal anti-egfr en primera o segona línia i es consideri adequat utilitzar-lo en una tercera línia o malaltia refractària: -Si el pacient és candidat a irinotecà, en monoteràpia, l anticòs monoclonal associat podrà ser cetuximab. -També es pot considerar l ús de cetuximab o panitumumab en monoteràpia. No es pot utilitzar bevacizumab i aflibercept en tercera línia. Es considera que regorafenib és un fàrmac d ús excepcional en el tractament del CCRM. No es consideren candidats al tractament amb cetuximab i panitumumab aquells pacients que, tot i complir els criteris clínics d ús, presentin: - Malalties greus de la pell. - Rebuig a la possibilitat d experimentar toxicitat cutània. - Hipomagnesèmia no controlada. No es consideren candidats al tractament amb bevacizumab i aflibercept aquells pacients que, tot i complir els criteris clínics d ús, presentin:

7 - Hipertensió arterial no controlada amb mesures dietètiques o tractament farmacològic. - Antecedents recents d episodis trombòtics arterials (malaltia isquèmica cardíaca, malaltia isquèmica del sistema nerviós central, malaltia isquèmica perifèrica). - Risc de perforació del tracte gastrointestinal. - Ferides i/o úlceres no cicatritzades. - Pacients en què es preveu una intervenció quirúrgica en menys de 6 setmanes. Seguiment dels pacients: Inici del tractament: ECOG Analítica completa i marcadors tumorals (CEA) Determinació de l estat mutacional del gen RAS mitjançant una tècnica validada. Valorar la determinació de l estat mutacional del BRAF en pacients que presentin RAS wild-type. Malaltia mesurable amb criteris RECIST Estudi d extensió Esquemes de quimioteràpia rebuts prèviament Seguiment: Analítica prèvia a cada cicle (hemograma i opcionalment ionograma) Analítica completa amb marcadors tumorals (CEA) i TAC toraco-abdominal cada 8-12 setmanes Criteris d aturada de tractament: Progressió clínica i/o radiològica de la malaltia Empitjorament de l ECOG Toxicitat inacceptable Es recomana valorar el balanç risc-benefici a partir dels 2-3 mesos de tractament. L'autoria d'aquest document correspon al PHMHDA i pot no coincidir totalment amb els plantejaments fets pels tutors i experts que han estat consultats durant el procés d'avaluació. Barcelona, 1 de juny de 2015