Reacciones sustitución en el carbono y Reacciones de Condensación de Enoles o iones Enolato

Transcripción

1 Reacciones sustitución en el carbono y Reacciones de Condensación de Enoles o iones Enolato

2 TAUTÓMERO CETO ENOLATO TAUTÓMERO ENOL TAUTÓMERO CETO (24 %) TAUTÓMERO ENOL (76 %)

3 Ejemplo de una tautomería ceto enol: Último paso de la reacción de la piruvato quinasa (producto final de la glucólisis: piruvato) TAUTÓMERO ENOL TAUTÓMERO CETO

4 Sustitución en Sustitución o reemplazo de un hidrógeno en el carbono adyacente ( ) al grupo carbonilo C=O Paso 1. Desprotonación Paso 2. Ataque sobre el electrófilo Ion enolato Estabilización por resonancia

5 Condensación con Aldehídos o Cetonas El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el alcóxido es protonado. El resultado neto es una reacción de adición Ion enolato Cetona Producto de adición

6 Condensación con Ésteres La pérdida de un ion alcóxido da lugar a una Sustitución Nucleofílica en el Grupo Acilo (S N Ac) Paso 1. Adición del enolato Paso 2. Eliminación del alcóxido Ion enolato Éster Intermediario tetraédrico Producto de sustitución =>

7 Tautómeros Ceto-Enol Los Tautómeros son isómeros que difieren en la posición de un hidrógeno. Uno se puede convertir en el otro En presencia de base: Paso 1. Desprotonación en C Paso 2. Reprotonación en O Tautómero ceto Ion enolato Tautómero enol (alcohol vinílico)

8 Tautómeros Ceto-Enol (2) La Tautomería también es catalizada por un ácido. En medio ácido: Paso 1. Protonación en el O Paso 2. Desprotonación en el C Tautómero ceto Carbonilo protonado Tautómero enol (alcohol vinílico)

9 Tautómero ceto Tautómero enol

10 Cantidades en el Equilibrio Para aldehídos y cetonas, el tautómero ceto predomina en gran medida en el equilibrio. Un enantiómero con un hidrógeno enolizable puede formar una mezcla racémica. Hidrógenos enolizables ó Configuración ( R ) Carbonos α Tautómero enol (aquiral) Configuración (S) =>

11 Acidez de los Hidrógenos en El pk a para los -H de aldehídos o cetonas ~20. Son mucho más ácidos que los alcanos o los alquenos (pk a > 40) o los alquinos (pk a = 25). Son menos ácidos que el agua (pk a = 15.7) o un alcohol (pk a = 16-19). En presencia de iones hidróxido o alcóxido, solo una pequeña cantidad del ion enolato está presente en el equilibrio

12 Reacción de los enolatos El ion enolato reacciona con E + Como ion enolato, reacciona con el electrófilo, y el equilibrio se desplaza para producir más

13 Reacción Ácido-Base para Formar un Enolato Se requiere una base muy fuerte para completar la reacción n-butilitio n-butano Diisopropilamina Diisopropilamiduro de Litio (LDA) Ciclohexanona (pka = 19) LDA Enolato de litio de la ciclohexanona (100%) =>

14 Aquí puede ocurrir reacción ó Aquí puede ocurrir reacción Alcóxido vinílico -cetocarbanión Un derivado de enol Un compuesto carbonílico sustituído en

15 Estereoisomerización en carbonos estereogénicos Ribulosa-5-fosfato Xilulosa-5-fosfato A través del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el átomo de carbono del dióxido de carbono para formar azúcares. Hay una inversión en la configuración

16 Asp: residuos de aspartato

17 Halogenación en La halogenación de una cetona la promueve una Base. La Base se consume. Los subproductos son agua y el anion cloruro. Cetona ó Ejemplo Ciclohexanona 2-Clorociclohexanona

18 Halogenaciones Múltiples La -halocetona producida es más reactiva que la cetona materia prima. El ion Enolato se encuentra estabilizado por el halógeno, electroatractor.

