Microbiota autóctona, probióticos y prebióticos

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1 Tema 3: Empleo en pediatría y patología de la mujer CURSO ONLINE Microbiota autóctona, probióticos y prebióticos Abordaje en farmacia comunitaria ORGANIZA PATROCINA

2 2 Tema 3: Empleo en pediatría y patología de la mujer SEFAC Luis García Sevillano Doctor en Farmacia, diplomado en Salud Pública, máster en Nutrición, Dietética y Dietoterapia. Farmacéutico comunitario en Valladolid. Miembro del Grupo de Nutrición y Digestivo de SEFAC. Marichu Rodríguez Martínez Doctora en Farmacia y máster en Atención Farmacéutica. Farmacéutica comunitaria en Madrid. Ex-presidenta de SEFAC. Francisco José Pérez Cano Licenciado en Farmacia y doctor en Fisiología. Profesor titular del Departamento de Fisiología, Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona. SEPyP Guillermo Álvarez Calatayud Doctor en Medicina y Cirugía y especialista en Pediatría. Médico Adjunto de la Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica del Hospital General Profesor Asociado de Pediatría de la Universidad Europea de Madrid. Vocal de la Junta Directiva de SEPyP.

3 Sociedad Española de Farmacia Familiar y Comunitaria (SEFAC) Todos los derechos reservados 1ª Edición: Octubre de 2015 Edita: Tecnología y Ediciones del Conocimiento (Edittec) ISBN Obra completa: Depósito legal: B El contenido de esta obra está protegido por la Ley, que establece penas de prisión y/o multas, ademásde las correspondientes indemnizaciones por daños y prejuicios, para quienes reprodujeren, plagiaren, distribuyeren o comunicaren públicamente, en todo o en parte, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la preceptiva autorización escrita de los titulares del Copyright.

4 4 Tema Empleo de probióticos en pediatría Diarrea agua adquirida en la comunidad Prevención en diarrea asociada a antibióticos Índice Cólico del lactante Estreñimiento funcional Prevención de la enterocolitis necrotizante en prematuros Infección por Helicobacter pylori Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome del intestino irritable Dolor abdominal funcional Sobrecrecimiento bacteriano Síndrome del intestino corto Intolerancia a la lactosa y síndrome postenteritis Enfermedad celíaca Fibrosis quística Obesidad Malnutrición Nutrición enteral Fórmulas lácteas infantiles Prevención de las enfermedades infecciosas Efectos sobre el sistema inmune. Vacunas Prevención de los procesos alérgicos 3.2. Empleo de probióticos en patologías de la mujer Mastitis Infecciones del aparato genital femenino 3.3. Referencias bibliográficas

5 5 Glosario probióticos CU Colitis ulcerosa DAA Diarrea asociada a antibióticos DAC Dolor abdominal crónico o recurrente DNA Ácido desoxirribonucleico EC Enfermedad de Crohn ECCO European Crohn s and Colitis Organization EF Estreñimiento funcional EII Enfermedad inflamatoria intestinal EN Enterocolitis necrotizante ESPGHAN European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition ETS Enfermedades de transmisión sexual FAO Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura LGG Lactobacillus rhamnosus GG MUAC Mid-upper arm circunference NASPGHAN North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (Sociedad de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología y Nutrición de América del Norte) NE Nutrición enteral NK Células Natural Killer o asesinas naturales OMS Organización Mundial de la Salud SII Síndrome del intestino irritable Th1 Linfocitos T colaboradores de tipo 1 Th2 Linfocitos T colaboradores de tipo 2 UCI Unidad de cuidados intensivos UFC Unidad formadora de colonias VB Vaginosis bacteriana VSG Velocidad de sedimentación globular VTV Vaginitis por Trichomonas vaginalis VVC Vulvovaginitis candidiásica

6 Empleo de probióticos en pediatría Diarrea aguda adquirida en la comunidad 1. Definición /clínica de la patología Se define la diarrea aguda como la presencia de 3 o más de 3 deposiciones al día de consistencia blanda o líquida y con una duración de menos de 7 días y siempre inferior a 14 días 1. El cambio en la consistencia de las heces en relación con el patrón habitual es un indicador más preciso de diarrea sobre todo en los primeros meses de vida. La diarrea aguda adquirida en la comunidad es una de las patologías más frecuentes en la edad pediátrica. Su causa más frecuente es infecciosa. La mayor parte de las veces la diarrea es producida por virus (80%), siendo el rotavirus el agente etiológico principal, aunque también podría ser desencadenada por norovirus, adenovirus, calicivirus, astrovirus y parvovirus 2. Las bacterias causan entre el 10-20% de los episodios. En Europa, Campylobacter y Salmonella son los agentes bacterianos más comunes dependiendo del país 3. Otras bacterias implicadas en la aparición de diarrea son Shigella, Yersinia enterocolítica y Escherichia coli. Los parásitos están implicados en el origen de la diarrea en menos ocasiones (0-10%) y los más importantes son: Entamoeba histolytica, Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum (figura 1). Figura 1. Microorganismos que pueden causar la diarrea aguda adquirida en la comunidad. (Curso de probioticoterapia en gastroenterología. Disponible en: Las manifestaciones clínicas que acompañan a la diarrea son náuseas, vómitos, fiebre y dolor abdominal. Las características de las deposiciones pueden variar en función del agente etiológico, así las virales son más acuosas y las enteroinvasivas pueden presentar sangre, moco y leucocitos. Ante un niño con gastroenteritis aguda es necesario valorar el grado de deshidratación que presenta, clasificándose según la pérdida de peso en leve (<3%), moderada (3-10%) y grave (>10%).

7 7 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La diarrea aguda representa la segunda causa de mortalidad infantil en el mundo después de la pneumonía 4. Más de dos millones de niños de edad inferior a los cinco años mueren cada año debido a la gastroenteritis en especial en los países subdesarrollados 2. En Europa se estima una incidencia anual entre 0,5 y 2 episodios por niño y año 1. Norovirus está emergiendo como una de las causas más frecuentes de diarrea aguda en algunas regiones de Europa con una alta cobertura de vacuna frente a rotavirus. En un estudio realizado en Valencia, la incidencia de gastroenteritis por rotavirus fue de 15/1000 en niños menores de 5 años y de 31/1000 en menores de un año Tratamiento farmacológico/dietético en su caso La base del tratamiento es la rehidratación oral y la realimentación precoz. En lactantes se aconseja continuar con la lactancia materna y en caso de alimentación con fórmulas solo es necesario utilizar leches especiales sin lactosa en caso de diarreas prolongadas. La recomendación de la OMS de utilizar las sales de zinc en la rehidratación oral, es importante sobre todo para tratar las diarreas en los países en vías de desarrollo 6. Los antidiarreicos están contraindicados en la infancia, aunque existe controversia sobre el uso de los modificadores de la secreción intestinal (racecadotrilo). Está contraindicada la metoclopramida para tratar los vómitos en niños menores de 1 año. En los niños con vómitos intensos se podría usar el ondansetrón. Los antibióticos no se deben administrar de forma rutinaria solamente en casos de infección por Salmonella en niños menores de 3 meses, en inmunodeprimidos o con bacteriemia y en casos de infecciones enteroinvasivas (Giardia, Shigella, E. coli enteroinvasiva, etc.). 4. Probióticos La utilización de los probióticos en la diarrea aguda es controvertida. La mayor evidencia sobre la eficacia de los probióticos en pediatría se ha presentado en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa. Los mecanismos implicados que podrían participar en el tratamiento y prevención de la gastroenteritis aguda son la estimulación del sistema inmunitario, la competición con los patógenos por los lugares de adhesión, el aumento de la producción de ácidos orgánicos, modulación de la síntesis de ácido nítrico, inhibición intracelular de la replicación viral, aumento del efecto barrera de los enterocitos y participar en un efecto trófico en la mucosa intestinal (estimulando la absorción de glucosa, la actividad enzimática e inhibiendo la apoptosis de los enterocitos ) 7,8. Los probióticos reducen la gravedad y la duración entre 16 y 29 horas y disminuye el 59% el riesgo de que la diarrea persista más allá de 4 días 9,10. Sus efectos dependen de la cepa, la dosificación utilizada, la etiología del proceso y la precocidad en su administración 11,12. Diversas revisiones sistemáticas y metaanálisis concluyen que el empleo de los probióticos tiene un efecto beneficioso moderado en el tratamiento de la diarrea aguda en la infancia Los probióticos que han demostrado claramente su eficacia son Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) y Saccharomyces boulardii. El efecto parece ser dosis dependiente, siendo más eficaces las dosis más elevadas. El efecto beneficioso es más significativo en las diarreas víricas (rotavirus) que en las diarreas bacterianas y en las que afectan a niños en los países desarrollados comparados con los países menos desarrollados, probablemente relacionado con las distinta etiología y estado nutricional 19.

8 8 Varias sociedades científicas aconsejan el uso de determinadas cepas de probióticos en los estadios iniciales para el tratamiento de la diarrea aguda en los niños. La European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) recomiendan el uso de LGG y S. boulardii, junto con la terapia de rehidratación en la diarrea infantil aguda 1. La recomendación es más débil para L. reuteri DSM y L. acidophilus LB. Para el resto de cepas no existe la evidencia suficiente para su recomendación rutinaria, se necesitan más datos. La Academia Americana de Pediatría defiende el empleo de probióticos, específicamente LGG, en el tratamiento de la diarrea aguda con el objetivo de disminuir la sintomatología en un día. La guía de práctica clínica elaborada conjuntamente por la Sociedad Española de Gastroenterología, Nutrición y Hepatología y por la Sociedad Española de Infectología Pediátrica apoya el uso de LGG y S. boulardii en el tratamiento de la gastroenteritis aguda en los niños Evidencia científica En los últimos años se han desarrollado más de 50 ensayos clínicos en población pediátrica con el fin de demostrar si los probióticos son útiles en el tratamiento de la gastroenteritis aguda. No existen en el momento actual datos suficientes como para recomendar el uso de probióticos en la prevención de la diarrea aguda. En un ensayo clínico llevado a cabo con niños hospitalizados, la administración de L. reuteri DSM comparado con placebo, no tiene ningún efecto en la prevención de la diarrea nosocomial, incluyendo las infecciones por rotavirus 21. En otro ensayo clínico la cepa anterior, tuvo un efecto significante en la reducción de los episodios y la duración de la diarrea en niños sanos 22. El impacto clínico de L. reuteri DSM y la diarrea aguda necesitan más estudios 23. En un estudio realizado con 188 niños se observó que la administración de 2x10 8 UFC/día de Lactobacillus fermentum CECT5716 a niños de 6 a 12 meses de edad, ayudaba a prevenir la diarrea aguda adquirida en la comunidad y se reducían en un 23% las infecciones del tracto respiratorio en comparación con las de los niños que consumieron una fórmula infantil estándar sin probiótico 24. En otro estudio realizado con 137 niños, se observó que el consumo de Lactobacillus fermentum CECT5716 es seguro y bien tolerado en niños a partir de 1 mes de edad. Además, se observó que su consumo (2x10 8 UFC/día) redujo la incidencia de las infecciones gastrointestinales en un 71% y en un 23% la incidencia de infecciones totales en comparación con los niños que consumieron una fórmula infantil estándar sin probiótico 24. En la revisión de Feizizadeh S et al. (2014) 13 sobre la eficacia de S. boulardii en la diarrea infantil aguda, se observó que este microorganismo redujo la duración de la diarrea (diferencia media: -19,7 horas con IC95%=-26,05 a -13,34). Los autores de esta revisión y metaanálisis concluyeron que aunque el uso de S. boulardii es seguro en los niños con diarrea aguda, son necesarias más investigaciones para definir una posología adecuada para tratar la diarrea de cada paciente. En la revisión de Freedman et al. (2013) 18 se analizaron la eficacia y seguridad de las opciones de tratamiento en niños hospitalizados con gastroenteritis y se observó una reducción en la duración de la hospitalización (diferencia media: -1,12 días con IC95%= -1,16 a -0,38) cuando se les administraban probióticos.

9 9 Salari et al. (2012) 16 : el metaanálisis mostró que los probióticos disminuían la duración de la diarrea (diferencia media: -0,67 con IC95%= -0,95 a -0,38) y fiebre de forma significativa en los niños mientras que los efectos en cuanto a la duración de la hospitalización, vómitos y frecuencia de las deposiciones no fueron significativos. Allen SJ et al. (2010) 14 : analizaron 63 estudios de los cuales 56 eran pediátricos. En casi todos los estudios se produjo un descenso en la duración de la diarrea (mediana de 24,76 horas, rango 15,9-33,6) en los procesos de más de 4 días de duración y en la frecuencia de las deposiciones desde el segundo día de inicio del tratamiento. Los autores concluyen que aunque los resultados son alentadores, sugieren que los probióticos son seguros y tienen claro beneficio al acortar la duración de la diarrea y frecuencia de las deposiciones, se necesitan más estudios que permitan identificar qué probióticos deben utilizarse, en qué pacientes y con una evaluación del coste-eficacia de los tratamientos. Conclusiones Algunas cepas de probióticos podrían ser útiles en la prevención y en el tratamiento de la diarrea aguda adquirida en la comunidad. Las cepas que presentan mayor grado de evidencia científica son LGG y S. boulardii. En la tabla 1 se recogen los probióticos y las dosis recomendadas en la guía de práctica clínica de la ESPGHAN 1. Tabla 1. Nivel de recomendación y dosis aconsejada para los distintos tipos de probióticos. Adaptado de la referencia1 Probiótico Nivel de recomedación Dosis LGG Fuerte 10 ufc/día 5-7 días Saccharomyces boulardii Fuerte mg/día, 5-7 días Lactobacillus reuteri DSM Débil x10 8 ufc/día 5-7 días Lactobacillus acidophilus inactivado por calor Débil Mínimo: 5 dosis de ufc durante 2 días Máximo: 9 dosis de ufc durante 4 días y medio Prevención en diarrea asociada a antibióticos 1. Definición/clínica de la patología La diarrea asociada a antibióticos (DAA) puede definirse como aquella que está asociada al uso de antibióticos y que puede aparecer desde el inicio del tratamiento antibiótico hasta 3-8 semanas después siendo inexplicable por otra causa. Los antibióticos pueden producir diarrea por dos mecanismos: el primero es por su propio efecto tóxico directo (cambios directos en la motilidad) y el segundo es por una alteración de la flora intestinal 25.

