Se deben tener en cuenta las directrices oficiales para un uso apropiado de los agentes antifúngicos.

Transcripción

1 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL MEDIMPEX 50 mg, cápsulas FLUCONAZOL MEDIMPEX 100 mg, cápsulas FLUCONAZOL MEDIMPEX 150 mg, cápsulas FLUCONAZOL MEDIMPEX 200 mg, cápsulas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg de fluconazol. Para excipientes, ver FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras. Cápsula de 50 mg parte superior: azul claro, parte inferior: blanca. Cápsula de 100 mg parte superior: azul turquesa, parte inferior: blanca. Cápsula de 150 mg parte superior: azul medio, parte inferior: blanca. Cápsula de 200 mg parte superior: azul oscuro, parte inferior: blanca. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Fluconazol está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones cuando están producidas por hongos que se sabe o es probable que sean sensibles a fluconazol: Candidiasis vaginal que no suficientemente tratada con tratamiento local. Candidiasis de mucosas incluyendo las candidiasis orofaríngea, esofágica y broncopulmonar no invasiva recurrentes. Candiduria en pacientes inmunodeprimidos. Candidiasis sistémica (candidemia, candidiasis profunda diseminada, peritonitis). Intento de profilaxis terapéutica limitada en el tiempo para la prevención de infecciones por Candida en pacientes neutropénicos (p. ej., SIDA, trasplante de médula ósea). Tratamiento y tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes inmunodeprimidos. Infecciones fúngicas cutáneas confirmadas causadas por dermatofitos, Candida u otras especies (tinea corporis/cruris/pedis (como intento terapéutico)/versicolor) cuando el tratamiento local ha fracasado o se considera inadecuado. Tinea versicolor sólo cuando es resistente a la primera línea de tratamiento o cuando se presenta en pacientes inmunodeprimidos. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales para un uso apropiado de los agentes antifúngicos Posología y forma de administración La dosis diaria depende del tipo y de la gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de las infecciones que requieren dosis múltiples debe mantenerse hasta que los parámetros clínicos o los resultados de laboratorio muestren que la infección activa por 1

2 hongos ha cesado. Una duración insuficiente del tratamiento puede dar lugar a recidiva de la infección activa. Adultos: -Candidiasis vaginal: 150 mg en dosis única. -Candidiasis de mucosas: Dosis diaria: mg durante 2-4 semanas. -Candiduria en paciente inmunodeprimido: Dosis diaria: 50 mg durante 1-2 semanas. En casos graves la dosis diaria puede aumentarse a 100 mg. Candidiasis sistémica: Habitualmente se administra una dosis única de carga de 400 mg el primer día, y 200 mg diarios a partir de entonces. Se puede aumentar la dosis hasta 400 mg una vez al día. Muy raramente pueden considerarse necesarias dosis diarias de 800 mg. La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica. -Prevención de las infecciones por Candida en pacientes neutropénicos: mg una vez al día dependiendo del riesgo de infección. En los pacientes que tienen alto riesgo de infección sistémica, como los pacientes que padecen o que pueden desarrollar una neutropenia grave o prolongada, se recomiendan 400 mg una vez al día. El tratamiento debe comenzar algunos días antes de la aparición de la neutropenia y debe mantenerse hasta 7 días después de que el recuento de neutrófilos esté por encima de los 1.000/mm 3. -Tratamiento y tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes inmunodeprimidos: 400 mg inicialmente y después mg diarios durante al menos 6-8 semanas. Se recomienda una dosis de mg diarios para prevenir las recidivas de meningitis criptocócica. La administración del tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA debe estar justificada debido al riesgo aumentado de resistencias a fluconazol. -Infecciones fúngicas cutáneas confirmadas: -tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea pedis: 50 mg de fluconazol una vez al día. Duración del tratamiento: 2-4 semanas, excepto la tinea pedis que puede requerir hasta 6 semanas. Uso pediátrico: Fluconazol no debería emplearse en niños menores de 16 años ya que su eficacia y su seguridad no han sido establecidas suficientemente. En el caso de no existir alternativas terapéuticas, se deben emplear las dosis aquí recomendadas. Como ocurre con infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. La dosis diaria máxima en niños es de 400 mg en dosis única y esta dosis no se debe sobrepasar. Las cápsulas no son adecuadas en el caso de niños que no puedan tomar medicación oral. Además, la dosis requerida en mg/kg (ver debajo) a menudo no se puede conseguir con cápsulas. Pacientes pediátricos mayores de cuatro semanas: 2

