Cada ml de la suspensión oral contiene posaconazol 40 mg; Glucosa líquida 350 mg y excipientes cs.

Transcripción

1 NOXAFIL 40mg/mL SUSPENSIÓN ORAL POSACONAZOL I. COMPOSICIÓN Cada ml de la suspensión oral contiene posaconazol 40 mg; Glucosa líquida 350 mg y excipientes cs. II. INDICACIONES Tratamiento de pacientes con infecciones fúngicas invasivas (IFI) resistentes, refractarias o intolerantes a las terapias convencionales con antimicóticos. III. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Adultos: 800 mg/día dividido en 2 a 4 dosis. Cada dosis del producto debe administrarse durante o inmediatamente después de una comida o un suplemento alimenticio, en pacientes que no pueden tolerar comida, para aumentar absorción oral y para garantizar una exposición adecuada. Uso en falla renal: No se requirió ajuste de dosis para falla renal ya que el posaconazol no es eliminado por vía renal, no se espera un efecto de insuficiencia renal severa sobre la farmacocinética de posaconazol y no se recomienda el ajuste de la dosis. Uso en falla hepática: Hay datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto no se recomienda hacer el ajuste de la dosis. En números más pequeños de sujetos estudiados que tenían insuficiencia hepática, hubo un incremento en la vida media con una disminución de la función hepática. Uso en niños: La seguridad y eficacia en adolescentes y niños por debajo de la edad de 18 años no ha sido establecida. Modo de uso: Noxafil debería ser administrado con una comida o con 240 ml de un suplemento nutricional. La suspensión oral debe ser agitada antes del uso. IV. CONTRAINDICACIONES El posaconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al posaconazol, a algún componente del producto o a otros azoles. La coadministración de los sustratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide o quinidina con posaconazol está contraindicada, desde que el incremento de las concentraciones en plasma de esas drogas puede conducir a la prolongación QT y raros casos de torsades de pointes. La presencia o el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc. Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc. El posaconazol puede incrementar las concentraciones en plasma de alcaloides de ergot, los cuales pueden conducir al ergotismo. La coadministración de posaconazol y los alcaloides de ergot está contraindicado. Los efectos adversos significativos relacionados al tratamientos raros o no comunes, reportados durante ensayos clínicos con posaconazol han incluido insuficiencia cardíaca (causalmente no confirmada), reacciones alérgicas y/o de hipersensibilidad. Durante el desarrollo clínico hubo un caso único de torsade de pointes en un paciente que tomaba posaconazol. Este reporte incluyó una enfermedad seria del paciente, con múltiples factores de riesgo que podrían haber contribuido potencialmente a su aparición, tales como historia

2 de palpitaciones, quimioterapia cardiotóxica reciente, hipocalemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. Adicionalmente, casos raros de síndrome urémico hemolítico y púrpura trombótica trombocitopénica han sido reportados principalmente entre pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina o tacrolimus para el manejo de rechazo a trasplante o enfermedad injerto contra huésped. Administración concomitante con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina, lovastatina y atorvastatina. No debe ser administrado en pacientes menores de 18 años. V. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. Pacientes con trastornos del ritmo cardiaco tales como: bradicardia sinusal, arritmias sintomáticas preexistentes. Cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca. Hipersensibilidad: No hay información al respecto de la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antifúngicos azoles. Noxafil debería prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática: Raramente, fueron reportadas reacciones hepáticas más severas que incluyen colestasis o falla hepática en pacientes que sufrían serias condiciones médicas (por ejemplo, neoplasia hematológica) durante el tratamiento con posaconazol. Se han dado casos de toxicidad grave y mortal producidos por la ciclosporina cuando se toma en combinación con este producto, por lo que es necesario reducción de la dosis y el control frecuente de los niveles cuando se toman de forma concomitante. Se debe considerar la suspensión del producto si los signos y síntomas clínicos son indicativos del desarrollo de enfermedad hepática. Con la administración de este producto se han observado reacciones adversas severas del área cardiovascular, entre las cuales se encuentran: prolongación del intervalo QT o QTc Torsade de Pointes, muerte súbita, taquicardia ventricular e infarto al miocardio. Por lo que el médico tratante debe mantener las medidas de monitoreo y vigilancia de manera estricta de esta área. El desequilibrio en los electrolitos, especialmente aquellos que incluyen niveles de potasio, magnesio o calcio, serían monitoreados y corregidos como sea necesario antes y durante la terapia de posaconazol. Se debe realizar control hematológico del funcionalismo hepático y de electrolitos. Este producto contiene glucosa, adminístrese con precaución en pacientes diabéticos. VI. INTERACCIONES Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol: EI posaconazol es metabolizado vía glucoronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato para la glicoproteina - p (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de depuración pueden afectar las concentraciones en plasma del posaconazol. Rifabutina: Disminuye la concentración plasmática de posaconazol.