10 10 El tratamiento con antibióticos de amplio espectro como los beta-lactámicos, clindamicina y vancomicina; puede alterar la microflora gastrointestinal favoreciendo el crecimiento de especies como estafilococos, candidas, enterobacterias, Klebsiella y Clostridium. La clínica puede ir acompañada además de la diarrea por el desarrollo de complicaciones, fundamentalmente alteraciones hidroelectrolíticas o evolucionar hacia una colitis pseudomembranosa. Los pacientes presentan un aumento en la frecuencia de las deposiciones, que suelen ser líquidas y en casos graves, acompañadas de sangre. Además suelen presentar una alteración del estado general, con dolor abdominal y fiebre. La diarrea asociada a antibióticos suele llevar consigo un incumplimiento del tratamiento con el antibiótico. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología El consumo de antibióticos es muy frecuente en los países desarrollados, en especial en la población pediátrica (tres veces mayor en comparación con el de la población adulta), aunque el riesgo de que el tratamiento dé lugar a una diarrea es mayor en los adultos (25%). La prevalencia de la diarrea asociada a antibióticos orales en niños oscila entre el 6-30%. La incidencia de diarrea es mayor con algunos antibióticos como la amoxicilina-clavulánico (23%) 26, Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Se recomienda interrumpir el tratamiento antibiótico o cambiar el mismo. Es necesario un adecuado soporte con fluidoterapia, eligiendo los sueros de rehidratación oral siempre que sea posible. 4. Probióticos Los estudios realizados con probióticos han puesto de manifiesto que los probióticos en combinación con los antibióticos, pueden reducir el riesgo de diarrea asociado a los mismos. No hay estudios concluyentes para recomendar de manera rutinaria el uso de probióticos y antibióticos de manera conjunta. No obstante algunas cepas como S. boulardii (figura 2) y LGG han demostrado su eficacia disminuyendo la diarrea asociada a antibióticos. La Academia Americana de Pediatría estima que los probióticos podrían ser útiles en niños sanos para la prevención de la diarrea asociada a gastroenteritis víricas 12. El tratamiento debe realizarse de forma precoz, al inicio del tratamiento con el antibiótico 9. No existen datos que avalen la eficacia del empleo de los probióticos una vez que la DAA se encuentra establecida 12. Los probióticos mantienen o restauran la microflora gastrointestinal durante o después del tratamiento antibiótico a través de los siguientes mecanismos: competición con los receptores, competición por los nutrientes, inhibición de la adherencia de patógenos a la mucosa y epitelio intestinal, ph ácido que favorece el crecimiento de especies no patógenas, estimulación de la respuesta inmune o producción de sustancias antimicrobianas 28.

11 11 Figura 3.2. Saccharomyces boulardii (Adaptada de: 5. Evidencia científica En 16 ensayos clínicos realizados sobre la población pediátrica, la asociación de los probióticos con el riesgo de desarrollar DAA fue de 0,55 (IC95% de 0,38 a 0,80; p=0,002) 28. Una revisión Cochrane investigó la utilidad de los probióticos para prevenir la DAA 29. Incluyó un total de 16 estudios (3432 niños). Los participantes recibieron diversos probióticos: Bacillus, Bifidobacterias, Lactobacillus, Lactococos, Saccharomyces, Streptococos, etc. Estos probióticos se administraron solos o de forma combinada y en diferentes dosis. En 7 de los 16 ensayos clínicos utilizaron L. rhamnosus o S. boulardii como probióticos. La incidencia de DAA fue de 9% en el grupo tratado con probióticos y de un 18% en el grupo control (2874 participantes, RR 0,52; IC95% 0.38 a 0.72). Al analizar por subgrupos, se observó que los niños tratados con más altas dosis de probióticos ( 5x10 9 ufc/día) tenían una incidencia del 8% frente al 22% en el grupo control (RR 0,40; IC95% 0,29 a 0,55). El número de niños que necesitarían tratarse con dosis altas de probióticos para prevenir un caso de DAA es 7. Los autores concluyen que L. rhamnosus y S. boulardii a dosis altas (entre 5x10 9 y 40x10 9 ufc/día) podrían prevenir la aparición de DAA. Se necesitan más estudios para establecer el tipo de cepa de probiótico, eficacia y seguridad en el tratamiento de la DAA. En otro estudio con 6 ensayos clínicos (766 niños) además de L. rhamnosus y S. boulardii, Bifidobacterium lactis y Streptococcus thermophilus demostraron ser eficaces en la prevención de la DAA (RR 0,44; IC95% 0,25 a 0,77) 30. Otro metaanálisis concluyó que el número necesario de pacientes a tratar para prevenir un caso de DAA era S. boulardii (RR=0,43; IC95% 0,32-0,60) y LGG (RR=0,36; IC95% 0,19-0,69) son las cepas más estudiadas 32.

12 12 La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) es la más grave entre todas las DAA. Según una revisión Cochrane 33 de 2013 (23 ensayos clínicos, 4213 participantes), los probióticos redujeron el riesgo de aparición de DACD en un 64% (RR: 0,36; IC95% 0,26-0,51). Sin embargo, la incidencia de infección por Clostridium difficile no mostró una reducción estadísticamente significativa (RR: 0,89; IC95% 0,64-1,24). En otra revisión de McFarland et al (2013) 32, los probióticos redujeron significativamente la infección por Clostridium difficile (datos de 5 ensayos clínicos, RR: 0,35; IC95% 0,13-0,92). Debido a la heterogeneidad metodológica y a la variabilidad en cuanto a los resultados, no se puede recomendar su uso de forma rutinaria. Una reciente guía de la Academia Americana de Pediatría no considera el empleo de los probióticos tanto en la prevención como en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile en niños 34. Conclusiones Por el momento, no hay estudios concluyentes que recomienden de manera rutinaria el empleo de los probióticos y antibióticos, aunque algunas cepas (LGG y S. boulardii) a dosis altas podrían prevenir la aparición de DAA. Son menos útiles para mejorar el cuadro clínico una vez que se ha establecido la DAA Cólico del lactante 1. Definición/clínica de la patología El cólico del lactante es un proceso benigno y autolimitado que tiende a la autoresolución en un 60% de los casos a los tres meses y en un 80-90% a los 4 meses 35. A pesar de su naturaleza benigna, puede perturbar el entorno familiar. Se caracteriza por presentar crisis de llanto inconsolables e intensas normalmente durante la tarde-noche al menos 3 horas al día, 3 días a la semana durante al menos 1 semana en un bebé sano y bien alimentado, acompañadas de distensión abdominal, flexión de las piernas sobre el abdomen y enrojecimiento cutáneo 36. Es importante descartar otras posibles causas orgánicas del llanto a estas edades como hematoma subdural, traumatismo, lesión corneal, infecciones, estreñimiento, alergia a las proteínas de la leche de vaca, enfermedad por reflujo gastroesofágico, etc. La etiopatogenia del cólico del lactante sigue siendo desconocida. Hay varias teorías gastrointestinales que intentan explicar la fisiopatología de este proceso. Entre ellas destacan la inmadurez intestinal, intolerancia a los carbohidratos como la lactosa, sorbitol o fructosa, etc. También en varios estudios clínicos se ha observado que existe una microbiota intestinal diferente en los niños con cólico del lactante tanto en los alimentados con leche artificial como en los alimentados con leche materna (menores niveles de lactobacilos y bifidobacterias así como niveles más elevados de proteobacterias como Escherichia coli, Enterobacter, Pseudomonas, Yersinia, Klebsiella, Serratia y Vibrio) 37.

13 13 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La prevalencia del cólico del lactante es muy variable. Se estima una prevalencia entre el 10-40%. El cólico del lactante afecta hasta a un 20% de los niños menores de 3 meses Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Se han utilizado numerosos tratamientos, no todos con la misma evidencia científica. Entre ellos podrían estar incluidos los siguientes: técnicas de apoyo psicológico a los padres, cambios en la alimentación con fórmulas hipoalergénicas, fitoterapia, productos homeopáticos, sacarosa, simeticona, espasmolíticos, lactasa, etc. Las fórmulas hipoalergénicas parcialmente hidrolizadas ricas en prebióticos (fructooligosacáridos y galactooligosacáridos) y ácido beta-palmítico parecen reducir de forma significativa el número de episodios de llanto comparadas con otros tratamientos. Estas son conocidas como fórmulas anticólicos y no se recomienda su uso de forma sistemática. 4. Probióticos Los probióticos se usan por la posible alteración de la microbiota intestinal durante el cólico. Actúan mejorando la motilidad intestinal, modificando la percepción de dolor intestinal por inhibición de la contractilidad intestinal, disminuyendo la inflamación intestinal e inhibiendo el crecimiento de bacterias coliformes productoras de gas en niños con cólicos 39. Los probióticos no se pueden recomendar de forma rutinaria para tratar todos los cólicos infantiles Evidencia científica Lactobacillus reuteri DSM (figura 3) podría beneficiar a ciertos subgrupos de niños alimentados con leche materna y que presentan cólico del lactante aunque se necesitan más estudios 41. Figura 3.3. Lactobacillus reuteri DSM (recuperada de: blog/2014/04/certain-probiotic-strain-not-good-for-colic-babies-study-shows).

14 14 En un ensayo clínico reciente también se ha observado una reducción tanto en el llanto como en el meteorismo del niño con lactancia materna al administrar L. reuteri DSM (RR: 0,78; IC95% 0,58-0,98) 42. Sin embargo, los resultados fueron contradictorios en un ensayo clínico realizado en Australia 43 (167 niños alimentados con leche artificial o materna), el grupo tratado con L. reuteri DSM a dosis de 1x10 8 ufc/día tenía episodios de llanto durante 50 minutos más en comparación con el grupo control. L. reuteri DSM no se debe recomendar para el tratamiento del cólico infantil en niños alimentados con fórmulas infantiles. Dupont et al realizaron un ensayo clínico en el que se administró una formula enriquecida en lactoalbumina y suplementada con probióticos (Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium infantis) a 66 niños sanos frente a un grupo alimentado con una formula control. No se observó una reducción de los episodios de cólico en el grupo que tomaba probióticos, sin embargo estos niños tuvieron menos problemas gastrointestinales 44. La administración de un preparado simbiótico que contenían un billón de UFC de: Lactobacillus casei, L. rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, L. acidophilus, B. infantis, L. bulgaricus y fructooligosacárido o placebo a 50 niños alimentados con leche materna condujo a una reducción de los episodios de cólico en el grupo tratado con los probióticos 45. Hay resultados prometedores en el uso de L. reuteri DSM durante los tres primeros meses de edad en la prevención del cólico infantil aunque se necesitan más datos. Este ha sido el primer ensayo clínico en el uso de L. reuteri DSM para la prevención del cólico del lactante 46. Conclusiones Los probióticos parece que podrían tener un papel importante en la prevención del cólico del lactante. La cepa más investigada es L. reuteri DSM y parece ser la cepa que muestra mayor beneficio en el tratamiento. Su administración a dosis de 1x10 8 ufc/día parece disminuir el número de episodios de llanto, siendo segura incluso en niños prematuros. No obstante, empiezan a realizarse ensayos clínicos controlados con otras cepas con resultados esperanzadores. Son necesarios más estudios para su recomendación rutinaria tanto en la prevención como en el tratamiento del cólico del lactante Estreñimiento funcional 1. Definición/clínica de la patología El estreñimiento funcional (EF) se caracteriza por una disminución en el número de deposiciones con una dificultad a la hora de defecar (defecación dolorosa, heces duras) o con una sensación de evacuación aparentemente incompleta en ausencia de síntomas de alarma o causas secundarias. La mayoría de las veces no se identifica una causa orgánica (menos del 10%) y el EF o idiopático es el más frecuente.

15 15 Las causas del estreñimiento orgánico pueden ser anatómicas (estenosis anal), metabólicas (hipotiroidismo, hipercalcemia, hipokalemia); gastrointestinales: malabsorción, alteraciones musculares o neurológicas intestinales, enfermedades neurológicas, disinergia del suelo pélvico, enfermedades del tejido conectivo, fármacos (opiáceos, fenobarbital, sucralfato, etc.). Los signos y síntomas que pueden aparecer en el estreñimiento crónico incluyen distensión abdominal, meteorismo, dolor abdominal, anorexia o hiporexia, vómitos y sangre en las heces Epidemiología / prevalencia de la patología El estreñimiento representa entre el 3-5% de las consultas de pediatría general y hasta un 25% de las consultas en gastroenterología pediátrica 48. La prevalencia del estreñimiento varía entre el 0,7 y el 29,6% en diferentes estudios 49, Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento se puede dividir en tres fases: desimpactación, consecución de un hábito defecatorio regular (tratamiento de mantenimiento) y retirada del tratamiento médico. La desimpactación de las heces del colón se suele realizar con enemas, supositorios rectales y agentes orales. La lactulosa y los senósidos siguen utilizándose a pesar de que no hay una evidencia científica que avale su uso. El tratamiento con polietilenglicol y electrolitos vía oral es bastante efectivo en los niños (tabla 2). Tabla 2. Fármacos utilizados en la desimpactación del niño con estreñimiento funcional. Adaptada de referencia 46. Medicación Supositorios de glicerina Enema (suero salino) Lactantes (< de 1 año) Niños (> 1año) Dosis y comentarios 6 mg/kg (máx.: 135 ml) Enemas: 6 mg/kg (máx.: 135 ml) cada horas (1-3 veces) Aceite mineral Suero salino Fosfato hipertónico PEG + electrolitos Aceite mineral (vía oral) Sena Si impactación importante administrar enema salino o de fosfato hipértónico 1-3 horas tras el enema de aceite No en menores de 6 años. Riesgo de hipokalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, especialmente en insuficiencia renal o E. de Hirschsprung Movicol *: 5-11 años: ciclo de 7 días Día 1º: 4 sobres; día 2º: 6 sobres; día 3º: 8 sobres; día 4º: 10 sobres; día 5º-7º: 12 sobres ml/año de edad/día (max.: 240 ml) 26,5 g/12 horas, 3 dosis * Instrucciones según fabricante.