3 -Candidiasis de mucosas: la dosis diaria recomendada de fluconazol es 3 mg/kg. Se puede administrar una dosis de carga de 6 mg/kg el primer día para alcanzar más rápidamente niveles plasmáticos de estado estacionario. -Candidiasis sistémica e infecciones criptocócicas: 6-12 mg/kg diariamente, dependiendo de la gravedad de la infección. -Prevención de las candidiasis en pacientes pediátricos neutropénicos: 3-12 mg/kg diariamente, dependiendo del grado y la duración de la neutropenia (ver dosis de adultos). Ancianos: Si no hay signos de deterioro de la función renal, deben emplearse las mismas dosis que en adultos. Pacientes (adultos y pediátricos) con deterioro de la función renal Fluconazol se excreta predominantemente de forma inalterada por la orina. En caso de administrar una sola dosis no es necesario ajustarla. En pacientes con alteración de la función renal que requieran dosis múltiples, debe administrarse la dosis inicial recomendada para la indicación el primer día, seguida de una dosis diaria de acuerdo con la tabla siguiente: Aclaramiento de creatinina (ml/min.) Porcentaje de la dosis recomendada > % < 50 (sin diálisis) 50% diálisis regular 100% después de cada diálisis En pacientes pediátricos con deterioro de la función renal, la dosis debe ajustarse de acuerdo con las pautas descritas para adultos y dependiendo del grado de insuficiencia renal. Forma de administración Las cápsulas de fluconazol deben tragarse enteras y pueden tomarse sin tener en cuenta las comidas. La vía de administración depende de la situación clínica del paciente. No es necesario cambiar la dosis diaria de fluconazol cuando se pasa de la vía intravenosa a la vía oral Contraindicaciones Fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a fluconazol, a otros derivados azólicos o a alguno de los excipientes. Fluconazol no debe emplearse en pacientes que estén tomando cisaprida, terfenadina o astemizol (ver sección 4.5.). Fluconazol no debe emplearse en pacientes con prolongación del intervalo QT congénito o adquirido. Fluconazol no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT, como los antiarrítmicos de clase IA y III. Fluconazol no debe emplearse en pacientes con alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia e hipomagnesemia. Fluconazol no debe emplearse en pacientes que padecen bradicardia clínicamente relevante, arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca grave. 3

4 Fluconazol está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. La única excepción a esta contraindicación se da en el caso de que corra grave peligro la vida de la paciente Advertencias y precauciones especiales de empleo En raras ocasiones, pacientes que murieron por graves patologías médicas subyacentes y que habían recibido múltiples dosis de fluconazol presentaron en la autopsia hallazgos entre los que se encontraba la necrosis hepática. Estos pacientes recibían múltiples medicaciones, algunas de las cuales se sabía que eran potencialmente hepatotóxicas, y/o padecían enfermedades subyacentes que podrían haber causado necrosis hepática. En los casos de hepatotoxicidad, no se ha observado una relación evidente con la dosis diaria total de fluconazol, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente; las alteraciones han sido normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Ya que no se puede excluir una posible relación causal con el fluconazol, los pacientes que presenten alteración de la función hepática durante el tratamiento con fluconazol deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. Se debe suspender el tratamiento con fluconazol si aparecen signos o síntomas de desarrollo de enfermedad hepática durante el mismo. Muy raramente, algunos pacientes en tratamiento con fluconazol han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado con fluconazol por una infección fúngica superficial presenta exantema que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas, deberán ser controlados y se suspenderá el tratamiento con fluconazol si aparecen lesiones bullosas o eritema multiforme. Raramente se han descrito reacciones anafilácticas (ver sección 4.8). Intolerancia a la lactosa: las cápsulas contienen 49,5, 99,0, 148,5, y 198,0 mg de lactosa respectivamente. Estas cantidades no se cree que pueden causar síntomas en pacientes con intolerancia a la lactosa. Deberá reducirse la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 50 ml/min (ver sección 4.2.) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Está contraindicado el uso de las siguientes combinaciones: Cisaprida (sustrato del CYP3A4): en pacientes que tomaban fluconazol en combinación con cisaprida se han descrito problemas cardiológicos, entre los que se incluye torsades de pointes. Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y cisaprida. Terfenadina (400 mg o más, sustrato del CYP3A4): debido a la aparición de disritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina, se han realizado estudios de interacción. En un estudio con 200 mg de fluconazol al día no se encontró prolongación del intervalo QTc. En otro estudio con 400 mg y 800 mg de fluconazol al día se encontró que 4