19 Reacción del Haloformo Las Metilcetonas reemplazan sus tres átomos de hidrógeno en el carbono por átomos de halógeno. La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion hidróxido para formar un ácido carboxílico. O C Exceso CH excess de I 3 2 OH - O C O CI 3 OH - C OH CI 3 - O C + O - HCI 3 Iodoformo, precipítado amarillo

20 Un alcohol secundario puede dar una Prueba Positiva para la reacción del Yodoformo Si el yodo oxida el alcohol 2º. a una metilcetona, el alcohol dará una prueba positiva del yodoformo Exceso de I 2 (un carbono menos)

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22 Halogenación de cetonas con catálisis ácida Solo se pueden halogenar o o dos Hidrógenos en la posición. Se utiliza ácido acético como disolvente y catalizador Acetofenona α-bromoacetofenona (70 %)

23 Mecanismo de la halogenación de cetonas con catálisis ácida Paso 1. El enol ataca al halógeno Paso 2. Desprotonación Enol Halógeno Carbocatión intermediario α-halocetona

24 Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary Amides by Employing Aqueous Ammonia L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, ) 2) 4) 3) 5)

25 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

26 Aldehídos y Halógenos Los Halógenos son buenos agentes oxidantes y los aldehídos se oxidan con facilidad O C O H + Br 2 H 2 O C OH + 2 HBr

27 LA REACCIÓN HVZ Profesor Carl M. Hell, ( ), U. de Stuttgart, Alemania; Profesor Jacob Volhard, ( ), U. de Halle, Alemania; Profesor Nicolai Zelinsky, ( ), U. de Moscú

28 La Reacción HVZ La reacción Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H en la posición de un ácido carboxílico por Cl o Br. Ácido Bromuro de acilo Tautómero ceto Tautómero enol Tautómero enol Bromuro de α-bromoacilo

29 Ácido heptanoíco Ácido 2-bromoheptanoíco (90 %)

30 Alquilación El ion enolato puede ser un nucleófilo Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a través de un mecanismo S N 2. O H O O CH 3 H (i-pr) 2 N - Li + H CH 3 Br H

31 Energía Coordenada de reacción

32 Relación cinética 99:1 Proporción en el equilibrio 10:90

33 Relación cinética Relación en el equilibrio Relación cinética Relación en el equilibrio Relación cinética Relación en el equilibrio Relación cinética Relación en el equilibrio

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37 BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTÉRICO QUE EL LDA ISO-PROPILCICLOHEXIL- AMIDURO DE LITIO HEXAMETILDISILAZIDA DE LITIO 2,2,6,6-TETRAMETIL- PIPERIDURO DE LITIO

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40 La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de productos (polialquilación) Adicionar a (CH 3 ) 3 CO -+ K en una disolución de (CH 3 ) 3 COH Condiciones de equilibrio Control termodinámico Materia prima 1. Adicionar a un exceso de LDA en THF a 78 o C 2. Calentar a reflujo Desprotonación cinética Control cinético

41 Reacción de Stork (enaminas) Gilbert Stork 1921-

42 Reacción de Stork (enaminas) Método de alquilación más suave que el que usa LDA. Una cetona + una amina 2 enamina. La Enamina se alquila en la posición y posteriormente se hidroliza. O H H H N H + H HO+ N H H N + H H N H N H CH 3 Br + N Br - H CH 3 H 3 O + O H CH 3 H + H N +

43 Acilación via Enaminas El Producto es una -dicetona. cloruro enamina de acilo intermediario sal de iminio -dicetona

44 La contribución al híbrido de resonancia hecha por esta estructura confiere nucleofilicidad sobre el N La contribución al híbrido de resonancia hecha por esta estructura confiere nucleofilicidad sobre el C y disminuye la nucleofilicdad en el N Un mapa de potencial electrostático de la N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la distribución de la caraga negativa y la región nucleofílica de una enamina

45 La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de productos (polialquilación)

46 J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207

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48 IMPEDIMENTO ESTÉRICO Evita la planaridad completa de la enamina conjugada Enamina más impedida Enamina menos impedida

49 Como se podría usar la reacción de enaminas para obtener el siguiente compuesto?

50 Respuesta: Este enlace se forma a través de la reacción de Michael

51 Diferencias entre la reacción con LDA y las enaminas sobre un mismo sustrato

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53 Reacción LDA vs. Enamina

54 Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono a. En la siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adición de la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos reactivos que forman estos dos intermediarios, así como la estructura del producto final, la cual se obtiene a través de la hidrólisis del intermediario neutro Reactivos Intermediario inicial zwitterionic tautomería Producto de hidrólisis Intermediario neutro

55 Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile Preparation of Pyrroles M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13,

56 1) 2) 3) 4) 5)

57 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

58 Condensación Aldólica Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehído o una cetona. El producto es un -hidroxialdehído (o cetona). Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C. Condensación Aldólica H + ó HO: - calor H + ó HO: - cetona o aldehído producto aldol aldehído o cetona Aldehído, -insaturado Alcohol