16 16 En la fase de mantenimiento se puede actuar a tres niveles: alimentación adecuada, modificación de hábitos y medicación. La alimentación debe ser rica en fibra (frutas, verduras, legumbres y cereales) aunque también se pueden utilizar complementos alimenticios ricos en fibra. Esto debe ir acompañado de una ingesta abundante de líquidos 51. En cuanto a los hábitos, es necesario establecer una rutina de acudir al baño tras las comidas (30 minutos e intentar la defecación. Los lubricantes (aceite mineral) y los laxantes osmóticos son eficaces y seguros. Una vez que se haya establecido un hábito de defecación regular se pueden ir retirando los laxantes paulatinamente. 4. Probióticos El empleo de los probióticos como terapia del estreñimiento se basa en el desequilibrio de la microbiota intestinal (mayores cantidades de Clostridium y enterobacterias) que se ha observado en los niños con estreñimiento funcional, pero no está claramente establecida su eficacia. Parece que los probióticos compiten con los posibles patógenos gastrointestinales, acelerando la recuperación de la microbiota gastrointestinal. Entre los mecanismos que pueden intervenir destacan: 1. La producción de ácidos grasos de cadena corta, ácido láctico, ácido acético que reducen el ph del colón y aumentan el peristaltismo. 2. Los probióticos pueden ejercer un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. 3. Funciones metabólicas de la microbiota alterada pueden afectar al contenido luminal intestinal (por ejemplo, el gas metano puede reducir el tránsito intestinal). 4. Algunas cepas de probióticos pueden estimular la motilidad y el peristaltismo Evidencia científica En el ensayo clínico de Sadeghzadeh M et al (2014) 53 participaron 56 niños con edades entre 4-12 años. En el grupo tratado con probióticos (Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus bulgaricus) se produjo una disminución en la incontinencia fecal y dolor abdominal así como un incremento de peso al final de la primera semana de tratamiento aunque no fue significativa al final de la cuarta semana. En el estudio de Saneian H et al (2013) 54 en el que se incorporaba un simbiótico que contenía Lactobacillus Sporogenes en el aceite mineral, se observó una mejoría en el estreñimiento de los niños tratados con el probiótico. Lactobacillus reuteri DSM mostró un efecto positivo en la frecuencia de defecación aunque no mejoró la consistencia de las heces, en niños con estreñimiento crónico funcional 55.

17 17 Según la revisión de Tabbers M et al (2011) sobre los tratamientos no farmacológicos para el estreñimiento funcional en niños, no hay ensayos clínicos bien diseñados y de calidad que hayan demostrado la efectividad de los probióticos en el tratamiento del estreñimiento funcional 56. En otra revisión sistemática del empleo de los probióticos en niños con trastornos gastrointestinales funcionales, en el caso del estreñimiento funcional, se llegó a la conclusión de que no hay evidencia suficiente para su recomendación rutinaria 57. Conclusiones Se necesitan más estudios de calidad que demuestren la efectividad de los probióticos en el tratamiento del estreñimiento funcional Prevención de la enterocolitis necrotizante en prematuros 1. Definición/clínica de la patología La enterocolitis necrotizante (EN) es una enfermedad grave que afecta sobre todo a los recién nacidos prematuros. Consiste en un síndrome gastrointestinal y sistémico caracterizado por una necrosis de la pared intestinal variable en extensión y profundidad 59. Los síntomas son variados: distensión e hipersensibilidad abdominal, sangre en heces, intolerancia a la alimentación, apnea, letargia y en casos avanzados puede aparecer una acidosis, sepsis, coagulación intravascular diseminada y shock. La patogénesis es desconocida, se cree que una predisposición genética combinada con factores de riesgo como la prematuridad, alteraciones en la inmunidad, alimentación enteral (especialmente los alimentados con fórmulas), colonización bacteriana (Clostridium, Escherichia coli, Klebsiella, Staphylococcus epidermidis y Enterobacter), isquemia intestinal y otros factores como fármacos (antagonistas de los receptores de Histamina H2) Epidemiología / prevalencia de la patología La EN es la patología gastrointestinal más común en los recién nacidos prematuros (5-25% de los casos en niños nacidos a término) 59 y la causa más importante de morbilidad y mortalidad en estos niños (7-11%) 60 sobre todo los de bajo peso al nacer (<1500 g) aunque esta incidencia varía de unos países a otros y de unos centros a otros Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Ante la sospecha de EN, se debe instaurar un tratamiento lo antes posible y monitorización estrecha debido a la rápida y fatal progresión de la enfermedad. El tratamiento médico se basa en medidas de soporte (reposición de líquidos, asistencia respiratoria temprana), reposo intestinal, nutrición parenteral (aporte calórico adecuado), antibioterapia y corrección de las alteraciones electrolíticas y/o hematológicas presentes 61.

18 18 4. Probióticos La lactancia materna y los suplementos dietéticos con probióticos (bacterias y levaduras potencialmente beneficiosas) se han usado para prevenir la EN 59. La colonización intestinal normal se produce durante el parto, al ponerse en contacto el recién nacido con la microbiota vaginal y la de la zona perineal de la madre (enterococos, bifidobacterias, bacteroides y lactobacilos) y posteriormente con la propia lactancia (bifidobacterias y lactobacilos). El tipo de parto va a condicionar la flora del recién nacido, así los niños nacidos por parto vaginal tienen una microbiota más rica en bifidobacterias y lactobacilos que los niños nacidos por cesárea. En los recién nacidos prematuros hay bajos niveles de bifidobacterias y un aumento de microorganismos patógenos 62. Los mecanismos por los cuales los probióticos podrían proteger a los niños de alto riesgo de desarrollar la EN y/o sepsis incluyen: la formación de una barrera intestinal que impida la migración de bacterias y sus productos a través de la mucosa, la competición y exclusión de patógenos potenciales, la modificación de la respuesta del hospedador frente a productos microbianos, la respuesta incrementada de la IgA de la mucosa intestinal, la mejora de la nutrición enteral (propiedades inmunoestimulantes y antiinflamatorias) Evidencia científica Una revisión Cochrane del 2008 concluyó que la suplementación enteral con probióticos redujo la incidencia de EN en estadío II o superior y la mortalidad63. Sin embargo, los centros en los que estos ensayos se han desarrollado tienen una incidencia de EN mucho mayor que la mayoría de los centros europeos y de América del Norte 8. La actualización de la revisión Cochrane del 2011 puso de manifiesto que la suplementación enteral con probióticos previene la EN severa y todas las causas de mortalidad en recién nacidos prematuros. Aunque esto apunta a un cambio en la práctica clínica, se necesitan más estudios con el fin de determinar la formulación y dosis más efectiva de los probióticos para prevenir la EN 64. En el metaanálisis de Yang et al (2014) se llegó a la conclusión de que a pesar de la edad gestacional y estadío de la EN, la suplementación con probióticos podría significativamente reducir el riesgo de EN en los recién nacidos prematuros. No se encontró una diferencia significativa en el riesgo de sepsis (RR=0,94; IC95% 0,83-1,06; P= 0,31) aunque si se observó una reducción del riesgo de mortalidad en el grupo suplementado con probióticos (RR=0,58; IC95% 0,46-0,75; P<0,00001). Finalmente este estudio mostró que la suplementación con probióticos podría no tener efectos adversos en la alimentación y crecimiento normales 65. Alfaleh y Anabrees (2014) realizaron una revisión en la que han incluido 24 ensayos clínicos con recién nacidos de menos de 37 semanas de edad gestacional y 2500 g de peso en el nacimiento. En este metaanálisis la suplementación con probióticos redujo la incidencia de EN severa (estadío II o superior) (RR=0,43; IC95% 0,33-0,56) y de mortalidad (RR=0,65; IC95% 0,52-0,81).

19 19 No hubo evidencia de una reducción significativa de sepsis nosocomial (RR=0,91; IC95% 0,80-1,03). Los ensayos clínicos no tuvieron información de que los probióticos fueran la causa de la sepsis. Las preparaciones con probióticos conteniendo cepas de Lactobacillus solas o en combinación con Bifidobacterium demostraron su efectividad 59. Resultados similares se han obtenido en la revisión de Robinson (2014) 66. En un ensayo clínico reciente con recién nacidos prematuros expuestos al Virus de la Inmunodeficiencia Humana, la suplementación con probióticos ( UFC /día, Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium infantis) no logró disminuir la incidencia de EN, aunque si se observó una disminución en la severidad de la EN 67. Las cepas más comunes que se administraron a los recién nacidos prematuros fueron Lactobacillus y Bifidobacterium (figura 4), por la mayor colonización y sinergismo 68. La principal limitación de estos estudios es que no hay homogeneidad en cuanto al tipo de probiótico utilizado, dosis, etc. Por otro lado, no existe un control del tipo de alimentación en el prematuro y dado que la lactancia materna tiene un efecto protector en el desarrollo de EN, esto podría ser un factor de confusión en los resultados 69. En un estudio llevado a cabo con Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium bifidum, en prematuros solamente en el grupo alimentado con leche materna se vio un papel protector de los probióticos en la aparición de EN y no en los alimentados con fórmulas 70. En general se recomienda un inicio de tratamiento precoz (antes de los 7 días de vida), cuando se inicia la nutrición enteral y mantenerlo hasta el alta o 35 semanas de edad postconcepcional 69. Figura 3.4. Bifidobacterium infantis (recuperado de:

20 20 Conclusiones Según los últimos metaanálisis, el tratamiento profiláctico con probióticos parece que disminuye el riesgo de padecer una enterocolitis necrotizante severa (estadíos II o III) y de muerte. Las cepas más estudiadas son Bifidobacterium y Lactobacillus. El grupo de Nutrición y Metabolismo Neonatal de la Sociedad Española de Neonatología considera que el uso de probióticos debería tenerse en cuenta en el recién nacido prematuro ( 32 semanas de edad gestacional y/o de peso inferior a 1500 g), si bien su empleo debe someterse a una estrecha monitorización 72. Son necesarios nuevos ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos con un diseño adecuado para un tipo concreto de probiótico, dosis, intervalo y duración del tratamiento en el que además se tenga en consideración el tipo de alimentación del recién nacido Infección por Helicobacter pylori 1. Definición/clínica de la patología Helicobacter pylori (H. pylori, figura 5) es un microorganismo Gram negativo, el cual está asociado a un espectro de trastornos gastrointestinales incluyendo gastritis crónica, enfermedad ulcerosa gastroduodenal y varios tipos de cáncer digestivo (adenocarcinoma y linfoma tipo MALT). Los síntomas, excepto los relacionados con la ulcera gastroduodenal, suelen ser inespecíficos. Solo una pequeña proporción de los niños manifiestan síntomas de una enfermedad gastrointestinal clínicamente relevantes 72. Dore et al en un estudio epidemiológico, vieron que solamente las náuseas o vómitos y diarrea estaban asociados significativamente con la infección por H. pylori (OR 2,2 y 2,1; respectivamente) y no el dolor abdominal o pirosis 73. Otros síntomas menos frecuentes son pérdida de peso, plenitud postprandial y aparición de anorexia. Figura 3.5. Helicobacter pylori (recuperado de:

21 21 Muchos estudios siguen investigando las posibles manifestaciones extraintestinales como anemia ferropénica, talla baja o púrpura trombocitopénica idiopática. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La adquisición de la infección por H. pylori refleja el status socioeconómico de la comunidad. Tasas de prevalencia más bajas son propias de comunidades con un status socioeconómico elevado y generalmente mejores condiciones ambientales. Por ejemplo la prevalencia es del 6% en Texas (EEUU), del 13% en Cerdeña (Italia), 30,9% en Nigeria y 78,1% en Nepal 72. La prevalencia en los niños escolares de España es del 22%. Otros factores que determinan la colonización por H. pylori son la virulencia del microorganismo y la susceptibilidad del huésped. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Se recomienda un tratamiento erradicador de la infección por H. pylori en niños cuando exista una infección activa y síntomas gastrointestinales (úlcera gastroduodenal, linfoma MALT y gastritis atrófica con metaplasia). En caso de presentar gastritis sin presentar úlcera péptica, debe valorarse individualmente la terapia más adecuada. La ESPGHAN/NASPGHAN recomienda que los tratamientos sean elegidos en función de los ensayos de sensibilidad del H. pylori, de elección en los pacientes pediátricos. La duración de la terapia debe ser de días. Además se recomienda, el test de urea en el aliento, al menos de 4-8 semanas después de finalizado el tratamiento 74. Los regímenes de erradicación incluyen la terapia triple con un inhibidor de la bomba de protones+amoxicilina+claritromicina o metronidazol; o citrato de bismuto + amoxicilina + metronidazol 74. En los últimos años, el éxito de las terapias de erradicación de H. pylori ha disminuido, en parte debido a las resistencias de H. pylori a estos tratamientos. Por esta razón se está investigando la introducción de terapias potenciales como los probióticos. 4. Probióticos Los probióticos podrían tener un papel como tratamiento coadyuvante de los regímenes de erradicación de H. pylori (podrían disminuir los efectos secundarios del tratamiento y mejorar las tasas de erradicación). Los probióticos actuarían por mecanismos inmunológicos y no inmunológicos, produciendo sustancias antimicrobianas (ácidos grasos de cadena corta y bacteriocinas), compitiendo por los sitios de unión al receptor de adhesión de H. pylori en las células epiteliales, fortaleciendo la barrera de la mucosa gástrica (estimulando la producción de mucina) y modulando la respuesta inmune frente a los patógenos 75.