5 400 mg diarios o más aumentan de forma significativa los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos fármacos se toman a la vez. Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y terfenadina. Las sobredosis de astemizol han dado lugar a prolongación del intervalo QT, a arritmias ventriculares graves, a torsades de pointes y a parada cardiaca. Está contraindicada la administración concomitante de astemizol y fluconazol debido a los graves efectos cardiológicos, potencialmente letales, que puede producir. Medicamentos que alteran el metabolismo de fluconazol: Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la administración concomitante de fluconazol y de dosis múltiples de hidroclorotiazida hizo que las concentraciones plasmáticas de fluconazol aumentasen un 40%. Un efecto de esta magnitud no haría necesario un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol si los pacientes están tomando simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor deberá tenerlo en cuenta. Rifampicina (inductor del CYP450): la administración simultánea de fluconazol y rifampicina provocó una disminución de un 25% en el área bajo la curva (AUC) de fluconazol, y de un 20% en su semivida. En pacientes que estén recibiendo rifampicina de forma concomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol. Rifabutina (inductor del CYP450): se ha descrito que la administración simultánea de rifabutina y fluconazol da lugar a un aumento de los niveles séricos de rifabutina. Se ha descrito uveitis en pacientes tratados simultáneamente con fluconazol y rifabutina. Los pacientes que toman rifabutina y fluconazol de forma concomitante deben ser controlados cuidadosamente. Efecto de fluconazol en el metabolismo de otros medicamentos: Fluconazol es un potente inhibidor del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además de las siguientes interacciones que se han observado, existe el riesgo de que aumenten las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por los enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (por ejemplo, alcaloides ergóticos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, quinidina) cuando se administran junto a fluconazol. Por lo tanto, siempre habrá que tener cuidado cuando se empleen estas combinaciones y será necesario controlar cuidadosamente a los pacientes. Este efecto puede persistir 4-5 días después de la finalización del tratamiento con fluconazol debido a su prolongada semivida. Anticoagulantes (sustrato del CYP2C9): la administración de fluconazol durante un tratamiento con warfarina puede llegar a duplicar el tiempo de protrombina. Ya que se han descrito casos de sangrado con otros derivados azólicos (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y sangre en heces) en relación con aumentos del tiempo de protrombina en pacientes tratados simultáneamente con warfarina, se recomienda un riguroso control del tiempo de protrombina en pacientes tratados con fluconazol y derivados cumarínicos. Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): la toma concomitante de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa aumentó el AUC de fenitoína en un 75% y la C min en un 128%. Si es necesario administrar ambas sustancias de forma simultánea, se deben controlar los niveles de fenitoína y se debe ajustar la dosis para mantener concentraciones plasmáticas terapéuticas pero no tóxicas. 5