3 Fenitoina: (e inductores similares) Disminuye la concentración plasmática de posaconazol. Cimetidina: Disminuye la concentración plasmática de posaconazol. Antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones (PPls) y antiácidos: No fueron observados efectos relevantes en la biodisponibilidad de posaconazol cuando se administró con un antiácido, otros antagonistas de receptores H 2 o inhibidores de la bomba de protones; por lo tanto, no se requieren ajustes de la dosis de posaconazol cuando se usa simultáneamente con estos medicamentos. Efavirenz: Disminuye la concentración plasmática de posaconazol. Efectos de posaconazol en otros medicamentos: EI posaconazol no es metabolizado en toda su extensión, a través del sistema CYP450. No obstante, el posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y así los niveles en plasma de las drogas que son metabolizados a través de esta vía pueden incrementar cuando se administran con posaconazol. Alcaloides ergot: Aunque no hay estudios in vitro o in vivo, el posaconazol puede incrementar la concentración en plasma de alcaloides de ergot (ergotamina y dihidroergotamina), los cuales conducen a ergotismo. La coadministración de posaconazol y los alcaloides de ergot está contraindicada. Alcaloides de la vinca: Aunque no se han estudiado in vitro o in vivo, el posaconazol puede incrementar la concentración en plasma de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), los cuales pueden conducir a neurotoxicidad. Ciclosporina: En pacientes con trasplante de corazón a dosis estables de ciclosporina, 200 mg de posaconazol una vez al día incrementaron las concentraciones de ciclosporina requiriendo reducciones de la dosis. Cuando se inicia el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo ciclosporina, la dosis de ciclosporina debe ser reducida (por ejemplo, tres cuartos de la dosis actual). De allí los niveles sanguíneos de ciclosporina deber ser monitoreados cuidadosamente durante la coadministración y al suspender el tratamiento con posaconazol, la dosis de ciclosporina debe ser ajustada según sea necesario. Tacrolimus: El posaconazol incrementó la C máx y el ABC del tacrolimus (0.05mg/kg, dosis única) en un 121 % Y 358%, respectivamente. Cuando se inició el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya recibían tacrolimus, la dosis de tacrolimus deberá ser reducida (por ejemplo, alrededor de un tercio de la dosis actual). De allí que los niveles sanguíneos de tacrolimus deben ser monitoreados cuidadosamente durante la coadministración y al suspender el posaconazol y se debe ajustar la dosis del tacrolimus según sea necesario. Sirolimus: Al repetir la administración de la dosis del posaconazol oral (400 mg dos veces al día por 16 días) incrementó la C máx y ABC del sirolimus (2 mg dosis única) un promedio de 6,7 veces y 8,9 veces, respectivamente, en sujetos sanos. Al suspender el tratamiento del posaconazol, ajustar la dosis de sirolimus. Rifabutina: El posaconazol incrementó la C máx y el ABC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente. EI uso simultáneo de posaconazol y rifabutina debería ser evitado a menos que el beneficio del paciente sea mayor que el riesgo. Si las drogas son coadministradas, se recomienda el monitoreo cuidadoso de contaje sanguíneo y de los efectos adversos relacionados al incremento de los niveles de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