22 22 5. Evidencia científica En el reciente metaanálisis de Dang et al se observó como las tasas de erradicación eran mayores en los pacientes que recibían, además del tratamiento antibiótico, los siguientes probióticos: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei DN , Lactobacillus gasseri y Bifidobacterium infantis En la revisión de Lv Z et al (2015) se incluyeron 21 ensayos clínicos (3814 participantes adultos y niños) en los que se comparaba el uso de los probióticos como terapia adyuvante de los regímenes de triple terapia del H. pylori con placebo o sin tratamiento adicional. Se produjo una mejora en las tasas de erradicación en el grupo suplementado con probióticos durante el tratamiento de erradicación de H. pylori (RR=1,12; IC95% 1,06-1,19). También se observó una reducción del riesgo global de presentar reacciones adversas al tratamiento del H. pylori en el subgrupo que tomó probióticos (RR=0,60; IC95% 0,40-0,91). El análisis por subgrupos mostró que tanto la administración de los probióticos antes o después del tratamiento del H. pylori mejoraba la tasa de erradicación. Los tratamientos con probióticos durante más de 2 semanas y que incluían Lactobacillus o múltiples cepas de probióticos aumentaban la eficacia significativamente. Las cepas más estudiadas son Lactobacillus, Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium. En los ensayos pediátricos (7 ensayos clínicos) el RR fue de 1,22 (IC95% 1,11-1,34) para el grupo suplementado con probióticos con respecto a la mejora en los tratamientos de erradicación de H. pylori 77. Los autores de otro metanálisis sobre la eficacia de los probióticos en la erradicación del H. pylori en niños, llegó a la conclusión de que los probióticos podrían tener efectos beneficiosos tanto en la erradicación como en los efectos adversos relacionados con la terapia, particularmente diarrea, en niños 78. Conclusiones Los probióticos como terapia adyuvante en los regímenes de erradicación de H. pylori podrían tener efectos beneficiosos tanto en las tasas de erradicación como en los efectos adversos asociados a los tratamientos (diarrea). No obstante, no hay evidencia suficiente como para su recomendación rutinaria en el tratamiento de erradicación del H. pylori en niños.

23 Enfermedad inflamatoria intestinal 1. Definición /clínica de la patología 79 La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba un grupo de patologías del tracto gastrointestinal (enfermedad de Crohn (EC), colitis ulcerosa (CU), reservoritis y colitis inclasificable) cuya fisiopatología se caracteriza por inflamación crónica del mismo, causado por un trastorno en la inmunidad de la mucosa intestinal determinado genéticamente, sobre el que actúan diversos factores ambientales desencadenantes que determina una inmunorreactividad exagerada contra elementos habituales de la flora intestinal, produciendo lesiones intestinales de profundidad y extensión variable. La sintomatología está determinada por el grado de actividad inflamatoria de la mucosa intestinal. Tiene un curso crónico, con periodos de menor y mayor actividad sintomática (brotes). Puede producir manifestaciones: gastrointestinales (dolor o distensión abdominal, cambios en el patrón defecatorio, tenesmo o urgencia defecatoria, rectorragia, lesiones perianales), sistémicas (fiebre, anorexia, pérdida de peso, retraso de crecimiento) y extraintestinales (aftas y ulceraciones bucales, lesiones dérmicas -eritema nodoso, pioderma gangrenoso-, oculares -epiescleritis o iritis-, articulares -artritis, sacroileítis, espondilitis anquilopoyética- y hepáticas -colangitis esclerosante primaria-. El diagnóstico es clínico, basado en la anamnesis y la exploración física (criterios diagnósticos de Leonnard-Jones) y se confirma mediante pruebas complementarias: analítica sanguínea con elevación de reactantes de fase aguda, estudio de heces, endoscopia con visualización de la mucosa intestinal para valorar el aspecto macroscópico y microscópico (mediante biopsia y anatomía patológica) y pruebas de imagen, generalmente para valorar complicaciones. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La incidencia de la EII varía en distintas áreas geográficas y distintos estratos sociales, siendo más frecuente en países desarrollados y en niveles socioeconómicos elevados. La incidencia en la población pediátrica es del 10% de los casos de EII, aunque un tercio del total debutará antes de los 20 años. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso La estrategia terapéutica de la EII se basa en suprimir las respuestas inflamatorias anómalas mediante distintos tipos de inmunomoduladores (aminosalicilatos, corticoides, inmunosupresores, y agentes biológicos). El tratamiento quirúrgico está indicado cuando el tratamiento médico fracasa o ante determinadas complicaciones. 4. Probióticos El uso de probióticos permite la intervención terapéutica a nivel microbiológico modificando la microbiota intestinal que es en última instancia la responsable de activar la respuesta inmunitaria.

24 24 Los estudios realizados sobre la relevancia del papel de los probióticos en EII en niños ofrecen datos esperanzadores, debido a que se trata de la entidad nosológica en la que existen más evidencias en la importancia de la participación de la microbiota intestinal en la etiopatogenia de la enfermedad. Sin embargo, son pocos los estudios aleatorizados controlados con un número suficiente de pacientes como para poder establecer su eficacia clínica real. 5. Evidencia científica En relación al empleo de probióticos en la EII, las Guías Europeas de la ECCO (European Crohn s and Colitis Organization) le reservan un posible papel terapéutico en las siguientes indicaciones: En colitis ulcerosa, el mantenimiento de la remisión sería el nicho terapéutico donde el uso de determinadas cepas probióticas puede aportar más beneficios terapéuticos 80,81. La guía de la ECCO considera la cepa E. coli Nissle 1917 tan efectiva como los aminosalicilatos para el mantenimiento de la remisión 82. La mezcla VSL#3, que contiene bacterias vivas y liofilizadas a razón de 450 mil millones de UFC por sobre, es útil para inducir y mantener la remisión en niños con colitis ulcerosa leve o moderada, como terapia concomitante a esteroides y mesalazina 83. En la enfermedad de Crohn las guías concluyen que no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de probióticos 84. Reservoritis o pouchitis. Se ha demostrado que la mezcla de probióticos VSL#3 es útil para prevenir la recidiva tras remisión clínica y endoscópica inducida con antibióticos en pacientes afectos de reservoritis crónica, a dosis de 3,6 gramos al día (1,8 x UFC/día= cuatro sobres de preparado al día) durante 9 meses 85. Con respecto a la prevención del desarrollo de pouchitis tras la cirugía, el mismo consorcio de bacterias ha sido testado frente a placebo. En el grupo tratado con VSL#3 el desarrollo de reservoritis fue del 10% frente al 40% del grupo placebo 86. Sobre la utilización de prebióticos en la EII, las guías de la ECCO no ofrecen unas indicaciones claras dada la escasa evidencia científica 87. Se ha empleado plantago ovata, inulina y fibra derivada de la cebada, siendo bien tolerados y con buenos resultados frente a placebo. Por otro lado, su uso podría estar justificado cuando los pacientes en remisión presentan una dieta completamente deficitaria en fibra dietética, situación que, desde un punto de vista nutricional, puede tener efectos deletéreos. Conclusiones El empleo de probióticos en la EII es, desde el punto de vista fisiopatológico, una buena alternativa terapéutica. Sin embargo, aunque los datos de los estudios realizados sugieren que tendrían un impacto favorable, sería deseable poder realizar más ensayos controlados y con mayor número de pacientes para poder aplicar en la práctica los efectos beneficiosos que tienen sobre la flora intestinal y que repercutirían positivamente en la enfermedad. Algunos preparados de probióticos se han mostrado eficaces en la colitis ulcerosa y en la reservoritis (sobre todo la mezcla VSL#3).

25 Síndrome del intestino irritable 1. Definición /clínica de la patología El síndrome de Intestino Irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional frecuente. Se caracteriza por la presencia de dolor abdominal y cambios en el ritmo intestinal en ausencia de alteración orgánica que lo justifique. Se caracteriza por episodios de dolor abdominal tipo cólico con alteración en el ritmo intestinal (estreñimiento o diarrea). También puede haber síntomas de meteorismo, inapetencia o distensión abdominal. Deben estar presentes 3 días al mes durante los últimos 3 meses 88. El diagnóstico es fundamentalmente clínico según los criterios Roma III y no existe ninguna prueba que lo confirme. Sin embargo requiere de una serie de exámenes complementarios para descartar otras patologías orgánicas como la enfermedad celiaca, el cáncer de colon o la EII. De este modo, se debe realizar, generalmente, hemograma, VSG, hormonas tiroideas, anticuerpos de celiaquía, sangre oculta en heces y colonoscopia, según la gravedad del cuadro Epidemiología / prevalencia de la patología Tiene una prevalencia de alrededor del 10-15% en la población occidental. Su etiopatogenia es aún desconocida aunque se postula que existe una alteración del sistema nervioso autónomo gastrointestinal que originaría una hipersensibilidad visceral anormal y alteración del ritmo gastrointestinal. Otros factores implicados son activación inmune/inflamación de la mucosa intestinal y alteración de la microbiota intestinal en los que los probióticos tendrán un papel fundamental. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Ningún tratamiento es definitivo y los que hay están orientados a prevenir las crisis sintomáticas. Quizás, ante la sospecha de SII, lo primero que hay que hacer es establecer un buen clima de confianza en la relación médico-enfermo y, muchas veces, con los familiares. En aquellos pacientes seleccionados en los que se sospecha que puede haber alimentos que desencadene los síntomas, se deben eliminar éstos de la dieta (lactosa, gluten, fibra, etc.). El tratamiento farmacológico, de momento, es sólo sintomático y se hará en función de la severidad y predominio de los síntomas. Así, para el dolor abdominal se usan anticolinérgicos y antiespasmódicos aunque, a veces, se recurre a antidepresivos (amitriptilina) o ansiolíticos. Se pueden asociar antidiarreicos en los periodos de diarrea y fibras, laxantes o reguladores de la motilidad si hay estreñimiento. No es infrecuente que muchos pacientes necesiten terapia psicológica. Por último, debido al fracaso de las diferentes terapias, son enfermos candidatos a caer en el mundo de las medicinas alternativas. 4. Probióticos Han sido publicados numerosos estudios controlados sobre la utilización de probióticos en el SII y aunque se les ha criticado algunas limitaciones metodológicas, la mayoría demuestran eficacia potencial por su empleo en esta patología. Su eficacia se basa en propiedades como: influencia en medio ambiente intestinal, mantenimiento de la barrera intestinal y mucosa, modulación de respuesta inmunológica innata y adquirida intestinal y sistémica. Es posible que estos beneficios sean más llamativos en algún subgrupo de pacientes, concretamente en aquellos en que la diarrea es el síntoma predominante.

26 26 5. Evidencia científica Los metaanálisis y revisiones sistemáticas en adultos realizados en la década pasada resultaban un poco desconcertantes debido a la heterogeneidad de los estudios donde se empleaban diversas cepas o combinaciones de ellas, a dosis diferentes, con distinta duración del tratamiento aplicado y con diferentes escalas de valoración de los síntomas presentados. Los metaanálisis más recientes 90-92, están de acuerdo en que los probióticos disminuyen los síntomas del SII con ciertas cepas únicas o combinadas. Aun así, se ha apuntado que para catalogar como eficaces a ciertas cepas deben cumplirse con rigor los requisitos Roma III para incluir a un paciente con SII y poder realizar estudios con un diseño adecuado 93. Desde 2010 se han realizado estudios más homogéneos, tanto en adultos como en niños. El excelente metaanálisis de Moayyedi recalca que los probióticos, en general, han resultado eficaces en la terapia del SII aunque queda por concretar qué cepas son más eficaces. Por ese motivo, en los últimos años están surgiendo nuevos ensayos bien diseñados con cepas o mezclas de ellas con buenos resultados de eficacia 94. En un reciente estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, realizado con un total de 84 pacientes diagnosticados de SII con predominio de diarrea definido por criterios de Roma III, el uso de la combinación de probióticos (Lactobacillus plantarum CECT7484, Lactobacillus plantarum CECT7485 y Pediococcus acidilactici CECT7483) tomada una vez al día durante 6 semanas, consigue una mejoría en la calidad de vida y de la sensibilidad visceral 95. A continuación se exponen, en la tabla siguiente, los principales metaanálisis sobre probióticos en el tratamiento del SII basados en una búsqueda sistemática en TRIPDATABASE y WGO GRADED EVIDENCE 96.

27 27 Tabla 3: principales estudios de tripdatabase y WGO graded evidence sobre el uso de probióticos en el tratamiento del síndrome de intestino irritable * Autor(cita), año Características del estudio Resultados principales Comentarios sobre aplicabilidad Moayyedi P, 2010 RS de 19 EC Pacientes: 1650 adultos con SII Intervención: probióticos vs placebo/no tratamiento Resultado: disminución de dolor abdominal o sintomatología global Mejoría de síntomas con probióticos respecto a placebo. RR 0.71 (IC 95% ). NNT 4 (IC 95% ) Heterogeneidad estadísticamente significativa Los probióticos parecen ser eficaces. La magnitud del beneficio y el tipo de especie es desconocida. Brenner DM, 2009 RS de 16 EC Pacientes: adultos con SII (Manning o criterios Roma II) Intervención: probióticos vs placebo Resultado: mejoría síntomas o disminuir frecuencia de eventos adversos. Bifidobacterium infantis mostró eficacia significativa en reducir el score sintomático (p<0.05) en 2 EC adecuados. Ningún otro probiótico mostró mejoría significativa. Los probióticos parecen ser eficaces. La magnitud del beneficio y el tipo de especie es desconocida. Hoveyda N, 2009 MA de 14 EC Pacientes: 1225 adultos con SII (criterios Roma II Intervención: probioticos vs placebo Resultado: disminución de sintomatología global (dolor abdominal, distensión abdominal, meteorismo, borborismos) Mejoría modesta de sintomatología global tras varias semanas de tratamiento. OR 1.6 (IC 95% ). Heterogeneidad de resultados en cuanto a disminución del dolor abdominal, flatulencia y distensión abdominal por uso de distintas escalas. Pocos efectos 2º, buena tolerancia Limitaciones: sólo incluye publicaciones en inglés. Distintas escalas de síntomas. Heterogeneidad de probiótico, dosis y tiempo de tratamiento. Se necesitan estudios que especifiquen el tipo de probiótico, dosis y subtipo de pacientes que se beneficiarían. Nikfar S, 2008 MA de 8 EC Pacientes:1.011 adultos (11-51 años) con SII (criterios Roma) Intervención: Probióticos (Bifidobacterium, Lactobacillus y Streptococcus salivarius ssp) vs placebo. Tiempo de estudio: 24 semanas Resultado: mejoría síntomas SII. Mejoría significativa de síntomas con probióticos (RR 1.22, 95% CI: 1.07 to 1.4, p=0.0042) Mejoría síntomas: en el grupo probiótico del 53.1% vs grupo placebo 44.9%. No heterogeneidad Los probióticos pueden usarse como tratamiento suplementario a la terapia estándar del SII. McFarland LV, 2008 MA de 20 EC Pacientes: 1404 adultos con SII Intervención: probióticos media dosis 9x109 ( Lactobacillus, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii y Streptococcus faecium) vs placebo Resultado: % mejoría de síntomas globales y síntomas principales (dolor abdominal, pesadez, meteorismo) Mejoría significativa síntomas globales con probióticos (RR 0.77, 95% CI , NNT=7.3; 14 ECs; I2=68%) Disminuyen incidencia de dolor abdominal RR 0.78, 95% CI , NNT=8.9; 11 ECs; I2=73%) Reacciones adversas:14 EC: no reacciones adversas serias 3 EC: síntomas intestinales, epistaxis, ansiedad, mal sabor, angina. Cautela en interpretar resultados Aún no se puede recomendar el uso de probióticos de forma sistemática, depende del riesgo/beneficio que haga el clínico con el paciente. MA: Metaanálisis ; RS: Revisión Sistemática; EC: Ensayos Clínicos *Tomada de Perez Moreno J. Síndrome del intestino irritable. En: Alvarez Calatayud G (ed.) Probioticoterapia en Gastroenterología. PH&C. Madrid 2013: p