6 Alfentanilo (sustrato del CYP3A4): la toma concomitante de 400 mg de fluconazol y 20 µg/kg de alfentanilo intravenoso en voluntarios sanos, duplicó aproximadamente el AUC 10 del alfentanilo y disminuyó su aclaramiento en un 55%, probablemente debido a la inhibición del CYP3A4. Cuando se empleen estas combinaciones puede ser necesario un ajuste de dosis. Benzodiacepinas (sustrato del CYP3A4): la toma concomitante de 400 mg de fluconazol y 7,5 mg de midazolam oral multiplicó su AUC y su semivida por 3,7 y 2,2 respectivamente, y también aumento sus efectos psicomotores. Dosis diarias de 100 mg de fluconazol y de 0,25 mg de triazolam multiplicaron la AUC y la semivida del triazolam por 2,5 y 1,8, potenciando y prolongando sus efectos. Si es necesario tratar a un paciente simultáneamente con benzodiacepinas y fluconazol, se debe considerar la disminución de la dosis de benzodiacepinas. Es necesario un seguimiento estrecho de estos pacientes. Fluvastatina: Como resultado de la interacción entre la fluvastatina y el fluconazol se pueden dar aumentos del AUC de la fluvastatina de hasta un 200%. Un individuo que tome 80 mg de fluvastatina al día puede verse expuesto a elevadas concentraciones de fluvastatina si se le trata con dosis altas de fluconazol. Debería actuarse con cautela cuando se prescribe fluconazol u otro potente inhibidor del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP2C9) en pacientes que toman fluvastatina. No se conoce aún la relevancia clínica que pueda tener el aumento de los niveles plasmáticos y del tiempo de eliminación de fluvastatina. Antagonistas de los canales de calcio: El CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunas dihidropiridinas antagonistas de los canales de calcio, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino, amlodipino y felodipino. Se han publicado trabajos en los que se señala la aparición de importante edema periférico y/o concentraciones séricas elevadas del antagonista de calcio durante el uso simultaneo de itraconazol y felodipino, isradipino o nifedipino. Sería esperable que esta interacción se diese con otros agentes antifúngicos triazólicos. Se debería tener en cuenta una reducción de la dosis del antagonista de calcio. Agentes quimioterápicos Didanosina: Aunque la administración simultánea de didanosina y de fluconazol parece tener poco efecto sobre la farmacocinética o sobre la eficacia de didanosina, convendría controlar la respuesta a fluconazol. Puede ser ventajoso administrar fluconazol antes que didanosina. Trimetrexato: Medicamentos como fluconazol que inhiben el sistema enzimático del citocromo P450 pueden provocar interacciones que aumenten las concentraciones plasmáticas de trimetrexato. Si no se puede evitar la administración concomitante de trimetrexato y fluconazol, deben controlarse cuidadosamente los niveles séricos de trimetrexato y su toxicidad (mielosupresión, disfunción hepática y renal, úlceras gastrointestinales). Zidovudina: en estudios de interacción se ha observado que cuando se toma zidovudina simultáneamente con 200 mg o 400 mg diarios de fluconazol, su AUC aumenta aproximadamente un 20% o un 70% respectivamente, probablemente debido a la inhibición de su glucuronidación. Debe controlarse a los pacientes que reciben esta combinación de fármacos por los efectos secundarios de zidovudina. 6

7 Inmunosupresores Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): en un estudio farmacocinético en pacientes trasplantados renales, dosis de 200 mg diarios de fluconazol aumentaron lentamente las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio, dosis múltiples diarias de 100 mg de fluconazol no influyeron en las concentraciones de ciclosporina de pacientes que acababan de recibir un trasplante de médula ósea. Durante el tratamiento simultáneo con fluconazol, deben controlarse las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Prednisona: Un receptor de trasplante de hígado que tomaba prednisona experimentó una crisis addisoniana cuando se suspendió un ciclo de tratamiento con fluconazol de tres meses de duración. La retirada del fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4, produciendo un aumento de la degradación de la prednisona, y provocando así una crisis addisoniana. En pacientes que reciben tratamiento de larga duración con fluconazol y prednisona se debe controlar estrechamente la aparición de signos de insuficiencia adrenal cuando se retira fluconazol. Tacrolimús y sirolimús (sustratos del CYP3A4): la ingesta simultánea de 100 mg o de 200 mg de fluconazol y de 0,15 mg/kg de tacrolimús dos veces al día multiplicó la C min de tacrolimús por 1,4 y 3,1 respectivamente. Se ha descrito la aparición de toxicidad renal en pacientes que tomaban simultáneamente fluconazol y tacrolimús. Aunque no se han realizado estudios de la interacción entre fluconazol y sirolimús, se recomienda controlar los niveles de sirolimús porque puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. En los pacientes que toman tacrolimús o sirolimús y fluconazol de forma concomitante se debe controlar estrechamente un aumento de la toxicidad por sirolimúso (anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipopotasemia, diarrea). Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida plasmática de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) administradas de forma concomitante en voluntarios sanos. Fluconazol y los derivados orales de la sulfonilurea pueden emplearse simultáneamente en diabéticos, pero se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de que se produzca hipoglucemia. Anticonceptivos orales: se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. 50 mg diarios de fluconazol no produjeron efectos relevantes sobre las concentraciones hormonales, pero 200 mg diarios aumentaron las AUCs del etinilestradiol y del levonorgestrel en un 40% y en un 24% respectivamente. Por ello, es poco probable que fluconazol a estas dosis afecte a la eficacia de los anticonceptivos orales combinados. Amitriptilina: En varios casos clínicos publicados se ha descrito un aumento de las concentraciones de amitriptilina y la aparición de signos de intoxicación por tricíclicos cuando se empleaba amitriptilina en combinación con fluconazol. Se ha descrito que la administración simultánea de fluconazol y de nortriptilina, el metabolito activo de amitriptilina, aumenta los niveles de nortriptilina. Debido al riesgo de toxicidad por amitriptilina, se debe prestar una especial atención a los niveles de amitriptilina y se deben hacer los ajustes de dosis que sean necesarios. Celecoxib: un ensayo clínico con celecoxib ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de celecoxib se duplican cuando se administran al mismo tiempo 200 mg de fluconazol. Se cree que esta interacción se debe a la inhibición del citocromo P4502C9, 7

