Complicaciones del paciente trasplantado de médula ósea

Transcripción

1 Complicaciones del paciente trasplantado de médula ósea PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE 1

2 Trends in Allogeneic Transplants Recipient Age* Transplants, % !20 yrs yrs yrs yrs >60 yrs * Transplants for AML, ALL, CML SUM05_3.ppt 2

3 Características de las células troncales 1. Tipos: Embriónica, Germinal, y Somatica / Adulta 2. Autorenovación: luego de dividirse, las células hijas conservan las mismas propiedades biológicas que la célula parenta 3. Multipotente: con la capacidad de diferenciarse a cualquier celula de un tejido 3

4 common myeloid progenitor common lymphoid progenitor granulocytes and macrophages 4

5 HEMATOPOYESIS Proceso que genera células sanguínea de todas las líneas celulares Producción diaria GR 200 billones Leucocitos 100 billones Plaquetas 100 billones CÉLULA TRONCAL HEMATOPOYÉTICA Célula pluripotencial responsable de la producción de todos los elementos de la sangre. Puede autorenovarse o diferenciarse en células de la sangre maduras. Son 1 de cada células en la médula ósea, o sea menos del 0.001%. 100 células troncales restauran la hematopoyesis en un ratón letalmente irradiado... 5

6 INDICACIONES DE TMO Neoplasias hematológicas : Leucemias, linfomas, mieloma. Neoplasias sólidas : en discusión. Enfermedades no neoplásicas : anemia aplástica, Fanconi, talasemia mayor, sd. inmunodeficiencia, mesenquimopatías. 6

7 Leucemia Mieloide Aguda Quimioterapia convencional Se cura 40% Se cura 40% LMA 100% Recae 60% No se cura nadie 7

8 Leucemia Mieloide Aguda Se cura 40% Se cura 70% LMA 100% Recae 60% TMO TIPOS DE TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Autólogo Allogenéico Singénico De sangre de cordón 8

9 Trasplante Autólogo Cosecha QMT alta dosis Trasplante Radioterapia Trasplante Alogenéico QMT alta dosis Cosecha Trasplante Radioterapia 9

10 Selección del donante HAPLOIDÉNTICO FAMILIAR IDÉNTICO ALOGÉNICO DNE AUTÓLOGO MEDULA OSEA! SANGRE PERIFERICA! STEM CELLS! CORDON UMBILICAL! BANCOS INTERNACIONALES DONANTES 10

11 Hematopoietic stem cell (HSC) mobilization the recruitment of HSC from the BM into the PB G-CSF mobilization G-CSF unknown HSC CD44 CXCR4 CD62L VLA-4 Kit NE CG MMP9 HA SDF-1 PSGL KL VCAM-1 Extracellular matrix osteoblast SDF-1 mrna osteoblast 11

12 Cosecha GCSF 12

13 Condicionamiento Complicaciones del Trasplante Alogeneico 13

14 Sangre de cordón como fuente de stem cells Trasplante de Cordón 14

15 Ventajas y desventajas MEDULA OSEA 30 años de experiencia clínica Más información sobre riesgos donante PBSC Recuperación neutrófilos y plaquetas más rápida Reconstitución inmune más rápida CORDON Disponible más rápido (2 semanas) 1/10 de células progenitoras: 2 cordones en adult < incidencia y severidad de GVHD <<< riesgo CMV; riesgo enfermedad genética No habra mas celulas 15

16 Complicaciones TMO 1. Enfermedad de injerto contra huésped 2. Pérdida del injerto (rechazo) 3. Mucositis 4. Infecciones Bacterianas Virales: CMV, EBV, herpes hongos 5. Enfermedad venoclusiva hepática 6. Sindrome proliferativo post-trasplante 7. Cistitis hemorrágica y falla renal Complicaciones del allo-sct Annu. Rev. Med :

17 Complicaciones TMO 1. Enfermedad de injerto contra huésped 2. Pérdida del injerto (rechazo) 3. Mucositis 4. Infecciones Bacterianas Virales: CMV, EBV, herpes hongos 5. Enfermedad venoclusiva hepática 6. Sindrome proliferativo post-trasplante 7. Cistitis hemorrágica y falla renal 17

18 Probabilidad de encontrar un hermano compatible El gran dilema del allo-sct 18

19 GVHD 1. Incidencia agvhd (grado II-IV): a % HLA identicos. b % HLA no-relacionados 2. Linfocitos allo-t ataca tejidos blancos. 3. Si HLA OK, GVHD es por Ag menores %-40% de pacientes que sobreviven > 6m desarrollan cgvhd. Factores que determinan la incidencia y severidad del GVHD HLA paciente/donante Donante relcionado/no-relacionado MO, PBMC, cordon Tipo de profilaxis GVHD T depletado Edad paciente Intensidad regimen quimioterapia: mieloablativo No-mieloablativo 19

20 Manifestaciones Clinicas Piel GVHD mas frecuente Rash Maculopapular Inicialmente palmas y plantas Higado Colestasia Intestinal Diarrea, nausea, anorexia Casos severos: ileo, dolor, hemorragia Mucosa oral Raro renal Ojo Etapa GVHD 20

21 21

22 Skin Biopsy in Acute GVHD UpToDate.com Cancer. 2004;101:

23 Preste atención a las señales del mercado 23

24 GVHD oral World Health Organization s Oral Toxicity Scale Severe Mucositis Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Soreness ± erythema Erythema, ulcers; patient can swallow solid food Ulcers with extensive erythema; patient cannot swallow food Mucositis to the extent that alimentation is not possible 24