28 28 Conclusiones La mayoría de los estudios presentan evidencia que los probióticos pueden jugar un papel beneficioso en los síntomas de los pacientes con síndrome del intestino irritable aunque se hacen necesarios ensayos más homogéneos tanto en lo referente a los pacientes como a las cepas administradas. Para aceptar los probióticos como opción terapéutica debe aclararse el subtipo de pacientes en el que son efectivos, las especies eficaces (únicas o mixtas), la dosis y la duración del tratamiento. Como ocurre con otras patologías gastrointestinales, donde los probióticos tienen un alto grado de evidencia científica, no se pueden extraer conclusiones válidas para todos los probióticos apoyándose en los beneficios obtenidos con una cepa o mezclas de cepas Dolor abdominal funcional 1. Definición /clínica de la patología El concepto de dolor abdominal recurrente fue introducido por Appley en 1958 que lo definía como aquel que se presenta en niños mayores de 4 años, de intensidad suficiente como para interferir en su actividad, con tres o más episodios en un periodo superior o igual a tres meses 97. En 1995, la Academia Americana de Pediatría consensuó el dolor abdominal crónico como aquel cuadro que cursa con dolor abdominal con criterios similares, pero duración mayor de un mes, para evitar incluir los procesos banales autolimitados. Este concepto engloba tanto el dolor de origen orgánico y funcional 98. Por último, en 2006, se definieron los criterios Roma III para los trastornos funcionales en relación con el dolor abdominal 99. Este tipo de sintomatología consiste en un dolor de comienzo gradual en 1-3 horas, que suele ser de predominio periumbilical, no presenta irradiación y su duración es variable. No suele existir relación con la ingesta, el ejercicio o el hábito intestinal, si bien es cierto que hasta un 50% de los pacientes pueden ser de hábito intestinal estreñido. No existe un predominio horario del dolor. Puede presentarse varias veces a la semana o incluso ser diario con una intensidad variable, pudiendo interferir con las actividades cotidianas del paciente. Cuando aparece por las tardes puede retrasar la conciliación del sueño, aunque no suele interrumpirlo una vez establecido. No hay síntomas generales, fiebre, ni desnutrición, aunque es relativamente frecuente que durante el episodio de dolor exista palidez, cefaleas, náuseas, vértigo o síntomas vegetativos. La existencia de síntomas generales, pérdida de peso, sangrado intestinal o fiebre son sugestivas de dolor abdominal de origen orgánico. Por último, cabe destacar que este trastorno con frecuencia se relaciona con problemas psicosociales, entre los que se incluyen la ansiedad y/o depresión en el niño y en la familia, con somatización y beneficio secundario Para su diagnóstico, en primer lugar se debe descartar la causa orgánica, haciendo diagnóstico diferencial con patologías orgánicas para lo que se realiza una anamnesis exhaustiva.

29 29 La exploración física completa (incluyendo parámetros de crecimiento) es muy importante. No siempre es necesario realizar pruebas complementarias (estudio de laboratorio, ecografía de abdomen, endoscopia oral, etc.). 2. Epidemiología / prevalencia de la patología El dolor abdominal crónico o recurrente (DAC) es un motivo de consulta muy frecuente en Pediatría, tanto en Atención Primaria (10%) como en la consulta especializada de Gastroenterología Pediátrica, donde los dos tercios de las derivaciones de los pediatras extrahospitalarios son por este motivo 100. El DAC engloba un grupo muy heterogéneo de pacientes, estimándose que un 5-10% es de causa orgánica y casi el 90% es considerado como funcional y/o psicógeno. Presenta una prevalencia del 0,3-19% de la población y los picos de incidencia se dan a los 5-7 años y en preadolescentes (con leve predominio del sexo femenino 1,5 /-1). Todo ello supone un elevado gasto en recursos sanitarios representando una importante repercusión en la calidad de vida del niño y su familia 101. Además los niños con DAC suelen tener un mayor riesgo de alteraciones psicológicas y migrañas en la edad adulta. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Dando por descontado que el DAC de causa orgánica precisará un tratamiento etiológico específico, el objetivo del tratamiento del DAC funcional será el de normalizar la vida del paciente más que eliminar completamente el dolor. Informar y tranquilizar al niño y la familia reduce la ansiedad y mejora el pronóstico. Por ello es fundamental la necesidad de disponer de una terapia efectiva y bien tolerada, que sea capaz de tratar los espasmos, controlar el hábito defecatorio, aliviar el malestar general, regular el sueño, ser compatible con una alimentación equilibrada, etc. Hay que evitar factores desencadenantes cuando se identifiquen. Se deberá remitir a Salud Mental si se identifican signos de trastorno psiquiátrico en paciente o familiares. En relación a la dieta, se recomienda eliminar sólo aquellos alimentos concretos que se relacionen con los síntomas, así como los alimentos flatulentos, bebidas carbonatadas, sorbitol, etc. La fibra no ha aportado resultados concluyentes aunque son necesarios aportes adecuados en niños con estreñimiento. La supresión de la lactosa sólo está indicada como prueba terapéutica en niños con síntomas relacionados con la ingesta de leche, por posible hipolactasia familiar. En relación al tratamiento farmacológico, se debe valorar sólo en casos seleccionados muy sintomáticos y durante periodos cortos y no repetitivos. Se emplea el tratamiento adecuado según la sintomatología predominante: en la dispepsia, inhibidores de la bomba de protones y/o procinéticos; en la retención fecal, laxantes; en el dolor espástico, espasmolíticos; y en el dolor psicógeno, ansiolíticos o amitriptilina. 4. Probióticos Los principios del tratamiento con probióticos se basan en la mejoría de la permeabilidad intestinal, en la regulación inmunitaria y de la respuesta inflamatoria, y en la regulación de la motilidad intestinal. Hay una limitación en los estudios realizados hasta la fecha, tanto desde el punto de vista metodológico como en las cepas empleadas o sus dosis.

30 30 5. Evidencia científica Se ha analizado el efecto de Lactobacillus GG en tres estudios: Bausserman et al. (2005): estudio doble ciego aleatorizado con 50 niños, en los que no se observó mejoría, con excepción de una disminución en la distensión abdominal 103. Gawronska et al. (2007): incluyeron a 104 niños con dolor abdominal recurrente en tratamiento durante cuatro semanas. Observaron que en un 25% de los pacientes había mejoría y disminución del dolor 104. Francavilla et al. (2011): ensayo con 141 niños en donde se observó que existe eficacia acerca del uso de Lactobacillus GG (3 billones de UFC/día) en el dolor abdominal funcional. En este estudio se redujo significativamente la frecuencia y la severidad del dolor con un efecto mantenido en el tiempo (probablemente en relación al restablecimiento de la barrera intestinal) 105. Conclusiones Si bien se han encontrado resultados esperanzadores con el empleo de Lactobacillus GG, creemos que son necesarios más estudios para ver la eficacia de los probióticos en el dolor abdominal en la infancia Sobrecrecimiento bacteriano 1. Definición /clínica de la patología Las bacterias se encuentran normalmente en grandes cantidades en el colon y tienen una relación simbiótica con el huésped. El intestino delgado proximal es un compartimiento donde, generalmente, se aíslan bacterias en recuentos bajos. El mecanismo que más limita el crecimiento de dichas bacterias es el peristaltismo normal, por lo que cualquier alteración que produce un estasis del contenido intestinal da lugar a una proliferación bacteriana. El síndrome de sobrecrecimiento bacteriano es una alteración de la ecología intestinal caracterizado por una proliferación bacteriana anómala en el intestino delgado, con la presencia en esta zona de una microbiota propia del colon, compuesta preferentemente por anaerobios estrictos y coliformes. El sobrecrecimiento bacteriano abarca desde síntomas digestivos leves, como diarrea, flatulencia o dolor abdominal, hasta síntomas de malabsorción, como pérdida de peso, diarrea, esteatorrea y anemia. Raramente pueden observarse cuadros carenciales más o menos desarrollados como la ceguera nocturna (déficit de vitamina A), la osteomalacia (déficit de vitamina D) o la facilidad al sangrado (déficit de vitamina K). La anemia es habitual, generalmente de tipo macrocítico, por déficit de vitamina B12, aunque en ocasiones puede existir componente ferropénico por sangrado digestivo secundario a lesiones en la mucosa.

31 31 La historia clínica y la exploración deben orientar a la sospecha del cuadro. El diagnóstico estándar se puede efectuar directamente cultivando el aspirado de intestino delgado que debe realizarse tanto en medio aerobio como anaerobio. El método indirecto más ampliamente utilizado y aceptado sería la prueba del hidrógeno espirado. La lactulosa es un disacárido sintético que no se digiere por las enzimas del borde de cepillo intestinal, pero sí puede ser fermentado por las bacterias. Un valor basal de hidrógeno alto y un aumento del mismo en el aire espirado apoyan este diagnóstico, hay que tener presente que son frecuentes los falsos positivos. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología Como muchas veces el paciente se encuentra asintomático, es difícil establecer su prevalencia en la infancia. En la actualidad este síndrome raramente es considerado en nuestro medio como posibilidad diagnóstica ante una diarrea crónica sin una enfermedad de predisponente de base. Se ha descrito como causa de síntomas digestivos crónicos como diarrea y/o dolor abdominal leve sobre todo en niños menores de dos años y como motivo de diarrea prolongada tras una gastroenteritis aguda. En adultos se asocia con el intestino irritable y en celiacos con síntomas digestivos tras la retirada de gluten. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano deberá centrarse principalmente en la corrección de las causas que hayan llevado a esta situación, sobre todo si existe una enfermedad de base. El soporte nutricional es importante, con instauración de una dieta pobre en lactosa, si se sospecha malabsorción de carbohidratos, así como la corrección del déficit de micronutrientes. La antibioterapia oral será la base del tratamiento. Se trata de un tratamiento empírico por lo que se deben emplear antibióticos de amplio espectro por vía oral (metronidazol o amoxicilina-clavulánico). Se inicia durante 2-4 semanas, pudiendo producirse alivio de los síntomas durante meses. Posteriormente se requerirá realizar cambios de antibióticos, como azitromicina, trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacino. 4. Probióticos La falta de respuesta al tratamiento antibiótico ha hecho que se inicien otros abordajes terapéuticos. Uno de los más prometedores en el empleo de probióticos donde se sustituye la microbiota existente por otra con capacidad de inhibir el crecimiento microbiano 106. Han demostrado ser eficaces en niños con sobrecrecimiento bacteriano intestinal como complicación de patologías como el intestino corto y el síndrome post-enteritis, ya que suprimen las bacterias patógenas, inducen una microbiota anaeróbica, aumentan los ácidos grasos de cadena corta en heces, disminuyen la inflamación y mejoran el estado nutricional Evidencia científica Se ha empleado con éxito Lactobacillus GG y Lactobacillus plantarum 299V en niños afectos con intestino corto y sobrecrecimiento bacteriano que no respondieron al tratamiento antibiótico, con objeto de sustituir la microbiota patógena por una beneficiosa para el paciente, que no le cause las graves complicaciones como la atrofia e inflamación intestinal 108,109.

32 32 Conclusiones El tratamiento con algunos probióticos podría disminuir las recaídas de este síndrome al restablecer la microbiota intestinal beneficiosa. En los últimos años se están publicando diversos estudios que recomiendan el empleo de probióticos, si bien, se necesitan más estudios controlados que ayuden a esclarecer en qué casos, a qué dosis y qué cepas son los ideales para manejar este cuadro Síndrome del intestino corto 1. Definición /clínica de la patología El síndrome de intestino corto (SIC) puede ser consecuencia tanto de malformaciones congénitas (intestino corto congénito, atresia intestinal, gastrosquisis) como de la resección quirúrgica del intestino delgado secundario a patología intestinal (enterocolitis necrotizante, vólvulo, enfermedad de Hirschprung). El principal síntoma es la diarrea, que puede derivar en deshidratación y malnutrición, sobre todo con pérdida de más del 50% del intestino. El síndrome malabsortivo condiciona deficiencias nutricionales específicas según se afecte el duodeno y el yeyuno proximal (calcio, magnesio, fósforo, hierro, ácido fólico, carbohidratos, proteínas, grasas y vitaminas) o el íleon distal (ácidos biliares y vitamina B12). Las principales complicaciones que pueden aparecer son las derivadas de la nutrición parenteral (infecciones del catéter, trombosis, colestasis, cirrosis, cálculos biliares) y la translocación bacteriana, favorecida por la alteración de motilidad intestinal, el sobrecrecimiento bacteriano y la falta de capacidad de la respuesta inmune, por pérdida del tejido linfático intestinal. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología Se estima la incidencia en un 24,5 por cada recién nacidos vivos al año, con una mortalidad del 37%. Esta enfermedad tiene mejor pronóstico en el lactante, debido al potencial de crecimiento intestinal. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Se debe realizar una corrección de las pérdidas de líquidos y electrolitos, así como realizar un soporte nutricional con corrección de déficits, que inicialmente será por nutrición parenteral, con posterior reintroducción gradual de la nutrición enteral. Los antidiarreicos pueden ser beneficiosos si el tránsito está aumentado. La terapia con antibióticos está indicada en caso de que exista sospecha de sobrecrecimiento bacteriano. El trasplante intestinal constituye el último escalón terapéutico, está indicado en caso de que haya síndrome de intestino corto con escasa superficie absortiva y que además sea refractario al resto de terapias.