59 Mecanismo para la Condensación Aldólica Paso 1. Formación de un enolato acetaldehído base enolato del acetaldehído Paso 2. Ataque nucleofílico sobre el grupo carbonilo enolato del acetaldehído acetaldehído Producto aldol (50 %) También es catalizada por ácido

60 Deshidratación del Aldol (crotonización) Se crea un nuevo enlace C=C. nuevo doble enlace ó calor Alcohol de la dicetona (Cetol) 4-metil-3-penten-2-ona (óxido de mesitilo)

61 Condensaciones Aldólicas Cruzadas Reaccionan dos tipos diferentes de compuestos carbonílicos. Solo uno de ellos debe tener un hidrógeno. En exceso No tiene H en Tiene H en Aldol Deshidratado (75 %) En exceso No tiene H en Tiene H en Aldol Deshidratado (80 %)

62 La reacción entre un aldehído/cetona y un compuesto carbonílico sin hidrógenos en (condensación ladólica cruzada) se conoce como Condensación de Claisen- Schmidt 1880 Rainer Ludwig Claisen 1881 J. G. Schmidt

63 Ciclizaciones Aldólicas Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona. Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona. Enolato de una 1,4-dcietona Producto aldol Una ciclopentenona Ejemplo Cis-8-undecen-2,5-diona Producto aldol Cis-jasmona (un perfume) (90 %)

64 Como se Planea una síntesis Aldólica viene de Se rompe el enlace-, benzaldehído propiofenona viene de Se rompe el enlace-, acetofenona acetofenona

65 Importancia condensación aldólica en bioquímica Ruta metabólica de gluconeogenesis Nuevo enlace C-C formado Fosfato de gliceraldehído GAP Monofosfato de dihidroxiacetona DHAP 1,6-Bisfosfato de fructosa

66 La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a través del oxígeno negativo unido a una enzima a trávés de un átomo de zinc A continuación, el enolato reacciona a través del carbono sobre el grupo carbonilo de GAP en una reacción de adición nucleófila, y la protonación del alcohol resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa. Nuevo estereocentro Configuración R

67 An Efficient Method for the Selective Iodination of α,β-unsaturated Ketones Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008,

68 1) 2) 3) 4) 5)

69 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

70 Condensación de Claisen Rainer Ludwig Claisen ( )

71 Condensación de Claisen Dos ésteres se combinan entre sí para formar un -cetoéster. O CH 3 O C pka = 24 base CH 2 R O R CH 2 C O CH 3 O CH 3 O C CH R O CH 3 O C CH enolate ion ion enolato R O R CH 2 C O CH 3 O C CH O R CH 3 O CH 3 O C C R _ O C CH 2 R O CH 3 O C CH R pka = 11 O C CH 2 R _ OCH3

72 Biosíntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides Es una condensación de Claisen entre dos moléculas de acetil CoA.

73 Condensación de Claisen Cruzada Se pueden usar dos tipos diferentes de ésteres, pero solo uno no deberá tener hidrógenos en el carbono. Los ésteres útiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y oxalatos. Las cetonas (pk a = 20) también pueden reaccionar con un éster para formar una -dicetona.

74 Reacción retro-claisen Equilibrio ácido-base El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxígenos

75 "One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis Sequence J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, ) 2) 3) 4) 5)

76 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

77 Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and Retro- Claisen C-C Bond-Cleavage Reaction D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, ) 2) 3) 4)

78 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 1 L a N

79 Condensación de Dieckmann Versión intramolecular de la condensación de Claisen Walter Dieckmann ( )

80 Condensación de Dieckmann Un 1,6-diéster -cetoéster cíclico (5). Un 1,7-diester -cetoéster cíclico (6). Adipato de dietilo (un1,6-diéster) -cetoéstercíclico (80 %) Pimelato de dimetilo (un1,7-diéster) -cetoéstercíclico

81 An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane β-keto Esters M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A. Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72,

82 1) 2) 3) 4) 5)

83 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

84 One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, ) 3) 2) 4)

85 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 2 L a N

86 Compuestos -Dicarbonílicos Son más ácidos que los alcoholes. Se desprotonan con mayor facilidad con los iones alcóxido y se pueden alquilar ó acilar Al final de la síntesis, la hidrólisis permite eliminar uno de los grupos carboxilo. O O O O CH 3 CH 2 O C CH 2 C OCH 2 CH 3 CH 3 C CH 2 C OCH 2 CH 3 éster malónico, pk a = 13 éster acetoacético, pk a =11