25 GVHD oral Crea en usted mismo. Tenga confianza 25

26 Rectal biopsy Fisiología del GVHD 26

27 Recaída post-trasplante AML CR1 AML CR2 ALL CR1 ALL refractory CML chronic phase NHL/HD auto NA 45 allo

28 Origen de CD34 influye en riego de GVHD Characteristic HLA matching requirements agvhd cgvhd Hematopoietic Cell Sources for Allogeneic Transplant Marrow PBSC Umbilical Cord Blood 5/6 6/6 5/6 6/6 4/6 5/6 6/6 UCB < (BM ~ PBMC) UCB < BM < PBSC Rocha V et al. N Engl J Med 2004;351:

29 Profilaxis GVHD Fisiología del GVHD Infliximab ("-TNF") KGF, IL-11 CTLA-4 Anti-CD40L Infliximab KGF, IL-11 MMF; pentostatin; Post-transplant Cy Cyclosporin A Tacrolimus Sirolimus Daclizumab ("-CD25) MMF pentostatin 29

30 Vaya hasta el fin LUCHE! T Reg y GVHD 30

31 Gen suicida extracelular CD34 L citoplasma HSV-tk CMV IE R U5 #CD34-TK U3 R U5 Presort Positive-sort Protocolo de activacion y transduccion CD CD hupbmc anti-cd3/cd28 beads IL-2 VSV-G pseudotyped MLV-based retrovirus CD34-tk CD CD34 MACS 99% pureza CD4 Activacion Infeccion Expansion Aislamiento hours Terapia genica suicida para controlar GVHD 31

32 Prevencion de GVHD usando terapia genica suicida (#CD34-TK/GCV) No Ganciclovir Ganciclovir dias

33 agvhd intestinal Singeneico Alogeneico día 1 día 3 día 6 33

34 1. Distanciar condicionamiento de infusión HSC 2. " intensidad condicionamiento 3. radiacion nodal total Inyección vena de la cola 1h 1d 7d 14d 21d Inyección retro-orbital Se puede separar GVHD de GVL?? Pacientes con GVHD tienen menos recaídas Trasplantes singeneicos tienen menos GVHD y mas recaídas La profilaxis de GVHD " GVL? El tratamiento del GVHD # el riesgo de recaída?? 34

35 CONCLUSIONES 1. Aun sabemos poco de GVHD 2. Hay que estudiar los mecanismos para encontrar mejores tratamientos 3. Lo mas importante en trasplante es la inmunomodulacion 4. No abandonar a los GVHD refractarios a corticoides, aun quedan cosas que hacer Complicaciones TMO 1. Enfermedad de injerto contra huésped 2. Pérdida del injerto (rechazo) 3. Mucositis 4. Infecciones Bacterianas Virales: CMV, EBV, herpes hongos 5. Enfermedad venoclusiva hepática 6. Sindrome proliferativo post-trasplante 7. Cistitis hemorrágica y falla renal 35

36 Complicaciones del allo-sct Annu. Rev. Med :

37 Citomegalovirus Miembro de la familia de los herpes virus EBV, varicella-zoster, herpes simplex Seroprevalencia en el mundo: % Se encuentra en fluidos corporales: sangre, saliva, orine, leche materna 37

38 Deteccion de CMV Estatus inmune: serologia (IgG) Infeccion activa (viremia) Histologia Cultivo viral Cultivo shell vial Antigenemia CMV PCR (cualitativo/cuantitativo) Infeccion de CMV en pacientes trasplantados Pacientes en riesgo de reactivacion: paciente o donante seropositivo para CMV pre-trasplante CMV reactivacion puede llevar a CMV infeccion en pacientes sin tratamiento (30-45%) Manifestaciones: Pneumonitis Hepatitis Enteritis Retinitis Mielosupresion 38

39 Tratamiento CMV en pacientes trasplantados Ganciclovir/Foscarnet Aproximacion terapeutica: Tratamiento profilactico: tratar desde el engraftment Tratamiento Pre-emptive: tratar cuando se demuestre la viremia por CMV Objetivo: prevenir infeccion por CMV 39

40 Seguimiento de CMV posttrasplante Quantitative CMV PCR (weekly) CMV PCR >10,000 copies/ml CMV PCR <10,000 copies/ml Treat with once daily ganciclovir (5mg/kg/day) Monitor Patients treated for 21 days Dose escalation to BID ganciclovir (5mg/kg/BID) for increasing CMV PCR on once daily ganciclovir Successful treatment defined as CMV PCR <2000 copies/ml 40

41 Complicaciones TMO 1. Enfermedad de injerto contra huésped 2. Pérdida del injerto (rechazo) 3. Mucositis 4. Infecciones Bacterianas Virales: CMV, EBV, herpes hongos 5. Enfermedad venoclusiva hepática 6. Sindrome proliferativo post-trasplante 7. Cistitis hemorrágica y falla renal 41

42 Sd. Linfoproliferativo post-trasplante Hombre 35 años LMA riesgo intermedio Trasplante alogeneico precursores hematopoyeticos Ciclosporina A los tres meses aparece fiebre, sudoración nocturna, baja de peso. 42

43 Sd. Linfoproliferativo post-trasplante Se suspende inmunosupresión pero aparece GVHD cutáneo Rituximab (anticd20) logra respuesta completa 43