33 33 4. Probióticos En el síndrome de intestino corto existen muy pocos estudios en relación al tratamiento con probióticos, la mayoría de ellos experimentales 110. Esto es debido, en parte, a la aparición de alguna complicación en relación con bacteriemia en un enfermo portador de catéter central 111. Sin embargo, en los últimos años, cada vez se van realizando más estudios en estos pacientes por la importancia de la participación de la microbiota intestinal en la etiopatogenia de la enfermedad, sin olvidar que se trata de pacientes inmunodeprimidos, por lo que la cautela en su administración debe ser máxima. 5. Evidencia científica Kanamori et al. (2004): estudio experimental realizado en 7 niños malnutridos con intestino corto, tratados con una terapia simbiótica durante un año. Los resultados demostraron en el grupo tratado una mejoría de la microbiota bacteriana intestinal (induciendo el crecimiento de bacterias anaerobias y suprimiendo las bacterias patógenas) y un aumento de los ácidos grasos de cadena corta en heces (27,8 en el grupo control versus 65,09 µmol/g en el grupo tratado). Todos los pacientes excepto uno aceleraron la ganancia ponderal y 5 de ellos aumentaron el nivel de proteínas séricas 112. Uchida et al. (2007): estudio experimental con 4 controles y 4 pacientes con síndrome de intestino corto que recibieron tratamiento simbiótico diario con 3g de Bifidobacterium breve y Lactobacillus casei, junto con 3 gramos de galactooligosacáridos. Tras 3 meses de tratamiento la microbiota fecal era abundante en Bifidobacterium, anaerobios facultativos, Enterobacteriaceae y Lactobacillus, con un aumento significativo de los niveles fecales de ácidos grasos de cadena corta y prealbúmina plasmática tras el tratamiento. Asimismo, se observó una aceleración del crecimiento 113. Sentongo et al. (2008): ensayo clínico controlado, doble ciego, cruzado, donde 21 niños (9 con síndrome de intestino corto y 12 como grupo control) recibieron Lactobacillus rhamnosus GG (cápsulas con ufc) o placebo durante 4 semanas. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a mejoría de la permeabilidad intestinal 114. Conclusiones Se necesitan estudios con muestras poblacionales con un tamaño adecuado para extraer conclusiones significativas. No obstante los probióticos podrían ser utilizados en la práctica clínica a corto-medio plazo, una vez se realicen más ensayos clínicos controlados en niños.

34 Intolerancia a la lactosa y síndrome postenteritis 1. Definición /clínica de la patología La intolerancia a la lactosa constituye la sintomatología clínica que aparece como consecuencia de la malabsorción de lactosa, problema fisiológico debido a la disminución o ausencia de absorción de lactosa a nivel intestinal, siendo en muchas ocasiones asintomático. Con frecuencia, puede haber una intolerancia secundaria y transitoria a la lactosa, como consecuencia de numerosas enfermedades: parasitosis, EII, SII, enfermedad celiaca, etc., aunque la causa más frecuente es tras una diarrea aguda, entidad que denominamos síndrome postenteritis. Esta patología es particularmente frecuente en los niños por debajo de los 2 años, sobre todo en lactantes. La intolerancia a la lactosa es un síndrome consistente en: dolor abdominal, diarrea acuosa ácida, náuseas, flatulencia y/o distensión abdominal tras la ingesta de lactosa o alimentos que la contienen. El apetito suele estar conservado. Puede aparecer también irritabilidad, alteración del estado nutricional y deshidratación tras la ingesta del azúcar. Una buena historia clínica a menudo permite relacionar la ingestión de lactosa con los síntomas. Característicamente mejoran los síntomas tras la retirada de la lactosa de la dieta. El test de hidrógeno espirado es más objetivo que la historia clínica y es de sencilla realización. La cuantificación de cuerpos reductores en heces tiene valor sobre todo en lactantes. La determinación del ph fecal menor de 5.5 puede ser un marcador de malabsorción de lactosa, aunque es muy inespecífico. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología Aproximadamente el 70% de la población mundial presenta déficit de lactasa. El porcentaje varía en función de la etnia, la edad y la presencia de productos lácteos en la dieta. Es particularmente frecuente en África y Oceanía, siendo más rara en el Norte de Europa. En los niños podemos hallarlo hasta en un 30%. En España, la mayoría de los estudios realizados con la determinación del test del hidrógeno espirado demuestran una prevalencia en los niños de 10 años de poco más de un 10% y sin llegar al 40% en la población adulta Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento de la intolerancia a la lactosa consiste inicialmente en la retirada completa de ésta de la dieta. Tras 2-4 semanas se debe intentar reintroducir de manera gradual la ingesta de productos lácteos en cantidades tales que no lleguen a producir clínica gastrointestinal. Para conseguir esto hay que considerar estrategias como realizar cambios en los hábitos alimentarios (ingesta de leche junto con otros alimentos, consumo de derivados lácteos fermentados). Si estas estrategias no sirven para reducir la intolerancia a la lactosa una solución es el aporte de lactasa o alfa-galactosidasa exógena 116.

35 35 4. Probióticos Los probióticos podrían mejorar la tolerancia a la lactosa, al modular la microbiota intestinal. El consumo de leches fermentadas mejora la tolerancia a la lactosa en individuos con intolerancia al degradarse por las enzimas bacterianas, mejorando su digestibilidad y disminuyendo el vaciamiento gástrico. 5. Evidencia científica Algunas cepas como el Lactobacillus acidophilus y el Lactobacilus delbrueckii subsp.bulgaricus contienen beta -galactosidasa o lactasa, con lo que podrían aumentar la digestión de la lactosa 117. También se ha demostrado en ratas la estimulación que el Saccharomyces boulardii realiza sobre las enzimas del ribete en cepillo de los enterocitos, como la lactasa 118. El panel de expertos de la EFSA ha encontrado evidencia en 15 de los 18 estudios científicos presentados, para afirmar que las bacterias del yogur vivas (Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus) mejoran la digestión de la lactosa en individuos con intolerancia 119. El empleo de probióticos potencialmente podría mejorar la digestión de lactosa en aquellos pacientes intolerantes. Sin embargo, se hacen necesarios más estudios para determinar qué cepas específicas podrían mejorar los síntomas de la intolerancia a la lactosa. Conclusiones Se necesitan estudios con muestras poblacionales con un tamaño adecuado para extraer conclusiones significativas. No obstante los probióticos podrían ser utilizados en la práctica clínica a corto-medio plazo, una vez se realicen más ensayos clínicos controlados en niños Enfermedad celiaca 1. Definición /clínica de la patología La enfermedad celiaca es una enteropatía de carácter autoinmune, en la que se produce una respuesta anómala del linfocito T frente a los péptidos del gluten, condicionando una intolerancia permanente a sus proteínas (gliadinas, hordeínas y secalinas). En los lactantes y niños pequeños suele ser común la presencia de síntomas como diarrea, anorexia, vómitos, dolor abdominal, irritabilidad, apatía, tristeza e introversión, objetivándose signos como malnutrición, distensión abdominal, hipotrofia muscular, retraso pondero-estatural o ferropenia. Los adolescentes muchas veces se encuentran asintomáticos. En ocasiones aparece dolor abdominal, cefalea, artralgias, menarquia retrasada, trastornos menstruales o trastornos del hábito intestinal. Como signos frecuentes podemos encontrar aftas orales, hipoplasia del esmalte dentario, distensión abdominal, debilidad muscular, talla baja, artritis, osteopenia, queratosis folicular y ferropenia.

36 36 En los adultos es frecuente la dispepsia, diarrea crónica, dolor abdominal, síndrome del intestino irritable, dolores óseos y articulares, infertilidad y abortos recurrentes, así como síntomas neurológicos y psiquiátricos. También se puede encontrar malnutrición, edemas, talla baja, neuropatía periférica, miopatía proximal, hipertransaminasemia, hipoesplenismo y ferropenia. Según la forma de presentación clínica encontramos formas clásicas, atípicas, latentes y potenciales. Las clásicas y atípicas las constituyen aquellas personas que se encuentran sintomáticas con afectación de la mucosa intestinal, y que tienen anticuerpos positivos y genética compatible. Son latentes aquellas formas en las que se presenta una serología positiva acompañada de clínica inespecífica, sin daño en la mucosa intestinal. Por último, enfermedad celíaca potencial se atribuye a los sujetos portadores de los alelos predisponentes que no presentan ni clínica, ni serología ni biopsia compatibles. La prueba gold standard para el diagnóstico definitivo es la toma de varias biopsias a nivel duodeno-yeyunal, objetivándose en las mismas un patrón de atrofia intestinal de la mucosa, cuyo grado de severidad (según la clasificación de Marsh) se correlaciona de forma directa con la certeza diagnóstica. Los marcadores serológicos (anticuerpos antigliadina, antiendomisiso y antitransglutaminasa tisular de clase IgA e IgG) son útiles tanto en el diagnóstico (en las formas oligosintomáticas o no-clásicas ), como método de screening en pacientes de riesgo asintomáticos, como en el seguimiento y en la monitorización del cumplimiento del tratamiento dietético. El estudio genético de los alelos HLA DQ2 y DQ8 tiene un alto valor predictivo negativo, permitiendo excluir la enfermedad con 99% de fiabilidad. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La enfermedad celíaca tiene una distribución mundial ya que su existencia la determina la interacción de dos factores: la presencia de genes predisponentes (HLA DQ2 y DQ8) y la ingesta de gluten. Se estima que entre el 0,5 y el 1% de los individuos caucásicos padecen la enfermedad, de los cuales el 85% estarían sin diagnosticar. La prevalencia más alta se ha encontrado en poblaciones del Este del Sáhara de origen bereber (5,6%). 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El único tratamiento curativo, tanto a nivel clínico como histológico, es la dieta estricta exenta de gluten de por vida. En cuanto a las nuevas opciones para el futuro están en estudio: el tratamiento enzimático con endopeptidasas de origen bacteriano, la modificación del gluten de la dieta a partir de formación de transgénicos, la inhibición/bloqueo de la presentación del antígeno a través de la deaminación de la gliadina y la eliminación/bloqueo de los linfocitos T reactivos al gluten. 4. Probióticos La microbiota intestinal de los pacientes celíacos está constituida por una mayor proporción de bacterias pro inflamatorias. Los probióticos podrían disminuir la toxicidad del gluten y la respuesta inflamatoria desencadenada. Existen distintos ensayos in vitro que se basan en la respuesta inflamatoria producida en cultivos de líneas celulares (intestinales y sanguíneas) combinadas con probióticos y distintos péptidos del gluten. Otras líneas de investigación intentan la detoxificación del gluten previa a la ingesta con la fermentación de harinas.

37 37 5. Evidencia científica Linfords K. et al. (2008): analizaron el efecto del Bifidobacterium lactis y del Lactobacillus fermentus en cultivos de líneas celulares colónicas y antígenos de gluten. Observaron que ambas bacterias inducen la formación de uniones estrechas (tight junctions) en los enterocitos del colon. El B. lactis disminuye in vitro los efectos tóxicos del gluten: disminuye la permeabilidad del enterocito a la translocación de antígenos proinflamatorios, y la recuperación de las vellosidades epiteliales del colon; estos efectos no se encontraron en los cultivos con L. fermentus 120. Di Cagno R et al. (2010): estudió la potencial toxicidad del pan de trigo detoxificado con proteasas fúngicas y lactobacilos y demostró que tras una ingesta de esta harina durante 60 días, ocho de los seis pacientes no presentaron empeoramiento anatomopatológico, sérico ni alteraciones en la prueba D-Xilosa. Los autores concluyeron que la fermentación con probióticos de las harinas con gluten puede disminuir los efectos tóxicos de esta sustancia en celíacos 121. Rizzello G. et al. (2007): estudio in vivo que evaluó el aumento de interferón gamma en 12 pacientes celiacos que consumían harina de trigo previamente fermentada con lactobacilos y proteasas fúngicas 122. Sanz Y et al. (2010): en los enfermos celiacos se ha demostrado, en biopsias duodenales, que hay una disbiosis intestinal con un aumento en el número total de bacterias Gram-negativas (Bacteroides y Escherichia coli) con una menor proporción de bifidobacterias. Estos hechos se han observado en pacientes celiacos con enfermedad activa, en comparación con aquellos sin sintomatología. Esta alta incidencia de bacterias proinflamatorias en la microbiota duodenal de los niños celiacos podría estar en relación con los síntomas que aparecen al comienzo de la enfermedad. Por otro lado, se ha observado que B. longum CETC 7347 reduce in vitro la toxicidad y el potencial efecto inmunogénico de las gliadinas sobre células del epitelio intestinal 123. Conclusiones Aunque en la actualidad el único tratamiento de la enfermedad celiaca sea una dieta exenta de gluten, es posible que, basándonos en la alteración de la microbiota intestinal existente en estos pacientes, en un futuro la administración de bifidobacterias pueda producir efectos beneficiosos, aunque para ello son necesarios más estudios.