4 Midazolam y otras benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4: La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (200 mg dos veces al día por 7 días) incrementó la C máx y ABC del midazolam IV (0,4 mg dosis única) un promedio de 1,3 y 4,6 veces, respectivamente; el posaconazol 400 mg dos veces al día por 7 días incrementó la C máx de midazolam IV y ABC por 1,6 y 6,2 veces, respectivamente. Ambas dosis de posaconazol incrementó la C máx y ABC de midazolam oral (2 mg dosis oral única) por 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Adicionalmente, el posaconazol oral (200 mg o 400 mg) prolongaron la vida media terminal promedio del midazolam de aproximadamente 3-4 horas a 8-10 horas durante la coadministración. Es recomendado, que los ajustes de dosis de benzodiacepinas, metabolizadas por CYP3A4 sean considerados durante la coadministración con posaconazol. Zidovudine (AZT), Lamivudine (3TC), Ritonavir, Indinavir: Estudios clínicos demostraron que no hay efectos significativos clínicamente en el zidovudine, lamivudine, ritonavir, indinavir que fuesen observados cuando se administraron con posaconazol; por lo tanto, no se requirieron ajustes de dosis para estas drogas coadministradas. Inhibidores de proteasa HIV: Como los inhibidores de la proteasa del HIV son sustratos de CYP3A4, se espera que el posaconazol incrementara los niveles de plasma de estos agentes antirretrovirales. EI monitoreo frecuente para eventos adversos y toxicidad relacionada a agentes antiretrovirales que son sustratos de CYP3A4, se recomienda durante la coadministración con posaconazol. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través de CIP3A4: aunque no se estudiaron in vitro o in vivo, el incremento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG- CoA reductasa en plasma pueden ser asociados con rabdomiolisis. Se recomienda considerar el ajuste de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA durante la coadministración. VII. EFECTOS ADVERSOS Sangre y sistema linfático: Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía. Metabolismo y nutrición: Desequilibrio electrolítico, anorexia, hiperglicemia. Sistema nervioso: Parestesias, mareo, somnolencia, cefalea. Cardíacas: Síndrome de QT largo, alteraciones del electrocardiograma, palpitaciones; raramente: Torsado de Pointes, muerte súbita, taquicardia ventricular, paro cardiorrespiratorio, fallo cardiaco, infarto al miocardio. Vasculares: Hipertensión, hipotensión, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda. Respiratorias: Hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia. Hepatobiliares: Pruebas de funcionalismo hepático elevado (ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGT); menos frecuentemente daño hepatocelular, hepatitis, ictericia, hepatomegalia; Raramente: Insuficiencia hepática, hepatitis colestasica, colestasis, hepatoesplenomegalia. Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas al tratamiento (TRAEs) reportadas en (n=2.400) sujetos dosificados con posaconazol por sistema corporal. Incluye todas las TRAEs con incidencia del 1% o superior. Frecuentes ( 1/100. <1/10). Trastornos en el sistema linfático y de la

5 sangre Frecuente: Desórdenes de nutrición y del metabolismo Frecuente: Trastornos en el sistema nervioso Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Neutropenia. Anorexia. Mareo, dolor de cabeza, parestesia, somnolencia. Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, boca seca, náuseas, vómitos. Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfata alcalina, GGT, bilirrubina). Erupción. Astenia, fatiga, pirexia. Los efectos adversos serios relacionados con el tratamiento reportados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas (1% cada una) incluyeron concentraciones alteradas de otros medicamentos, enzimas hepáticas incrementadas, náuseas, erupción y vómito. Los eventos adversos serios relacionados al tratamiento, reportados en 605 pacientes tratados con posaconazol para profilaxis (1% cada uno) incluyeron bilirubinemia, enzimas hepáticas incrementadas, daño hepatocelular, náuseas y vómitos. VIII. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperaturas inferiores a 30 C. IX. PRESENTACIONES NOXAFIL 40mg/mL Suspensión Oral, E.F /11 Logo MSD RIF J