8 mediador en el metabolismo de celecoxib. En pacientes que estén tomando fluconazol, el tratamiento con celecoxib debe iniciarse con la dosis menor recomendada. Losartán: debido a la inhibición del CYP2C9 por fluconazol, hay una disminución de la conversión de losartán en su metabolito activo (E-3174), que es el responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que produce el tratamiento con losartán. Es necesario un control continuo de la hipertensión del paciente. Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso del 18 % en el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que estén recibiendo altas dosis de teofilina, o que por cualquier otra razón tengan mayor riesgo de presentar toxicidad por teofilina, deberán ser observados mientras estén recibiendo tratamiento con fluconazol y, si es necesario, habrá que ajustar la dosis de teofilina. Otras formas de interacción Anfotericina B: Estudios in vitro e in vivo en animales han descubierto que existe antagonismo entre anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo de acción de los imidazoles es la inhibición de la síntesis de ergosterol en las membranas celulares de los hongos. Anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles de la membrana celular y modificando la permeabilidad de la membrana. Por el momento se desconocen los efectos clínicos de este antagonismo. Un efecto similar puede ocurrir con el complejo anfotericina B-colesteril sulfato. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía o de rabdomiolisis aumenta cuando los antifúngicos azólicos se administran al mismo tiempo que inhibidores de la HMG-CoA reductasa como atorvastatina. Si es necesario administrarlos a la vez, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de miopatía o de rabdomiolisis (dolores musculares, sensibilidad muscular, debilidad), y los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK). Será necesario suspender el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si los niveles de CPK aumentan claramente o si se diagnostica o se sospecha la existencia de miopatía o de rabdomiolisis. En los estudios de interacción no se han encontrado alteraciones clínicamente significativas en la absorción de fluconazol cuando se ingiere conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos, o tras la irradiación corporal total como preparación para un trasplante de médula ósea Embarazo y lactancia Embarazo No se dispone de datos provenientes de estudios debidamente controlados en mujeres embarazadas. Se ha descrito la aparición de múltiples anomalías congénitas en hijos cuyas madres tomaron dosis altas de fluconazol (de 400 a 800 mg/día) durante tres meses o más como tratamiento de la coccidioidomicosis. No se sabe con certeza si existe relación entre estos casos y la administración de fluconazol. Fluconazol está contraindicado durante el embarazo (cf. sección 4.3.). La única excepción a esta contraindicación es si la vida del paciente está en grave peligro. Si el tratamiento se 8