38 Fibrosis quística 1. Definición /clínica de la patología La fibrosis quística es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva. Se produce por una mutación en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance) del cromosoma 7. Este gen codifica una proteína que constituye un canal de iones cloruro de las células epiteliales, cuya alteración produce una modificación de la homeostasis de la membrana de la célula epitelial que determina una mayor viscosidad de las secreciones del sistema exocrino, principalmente a nivel del páncreas y de los pulmones. En la actualidad se han detectado más de mutaciones del gen, que condicionan distintos grados de afectación, siendo la más frecuente la mutación F508-delta. Las manifestaciones respiratorias (tos productiva, sibilancias, bronquiectasias, atelectasias) son producidas por acúmulo de secreciones en el árbol bronquial y por la existencia de una respuesta inflamatoria anormal. Durante la evolución de la enfermedad, se produce colonización respiratoria crónica por distintos microorganismos (Pseudomonas aeruginosa, Staphyloccoccus aureus, Haemophilus infuenzae, Burkholderia cepacia). Es característico que progresivamente se produzca un deterioro de la función pulmonar. La insuficiencia pancreática se observa en el 85% de los pacientes, condicionando un cuadro malabsortivo. Otros síntomas digestivos característicos son el íleo meconial (forma de presentación de la enfermedad en el 15% de los recién nacidos) o el síndrome de impactación intestinal distal. La enfermedad hepática crónica, por afectación biliar o del parénquima hepático, se presenta en el 15-30% de los pacientes. La pérdida de parénquima pancreático desemboca en la aparición de diabetes a lo largo de la evolución de la enfermedad. Un forma clásica de debut es la deshidratación hiponatrémica hipoclorémica en época estival, debida a la elevada pérdida de iones en el sudor. Se basa en rasgos fenotípicos consistentes con fibrosis quística, antecedentes familiares de enfermedad o cribado neonatal positivo (elevación de los niveles séricos de tripsinógeno inmunorreactivo) junto con evidencia de disfunción del CFTR mediante test del sudor positivo (>60 mmol/l en dos determinaciones), potencial transepitelial nasal anormal o identificación de mutaciones causantes de enfermedad, en ambas copias del gen CFTR. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La incidencia de fibrosis quística en la raza caucásica es de 1/ recién nacidos vivos. Es infrecuente en la raza negra y en la oriental, y se estima que el 5% de las personas de raza blanca son portadoras heterocigotas sanas. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Requiere un manejo multidisciplinar. La principal causa de morbimortalidad se relaciona con la afectación pulmonar. El tratamiento de la patología pulmonar incluye broncodilatadores, antiinflamatorios (corticoides), mucolíticos (DNAasa, suero salino hipertónico), tratamiento antibiótico sistémico (macrólidos) e inhalado y fisioterapia respiratoria. En los pacientes con insuficiencia pancreática se deben administrar suplementos de enzimas pancreáticas y de vitaminas liposolubles.

39 39 Es fundamental el soporte nutricional. Se encuentran en investigación nuevas estrategias terapéuticas como el tratamiento génico. 4. Probióticos Los pacientes afectados de fibrosis quística son candidatos idóneos al beneficio del tratamiento con probióticos por sus propiedades inmunomoduladoras, antiinflamatorias y por su potencial efecto contra la translocación bacteriana y la disminución de la permeabilidad intestinal 124. Sin embargo, por el momento, no son muchos los estudios realizados al respecto. 5. Evidencia científica Bruzzese et al. (2004): estudio prospectivo controlado en 30 pacientes con fibrosis quística en el que se observa una elevada prevalencia de inflamación intestinal y mejoría de la misma tras el tratamiento con probióticos (LGG, administrados diariamente durante 4 semanas), expresada como disminución de marcadores inflamatorios como calcoprotectina fecal y disminución de producción de NO 125. Posteriormente, el mismo grupo demostró que durante el tiempo de tratamiento con probióticos hubo una disminución de la tasa de exacerbaciones respiratorias e ingresos, junto con una mejoría de la función respiratoria y del peso 126. Infante D et al. (2008): estudio realizado en 20 pacientes con fibrosis quística en los que se demostró sobrecrecimento bacteriano. En los pacientes se administraron dos dosis de probióticos diarias (Lactobacillus rhamnosus LGG) durante 4 semanas. En este estudio se observó una disminución estadísticamente significativa de la esteatorrea y azúcares en heces, así como una mejoría clínica de los pacientes 127. Weiis et al. (2010): estudio prospectivo realizado en 10 pacientes con enfermedad pulmonar leve/moderada y colonización por Pseudomonas aeruginosa, tratados con Lactobacillus GG durante 6 meses. En este estudio se observó una disminución de la tasa de exacerbaciones respiratorias, sin embargo, no se objetivó mejoría en el patrón obstructivo, ni disminución en la presencia de bacterias ni neutrófilos 128. Conclusiones El tratamiento con probióticos, además de una posible alternativa al tratamiento descontaminante con antibióticos, también podría mejorar la función intestinal en la fibrosis quística, tanto clínica como bioquímicamente. Por tanto, su administración podría ser pautada de una manera regular. Los estudios realizados ofrecen un panorama prometedor, pero hasta el momento se trata de estudios piloto, que incluyen pocos pacientes y no tienen en cuenta la multitud de factores que influyen en la patogenia de esta enfermedad, por lo que es necesaria mayor investigación y tomar estos datos como preliminares.

40 Obesidad 1. Definición /clínica de la patología La OMS define la obesidad infantil como un acúmulo anormal o excesivo de grasa que puede ser perjudicial para la salud y se determina en base al Índice de Masa Corporal (IMC), que presenta una buena correlación con la grasa corporal y el riesgo cardiovascular. Se considera sobrepeso un IMC =/> 25 Kg/m 2 o con un valor situado entre el percentil 85 y el 95, y obesidad un IMC =/> 30 Kg/m 2 o un valor superior al percentil 95. En adultos el diagnóstico se basa en el cálculo del IMC (Kg/m 2 ) junto con una adecuada valoración clínica. Dados los cambios en la adiposidad en los niños, se debe usar una clasificación basada en los percentiles del IMC. La adiposidad infantil aumenta el primer año de vida, llegando a un nivel estable sobre los 5 o 6 años, para aumentar posteriormente durante la infancia. Las gráficas de IMC ayudan a identificar de manera temprana los niños con riesgo de desarrollar obesidad. No hay síntomas específicos, si bien existe mucha comorbilidad asociada a la obesidad infantil, destacando entre otros: síndrome metabólico, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia insulínica, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, asma, problemas ortopédicos y músculo-esqueléticos, apnea del sueño, síndrome del ovario poliquístico, esteatosis hepática, problemas de comportamiento y de adaptación social. Es importante detectar causas de obesidad secundaria (síndromes genéticos, trastornos endocrinos como Cushing o el hipotiroidismo). 2. Epidemiología / prevalencia de la patología La obesidad es una patología muy común en nuestro medio. Según la OMS, en 2010, alrededor de 43 millones de niños menores de cinco años de edad tenían sobrepeso. Antes, el sobrepeso y la obesidad se consideraban un problema inherente a los países desarrollados; actualmente ambos trastornos están aumentando en los países en vías de desarrollo, especialmente en ambientes urbanos, donde viven cerca de 35 millones de niños con sobrepeso (8 millones en los países desarrollados). La National Health and Nutrition Examination Survey americana objetiva un aumento del 300% en la prevalencia de obesidad en la población americana con respecto a los años En España, según el INE, la prevalencia de obesidad en niños escolares entre 1984 y 2000 ha aumentado del 5 al 15%. La prevalencia de sobrepeso en niños de 2 a 17 años es del 24,7%. Los niños con sobrepeso tienen más riesgo de presentar obesidad en la edad adulta, y este riesgo aumenta a medida que aumenta la edad a la que presenta el niño sobrepeso. A nivel mundial, el sobrepeso y la obesidad constituyen el quinto factor principal de riesgo de defunción, siendo además más frecuentes las muertes por obesidad que por malnutrición. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento general de la obesidad y de sus complicaciones es pluridisciplinar y combina dietas, ejercicio físico, modificaciones del comportamiento del niño y de su familia, modificación de estilos parentales y enseñanza de hábitos dietéticos saludables. A veces se debe recurrir a terapia farmacológica y a cirugía.

41 41 El objetivo más importante es el mantenimiento estable del peso 129. La pérdida de peso debe ser un pilar del tratamiento solamente en niños que han adquirido la madurez esquelética, debiendo ser ésta lenta y mantenida (0,5 Kg por semana). 4. Probióticos La microbiota intestinal parece constituir un objetivo nutricional y farmacológico para el tratamiento de la obesidad ya que se ha demostrado en estudios recientes llevados a cabos en ratones que la microbiota intestinal tiene un papel en la homeostasis lipídica y de la glucosa así como en diversas funciones metabólicas. También participa en el desarrollo de la masa adiposa y la inflamación de bajo grado sistémica que condiciona la aparición de resistencia insulínica, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, a través de diversos mecanismos bioquímicos. Esto permite la identificación de tratamientos novedosos actuando sobre la microbiota, por ejemplo, con bacterias específicas como las del género Bifidobacterium. Además, diferencias tempranas en la microbiota de niños parece predecir la aparición posterior de sobrepeso. De hecho, por su importante papel en el control del peso corporal y de la homeostasis energética, la composición de la flora intestinal varía mucho entre individuos obesos y normopesos. 5. Evidencia científica Luoto et al. (2010): estudio que analiza la prevención de la obesidad en niños. La administración de Lactobacillus rhamnosus GG (1x10 10 UFC) a mujeres embarazadas, cuatro semanas antes de la fecha de nacimiento prevista, ha demostrado en un estudio aleatorizado doble ciego, con seguimiento de sus hijos durante 10 años, moderar la fase inicial de aumento de peso en los niños (desde el nacimiento hasta la edad de meses) especialmente en niños que posteriormente desarrollaron obesidad, pero no en la segunda fase de ganancia ponderal (a partir de los meses) 130. Delzenne et al. (2011): se ha demostrado que ratones libres de microflora intestinal tienen un 40% menos de grasa corporal que ratones con microbiota y que la administración de estos microorganismos provoca en dos semanas un aumento del 30% de la grasa corporal, y de manera más acusada si la flora administrada previene de ratones obesos 131. Ley et al. (2006): en la comparación de la microbiota intestinal entre sujetos humanos delgados y obesos, encuentran una menor proporción de Bacteroides y Firmicutes en los sujetos obesos. El perfil de la microbiota intestinal de estos sujetos tras una dieta de 52 semanas, se acerca al de los sujetos delgados. Sin embargo, no se ha demostrado que el cambio de la microbiota sea el responsable de los cambios de peso 132. Esto se ha respaldado por un estudio llevado por Zhang, et al, quien demuestra la mayor proporción de Bacteroidetes en obesos, y la disminución de Firmicutes tras cirugía de reducción de obesidad (by pass gástrico) 133.

42 42 Kalliomaki et al. (2008): estudio realizado a los 6 y 12 meses de edad, se demostró un mayor número de bifidobacterias en niños de peso normal que en niños con sobrepeso y a la inversa, un mayor número de Staphylococcus aureus en niños que desarrollan obesidad. Las toxinas de S. aureus tendrían un efecto proinflamatorio que contribuiría al desarrollo de obesidad 134. Vael C el al. (2009): la microbiota intestinal varía entre niños alimentados con lactancia materna y con lactancia artificial. No se encuentran diferencias significativas en la población de Bifidobacterium y Lactobacillus. En los niños alimentados con lactancia materna, son más comunes los Staphylococcus y Lactobacillus rhamnosus y menos frecuentes Clostridium difficile, Bacteroides, Enterobacteriaceae y Enterococcus 135. Collado et al. (2008): demuestra diferencias significativas en la composición de la microbiota de mujeres embarazadas, siendo la cantidad de Bacteroides y de Staphylococcus aureus mayor en mujeres con sobrepeso, y la cantidad de Bifidobacterium mayor en mujeres de peso normal. Esto condicionaría un aumento del riesgo de tener un recién nacido de alto peso, lo cual es un factor predictivo para el desarrollo de obesidad infantil 136. La administración de prebióticos como oligofructosa, demostró aumentar la sensación de saciedad después del desayuno y la cena reduciendo el hambre y el consumo de alimentos. Además, se ha observado un menor aumento del índice de masa corporal y de acumulación de grasa en adolescentes que ingirieron el prebiótico que en el grupo control. Algunos autores sugieren la posibilidad de tratamiento con fructanos de tipo inulina para aumentar la fermentación por la microbiota intestinal y activar así la homeostasis sistémica. Por otra parte, estos productos también parecen aumentar Faecalibacteirum prausnitziien en individuos sanos, la cual ayuda en la modulación de la inflamación y de la diabetes en individuos obesos 137. Conclusiones Hasta el momento, los datos que asocian un tipo de microorganismos específicos con la obesidad humana no son concluyentes ya que no determinan si es dicha microbiota la que juega una función causativa de la obesidad (fenómeno primario), o si es la microbiota intestinal la que está modulada en respuesta a dietas obesogénicas u otros factores relacionados con la patogénesis de esta condición (fenómeno secundario). Los estudios dirigidos a la modulación de la microbiota intestinal para prevenir o controlar la obesidad del hospedador, incluido el uso de probióticos, muestran resultados prometedores. De hecho, el consumo de probióticos en el entorno materno-infantil podría contribuir al control del peso corporal en etapas posteriores mediante la modulación de la microbiota intestinal infantil. Sin embargo, son necesarios más estudios que empleen ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo para poder demostrar la eficacia de cepas probióticas específicas para la prevención o el tratamiento del sobrepeso y la obesidad 138.

43 Malnutrición 1. Definición /clínica de la patología La malnutrición es una alteración sistémica, potencialmente reversible, causada por el desequilibrio del balance energético. Se relaciona principalmente con la disminución del crecimiento y el desarrollo, la reducción de capacidad para el aprendizaje y la depresión del sistema inmunológico. En los países desarrollados la malnutrición tiene una etiología diferente y se relaciona principalmente con patología crónica. Pero sea cual sea la causa de la malnutrición, la clínica será la misma y el tratamiento se enfocará en recobrar un balance metabólico. La desnutrición afecta a todos los órganos y su función, pero tiene una implicación grave en el metabolismo de agua y electrolitos, el estado inmunológico y a nivel gastrointestinal. El diagnóstico de desnutrición se basa, fundamentalmente, en la anamnesis y el examen físico completo. Para la OMS, el diagnostico de malnutrición severa se base en tres parámetros: Peso para talla < -3Z; MUAC (Mid-upper arm circumference) o circunferencia braquial <110 mm; y edemas bilaterales de miembros inferiores (en pacientes sin otra patología que lo justifique) 2. Epidemiología / prevalencia de la patología Según datos de la Organización Mundial de la Salud, casi el 30% de la humanidad, sobre todo en los países en desarrollo, sufren de una o varias de las principales formas de malnutrición. La malnutrición aguda severa afecta a 13 millones de niños en todo el mundo y es la causa directa de 1-2 millones de muertes al año. Alrededor de más de 5 millones de muertes al año, entre los menores de 5 años, en los países en vía de desarrollo, están asociadas a diarrea, infecciones de las vías respiratorias y sarampión, todas ellas vinculadas a la malnutrición. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento del niño con malnutrición grave se divide en tres fases: 1) Inicial para identificar y tratar los problemas que ponen en peligro la vida, corregir las carencias específicas, y las anomalías metabólicas e iniciar la alimentación; 2) Rehabilitación con alimentación intensiva para recuperar la mayor parte del peso perdido, se potencia la estimulación emocional y física; y 3) Seguimiento para establecer un control del niño y de su familia y prevenir las recaídas y garantizar el desarrollo físico, mental y emocional progresivo del niño. 4. Probióticos Existen pocos estudios que validen el uso de probióticos en la malnutrición severa. Teóricamente ayudan a equilibrar la microbiota intestinal, teniendo un papel útil en la desnutrición donde hay un importante riesgo de sobrecrecimiento bacteriano y una inmunodeficiencia secundaria. Su utilidad también se ve reflejada por su actividad antimicrobiana (producción de ácido acético, láctico y bacteriocinas) mejorando la función de barrera.