87 Síntesis del Éster Malónico 1º. se desprotona, posteriormente se alquila con un buen sustrato para una reacción S N 2. (Se puede hacer dos veces este proceso). La descarboxylación permite obtener un ácido acético mono- o disustituido Síntesis del éster malónico Éster malónico Éster malónico alquilado Ácido acético sustituído

88 Síntesis del Ácido Acetoacético El producto es una cetona mono- o disustituida Acetoacetato de etilo (éster acetoacético) éster alquilado calor cetona sustituída

89 Adiciones Conjugadas Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O, pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4. Un adición-1,4 de un enolato se llama una reacción de Michael. sitios electrofílicos

90 Reacción de adición de Michael Arthur Michael ( )

91 Reactivos de Michael Donadores de Michael: iones enolato estabilizados por dos grupos electroatractores. -dicetona, -cetoéster, enamina, -cetonitrilo, -nitrocetona. Aceptores de Michael : Dobles enlaces C=C conjugados con grupos carbonilo, ciano, o nitro. aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, o nitroetilenos todos ellos conjugados.

92 Una reacción de Michael Los enolatos pueden reaccionar con compuestos, -insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonílico. CH 3 CH 2 O O C COOC 2 H 5 _ CH H H C H C O C O CH 3 CH 3 CH 2 O C COOC 2 H 5 CH CH 2 _ H O C C CH 3 H OC 2 H 5 HO O C COOH H C CH CH 2 H O C CH 3 H 3 O + heat CH 3 CH 2 O O C COOC 2 H 5 CH CH 2 H C H O C CH 3 HO O C H CH 2 CH 2 C H O C CH 3 -cetoácido Compuesto 1,5-dicarbonílico

93 Anillación de Robinson Sir Robert Robinson

94 Anillación de Robinson Consiste en una reacción de Michael para formar una -dicetona seguida de una condensación aldólica intramolecular para formar una ciclohexenona. CH 3 H O + H C H H3 C C H C O _ OH CH 3 O

95 Mecanismo para la Anillación de Robinson Paso 1. Adición de Michael Una -dicetona

96 Mecanismo para la anillación de Robinson (continuación) Paso 2. Una condensación aldólica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros Paso 3. Deshidratación del aldol para formar una enona enolato

97 Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, ) 2) 3) 4) 5)

98 Entrada: Apellidos 1 A a C 2 D a F 3 G a I 4 J a L 5 L a N

99 Adición nucleofílica de Iluros de fósforo: La reacción de Wittig La secuencia convierte al C=O en C=C Un ilido de fósforo se adiciona a un aldehído o cetona para dar un intermediario polar que se conoce como una betaina El intermediario se descompone espontáneamente a través de una anillo de 4 miembros para dar un alqueno y óxido de trifenilfosfina, (Ph) 3 P=O La formación del ílido se muestra a continuación

100 Adición nucleofílica de Iluros de fósforo: La reacción de Wittig Bromometano Trifenilfosfina Bromuro de trifenilmetilfosfonio Metiluro de trifenilfosfonio

101 Adición nucleofílica de Iluros de fósforo: La reacción de Wittig O H C H P C H H + P O + METILÉNCICLOHEXANO METILURO DE TRIFENILFOSFONIO CICLOHEXANONA P O ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA

102 Usos de la reacción de Wittig Se puede usar para obtener alquenos monosustituídos, disustituidos, y trisustituídos, pero no sirve para obtener alquenos tetrasustituídos. La reacción permite obtener un alqueno puro de estructura conocida. Para comparación, la adición de CH 3 MgBr a la ciclohexanona y una posterior deshidratación con ácido, da una mezcla de dos alquenos

103 1-Metilciclohexeno Metilénciclohexano Proporción (9:1) Ciclohexanona THF disolvente Metilénciclohexano

104 Mecanismo de la reacción de Wittig El átomo de carbono nucleofílico del iluro de fósforo se adiciona al grupo carbonilo de un aldehído o una cetona para formar una betaina como intermediario Un ílido La betaín a experimenta la formación intramolecular del enlace O-P para producir un anillo de 4 miembros como intermediario Una betaina La descomposición espontánea del anillo de 4 miembros da como productos un alqueno y el óxido de trifenilfosfina

105 CONTROL CINÉTICO P H 3 C O C C H H P H 3 C O C C H H P C O C BETAÍNA H H CH 3 H H P O ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA + C C CH 3 ALQUENO Z P O C C H H CH 3 OXAFOSFAETANO

106 CONTROL TERMODINÁMICO P C H CH 3 LiCl P C H CH 3 P C CH 3 H O C H O C H O C H OXAFOSFAETANO H CH 3 P O + C C H ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA ALQUENO E