9 administró durante el periodo de organogénesis, se recomienda la realización de un examen ecográfico en profundidad. Antes de iniciar el tratamiento con fluconazol debe descartarse la presencia de embarazo (test de embarazo realizado por un médico). En mujeres en las que exista la posibilidad de quedarse embarazadas, esto debe evitarse utilizando las medidas anticonceptivas adecuadas hasta al menos 7 días después del final del tratamiento. Lactancia No se debe administrar fluconazol durante la lactancia porque las concentraciones de fluconazol en la leche materna son iguales a las que se alcanzan en plasma. Es necesario suspender la lactancia antes de iniciar el tratamiento con fluconazol. Explicación: Aunque se dispone de datos muy limitados, el uso de fluconazol durante el embarazo (primer trimestre) parece ser teratogénico si las dosis diarias son de 400 mg o más ( Drugs in pregnancy and lactation, G. Briggs, sexta edición) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de fluconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, cuando el paciente tenga que conducir vehículos o utilizar máquinas debe tener en cuenta que pueden aparecer vértigos o crisis convulsivas en algunas ocasiones Reacciones adversas Las siguientes reacciones clínicas adversas aparecieron en pacientes que tomaron fluconazol durante 7 o más días en ensayos clínicos: Sistemas de órganos General Sistema nervioso central y periférico Frecuentes >1/100, <1/10 Cefalea (1,9%) Infrecuentes >1/1.000, <1/100 Cansancio, malestar, astenia, fiebre Convulsiones, vértigo, parestesias, temblor, mareo Raras >1/10.000, <1/1.000 Piel y anejos Exantema (1,8%) Prurito Reacciones cutáneas exfoliativas (síndrome de Stevens-Johnson) Gastrointestinal Musculoesquelético Náuseas (3,7%) y vómitos (1,7%), dolor abdominal (1,7%), diarrea (1,5%), Anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia Mialgias Muy raras <1/ Sistema nervioso autónomo Síntomas psiquiátricos Xerostomía, diaforesis Insomnio, somnolencia 9

10 Sistema hepatobiliar Sentidos especiales Hematopoyético y linfático Inmunológico Aumento clínicamente significativo de la AST (1%), de la ALT (1,2%) y de la fosfatasa alcalina (1,2%) Colestasis, daño hepatocelular, ictericia y aumento clínicamente significativo de la bilirrubina (0,3%), necrosis hepática Alteración del gusto Anemia Anafilaxia En pacientes VIH positivos se encontraron reacciones adversas con mayor frecuencia (21%) que en los pacientes no infectados por VIH (13%). Sin embargo, los patrones de reacciones adversas en los pacientes infectados y no infectados por el VIH fueron similares. Además, se han encontrado las siguientes reacciones adversas en condiciones en las que no se puede establecer una relación causal (p. ej., estudios abiertos, durante experiencia post-comercialización): Sistemas de órganos Sistema nervioso central y periférico Frecuentes >1/100, <1/10 Infrecuentes >1/1.000, <1/100 Raras >1/10.000, <1/1.000 Convulsiones Muy raras <1/ Piel y anejos Alopecia Reacciones cutáneas exfoliativas (síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) Sistema hepatobiliar Inmunológico Hematopoyético y linfático Metabólico 4.9. Sobredosis Insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepática Leucopenia, incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia Anafilaxia incluyendo angioedema, edema facial y prurito Sólo se conoce el caso de un paciente con SIDA de 42 años que presentó alucinaciones y conducta paranoide tras la ingesta de mg de fluconazol. El paciente fue ingresado hospitalizado y el cuadro se resolvió en 48 horas. En caso de sobredosis, el tratamiento es sintomático, con medidas de soporte y lavado gástrico si es necesario. Fluconazol se elimina principalmente por la orina, por lo cual la diuresis forzada aumentará probablemente la tasa de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50 %. 10

11 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico Antimicóticos de uso sistémico Código ATC : J 02 AC 01 Fluconazol pertenece al grupo de los antimicóticos triazólicos e inhibe de forma específica la síntesis de ergosterol por parte del hongo. Los hongos Candida krusei y Aspergillus sp., son resistentes intrínsecamente a fluconazol Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son idénticas tras su administración oral o intravenosa. Absorción: el fluconazol se absorbe bien por vía oral. La biodisponibilidad absoluta está por encima del 90%. La absorción por vía oral no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se consiguen entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración de la dosis. Después de 4-5 días tomándolo una vez al día se alcanza el 90% del estado estacionario. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis: - tras la administración de 200 mg de fluconazol, la C max es de aproximadamente 4,6 mg/l y las concentraciones plasmáticas obtenidas en el estado estacionario después de 15 días son de 10 mg/l, - tras la administración de 400 mg de fluconazol, la C max es de aproximadamente 9 mg/l y las concentraciones plasmáticas obtenidas en el estado estacionario después de 15 días son de 18 mg/l. Si el primer día de tratamiento se toma una dosis doble, se obtienen concentraciones plasmáticas que son aproximadamente el 90% de la concentración plasmática del estado estacionario del segundo día. Distribución: el volumen de distribución corresponde al agua corporal total. La unión a proteínas en el plasma es muy baja (11-12%). Fluconazol se distribuye en todo el agua corporal. La concentración en la saliva es similar a la plasmática. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la concentración plasmática correspondiente. En el estrato córneo, la epidermis, la dermis y el sudor exocrino se alcanzan concentraciones de fluconazol mayores a las séricas. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo fue de 23,4 µg/g tras dos dosis, y de 7.1 µg/g 7 días después de la segunda dosis. Eliminación: la eliminación de fluconazol es fundamentalmente renal. Aproximadamente el 80% de la dosis administrada se excreta en la orina sin metabolizar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se ha demostrado la existencia de metabolitos circulantes. 11

12 La semivida plasmática es de aproximadamente 30 horas, lo que permite la administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis vaginal y la dosis diaria y semanal en otras indicaciones. Los niños metabolizan fluconazol más rápidamente. Por ello, su semivida en niños de 5-15 años es de entre 15,2 y 17,6 horas, aproximadamente la mitad que en adultos. Se ha demostrado que dosis de 50 mg diarios de fluconazol administradas durante 28 días no influyen en las concentraciones de testosterona en varones ni en las concentraciones de hormonas esteroideas en mujeres en edad fértil. Dosis diarias de 200 a 400 mg de fluconazol no tienen efectos clínicos significativos sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre las respuestas a ACTH en varones voluntarios sanos Datos preclínicos sobre seguridad La toxicidad oral e intravenosa aguda en roedores fue muy baja. En estudios de toxicidad oral crónica en ratones, ratas y perros, el hígado fue el órgano diana. A dosis altas de fluconazol se pudo observar aumento del peso del hígado e hipertrofia hepatocelular. La infiltración grasa hepática fue reversible. A dosis altas, las transaminasas aumentaron y disminuyeron el colesterol y los triglicéridos plasmáticos. En ratas, tras la administración de dosis altas de fluconazol, aumentó el peso de glándulas adrenales, ovarios y testículos, y disminuyó el peso del útero. Hasta la fecha, estudios de larga duración en ratones y ratas no han indicado que pueda existir riesgo carcinogénico para los humanos debido a fluconazol. Los estudios de mutagenicidad no mostraron ningún resultado. En estudios de reproducción, fluconazol influyó en el desarrollo de los fetos así como en el parto. En ratas, dosis de 10 y de 25 mg/kg de peso corporal prolongaron el embarazo y dificultaron el parto. A dosis de hasta 50 mg/kg de peso corporal, los fetos de rata presentaban un aumento de anomalías morfológicas. A partir de 100 mg/kg de peso corporal, se observaron malformaciones que podrían atribuirse a la compresión uterina debida a un efecto antiestrogénico de fluconazol. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Talco Almidón de maíz Povidona Lactosa anhidra Cubierta de las cápsulas: Gelatina Dióxido de titanio (E171) Indigocarmín (E132) Incompatibilidades 12

13 No aplicable Periodo de validez 18 meses Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC Naturaleza y contenido del recipiente Blister (PVC/Al). Tamaños de envases: Cápsulas de 50 mg: 7,10,14,20,28,30,50,100 Cápsulas de 100 mg: 7,10,14,20,28,50,100 Cápsulas de 150 mg:1,2,4,6,12,50,100 Cápsulas de 200 mg: 7,10,14,20,28,30,50,100 No todos los formatos pueden estar comercializados Instrucciones de uso y manipulación No se precisan. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medimpex France S.A., 1-3 rue Caumartin, 75009, París, Francia. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Abril FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 13