44 44 5. Evidencia científica Kerac et al. (2009): el uso de probióticos no mejoró los resultados de la desnutrición aguda severa. No tuvo resultados estadísticamente significativos, pero concluye que esta terapéutica tiene teóricamente un potencial de impacto en la salud pública y debe ser explorada en estudios futuros 139. Maldonado et al. (2011): concluye en su estudio que la administración de probióticos de leche fermentada es útil como suplemento dietético durante el proceso de renutrición en modelos murinos con inmunodeficiencia secundaria a desnutrición 140. Dock et al. (2004): estudio experimental realizado con ratones en el cual se concluyó que los probióticos (Streptococcus thermophilus y Lactobacillus helveticus) influyeron positivamente en la restauración de la atrofia intestinal asociada a la desnutrición 141. Kaur et al. (2007): estudio que señala que cuando se añade a la dieta de los niños malnutridos los probióticos como el requesón y concentrados de micronutrientes ricos en proteína, se observa una aceleración de la recuperación inmune 142. Cano et al. (2002): este estudio concluye que el uso de L. casei, en los ratones desnutridos, mejora la barrera intestinal y el sistema inmunológico de la mucosa (aumentando la IgA) 143. Conclusiones En la actualidad no existen estudios multicéntricos que aclaren los beneficios y recomienden el uso de los probióticos en la malnutrición severa aunque parece claro, que estos agentes terapéuticos juegan un papel importante en la inmunidad y en el equilibrio de la microbiota intestinal, lo que puede tener un impacto importante en la malnutrición. Se espera que en un futuro surjan más estudios para definir el rol de los probióticos en esta importante patología.

45 Nutrición enteral 1. Definición /clínica de la patología La nutrición enteral (NE) se define como la administración de una solución de nutrientes por vía oral o mediante sonda con la intención de contribuir al posicionamiento de los requerimientos totales o parciales de los mismos. La complicación más frecuente de la NE es la diarrea. La diarrea es la complicación gastrointestinal más frecuente, sobre todo en la alimentación postpilórica y en los enfermos con hipoalbuminemia. Además puede haber náuseas, vómitos (obligado comprobar la correcta situación de la sonda), distensión abdominal y reflujo gastroesofágico. 2. Epidemiología / prevalencia de la patología Son diversas las causas que originan diarrea en aquellos pacientes nutridos con sonda enteral, los que por orden de frecuencia son: infección por Clostridium difficile, uso de fármacos como sorbitol, magnesio, hipertónicos y fármacos que activan la motilidad, alimentos hiperosmolares, hipoalbuminemia e impactación fecal, que origina diarrea por rebosamiento. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso Será necesario tratar la causa que la produce: supervisar sobrecarga de líquidos o exceso de osmolaridad de la fórmula, contaminación de la preparación, sobredesarrollo bacteriano, localización de la sonda, intolerancia a alguno de los componentes de la fórmula, etc. 4. Probióticos Se ha postulado que la adición de probióticos a los suplementos nutricionales que se administran a los pacientes que reciben NE podría disminuir la incidencia de diarrea aunque existen pocos estudios que comparan la eficacia de los probióticos frente a placebo. 5. Evidencia científica Frohmader TJ (2010): estudio realizado con 45 pacientes donde el probiótico era la mezcla VSL#3 y se demostró una reducción significativa en el número de deposiciones 144. Ferrie S (2011): estudio realizado con Lactobacillus rhamnosus GG, donde no demostró mejoría de la diarrea por NE tras su administración 145. Costalos C (2003): con empleo profiláctico de S. boulardii frente a placebo en pacientes hospitalizados en UCI con NE, donde se ha objetivado un descenso en el número de días con diarrea 146. Conclusiones En el momento actual, son pocos los estudios que comparan la eficacia de la suplementación con probióticos en las fórmulas con nutrientes, en la prevención de la diarrea asociada a NE como para generalizar su empleo, aunque los resultados preliminares parecen prometedores.

46 Fórmulas lácteas infantiles 1. Introducción La leche humana contiene compuestos bioactivos responsables de una amplia gama de efectos beneficiosos como la promoción de la maduración del sistema inmunitario y la protección contra las infecciones. El aislamiento y la identificación, en la leche humana, de oligosacáridos y bacterias con efectos beneficiosos para el huésped, proporciona apoyo científico para la suplementación de las fórmulas para lactantes Probióticos La finalidad es imitar los efectos funcionales observados en los niños alimentados al pecho. De hecho, en muchos países, la mayoría, de la Unión Europea, se añade estos ingredientes en las fórmulas. Sin embargo, en 2006 el Comité Científico para Alimentación de la Unión Europea consideró que la información disponible hasta ese momento sobre el efecto de los probióticos en la alimentación de los lactantes era insuficiente, sobre todo para las leches de inicio Evidencia científica Una reciente revisión del Comité de Nutrición de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) establece respecto a los posibles beneficios en la administración de fórmulas suplementadas con probióticos a lactantes menores de 4-6 meses y según la evidencia disponible, que no se han constatado efectos clínicos consistentes, aunque admite que su adición (tanto en las fórmulas de inicio como de continuación) puede tener efectos beneficiosos sobre la frecuencia y consistencia de las deposiciones, sobre las infecciones gastrointestinales, la disminución en el empleo de antibióticos y en la irritabilidad del cólico. Como conclusión, el Comité de Nutrición de la ESPGHAN no recomienda el empleo de fórmulas suplementadas con probióticos de forma rutinaria aunque es posible que la adición de determinadas cepas bacterianas pueda ser recomendable. Por ello, es necesario diseñar estudios para poder establecer sus efectos beneficiosos sobre la salud de los lactantes alimentados con fórmulas 149. Conclusiones El perfil microbiano de los recién nacidos a término, por parto vaginal y alimentados exclusivamente con leche materna constituye el estándar de microbiota beneficiosa y debe servir de referencia para el desarrollo de las fórmulas infantiles. La leche materna es una excelente fuente de bacterias comensales y probióticas para el intestino infantil, por lo que no es de extrañar que existan profundas diferencias entre la microbiota intestinal de los niños que reciben lactancia materna y la de aquellos alimentados con fórmulas infantiles. Por ese motivo, la suplementación racional de las fórmulas lácteas para lactantes, avalada por ensayos clínicos controlados, con cepas probióticas específicas, con dosificación adecuada, y con prebióticos podría estar justificada en un futuro 150.

47 Prevención de las enfermedades infecciosas El aumento alarmante del uso inadecuado de antibióticos junto con el interés por la búsqueda de métodos ecológicos para prevenir las infecciones, hace de los probióticos un campo muy interesante para la investigación. La menor utilización de antibióticos puede traer otros beneficios añadidos como la disminución de efectos adversos, menor costo y reducción del riesgo de desarrollo de resistencias. La ingesta de probióticos en leches fermentadas puede provocar una mejoría de las defensas del hospedador y de su capacidad para hacer frente a las amenazas del entorno, ya sean infecciones o estrés, que debilitan el sistema inmune. En la revisión Cochrane de Hao et al. (2011) se incluyen 14 ensayos randomizados que comparaban el uso de probióticos con placebo en la prevención de las infecciones respiratorias agudas de vías altas con un total de 3451 pacientes. Aquellos que reciben probióticos presentan menos episodios de infecciones (OR 0,58, IC 0,36-0,92). También reciben menos tratamientos antibióticos por estas infecciones (OR 0,67, IC 0,45-0,98) 151. También el consumo de probióticos se ha observado beneficioso para prevenir infecciones del tracto urinario. La administración por vía oral y/o vaginal de L. crispatus, L. jensenii, L. rhamnosus GG o L. fermentum parece no tener efectos adversos y reducir el riesgo de infecciones del tracto urinario, vaginosis bacteriana, vulvovaginitis por Candida y enfermedades de transmisión sexual causadas por Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis, al colonizar la vagina y modificar la microbiota durante semanas, incluso logrando el desplazamiento de patógenos 152. Conclusiones La administración de probióticos puede ser útil en la prevención de las infecciones respiratorias y gastrointestinales en la infancia al mejorar la respuesta inmunológica, ya que aumentan la actividad de linfocitos y macrófagos estimulando la respuesta inmunitaria humoral y aumentan la producción de interferón.

48 Efectos sobre el sistema inmune. Vacunas El sistema inmune puede ser modificado por muchos factores como son la edad, el estrés, los medicamentos, la dieta, la actividad física, etc., lo que puede verse reflejado en alteraciones de la respuesta inmune frente a patógenos, la microbiota e incluso frente a antígenos ubicuos tales como los alimentos, produciendo una respuesta inflamatoria con todas sus consecuencias 153. Está ampliamente demostrado que en general los probióticos ejercen su efecto tanto a nivel de la inmunidad específica como inespecífica. Así, se ha puesto de manifiesto en diversos estudios que numerosos Lactobacillus pueden alertar al sistema inmune intestinal y secundariamente, favorecer el rechazo de microorganismos infecciosos potencialmente lesivos, lo que pueden realizar mediante la activación de las células natural killer (NK) o la producción de inmunoglobulinas especificas (Ig A). Por otra parte algunos Bifidobacterium tienen también un efecto estimulador en la inmunidad humoral produciendo un aumento de la proliferación de linfocitos B y sus anticuerpos específicos (Ig A e IgG) 154. Así al aplicar una terapia de vacunación oral frente a rotavirus junto con la administración de L. casei, en niños entre 2 y 5 meses de edad se ha comprobado el efecto inmunoestimulador de la respuesta a la vacuna, produciéndose un aumento de células secretoras de IgM especificas frente al citado agente infeccioso. En un estudio semejante de vacunación contra S. typhimurium y consumo previo de leches fermentadas con L acidophilus y Bifidobacterias se ha comprobado un aumento de la IgA total y específica, que defiende al sujeto de las bacterias patógenas 155. Recientemente se ha publicado un estudio sobre la implicación de la microbiota intestinal en la eficacia de las vacunas en la infancia. En dicho artículo, los autores llegan a la conclusión de que las tasas de respuesta a ciertas vacunas presentes en la mayoría de los calendarios vacunales infantiles, serían más bajas en los países en vías de desarrollo. El estudio se realizó en 48 lactantes de Bangladesh a las 6, 11 y 15 semanas de edad mediante la determinación de la microbiota fecal. Se valoró la respuesta del sistema inmunitario para hallar la eficacia de las siguientes vacunas: polio oral (OPV), tuberculosis (BCG), toxoide tetánico (TT) y virus de la hepatitis B (HBV). La principal conclusión a la que llegan los investigadores es que la predominancia del género Bifidobacterium mejora la función inmunológica del timo con mayor eficacia de las vacunas durante la primera infancia, mientras que una gran diversidad bacteriana influiría de manera inversa 156. Conclusiones Todas estas investigaciones en relación a la microbiota fecal y sus implicaciones sobre la vacunación infantil puede que nos traigan una conclusión esperanzadora: el posible empleo de probióticos que incrementen el contenido de género Bifidobacterium para mejorar la eficacia de las vacunas a estas edades. Además la aparición de nuevos métodos diagnósticos de alta resolución, mediante la caracterización del DNA de la microbiota fecal, puede que sean predictores de la eficacia vacunal.

49 Prevención de los procesos alérgicos La propuesta de utilización de los probióticos en la prevención y tratamiento de la alergia se basa en la hipótesis de la higiene, que sostiene que factores como el exceso de higiene en los países desarrollados, la introducción de las vacunas, el abuso de antibióticos, el consumo de alimentos estériles o con una menor carga bacteriana y la disminución del tamaño familiar, entre otros, reducen las tasas de enfermedades infecciosas y retrasan el contacto del recién nacido con los microorganismos. Esto induciría una menor producción de Th1 y un exceso de producción de Th2, que estimula la diferenciación de los eosinófilos y la elevación de IgE, con mayor propensión a fenómenos alérgicos. Por este motivo, se postula que el uso de probióticos favorecería en el neonato y el lactante la transición de Th2 (respuesta fetal) a Th1, con la consiguiente disminución de las enfermedades alérgicas 157. Por otro lado, en las personas alérgicas, los antígenos de la dieta inducen una respuesta inmunoinflamatoria que daña la función de la barrera intestinal; esta disfunción conduce a una absorción intraluminal anormal de los antígenos y a la generación de citocinas proinflamatorias, acompañándose la inflamación intestinal de un disbalance de la microbiota intestinal. Por este motivo, se ha propuesto la utilización de probióticos en la prevención y el tratamiento de los procesos alérgicos, con el objetivo de contrarrestar el mecanismo que inicia y perpetúa la inflamación intestinal y favorecer los mecanismos antiinflamatorios. Hay evidencia en modelos animales y estudios in vitro sobre el papel de la microbiota en la modulación del sistema inmune y en la prevención de la alergia en los individuos predispuestos, observándose que la administración oral de lactobacilos y bifidobacterias podría disminuir su incidencia. La mayoría de los estudios son heterogéneos, con diferencias en las cepas estudiadas, dosificación, duración del tratamiento, metodología desarrollada y resultados obtenidos. La cepa más estudiada es el Lactobacillus GG y los mejores resultados se han observado en la prevención del desarrollo de eccema atópico. Existen muchos estudios en la alergia alimentaria y pocos en las enfermedades respiratorias 158. Específicamente, se ha observado que la administración, durante el último trimestre del embarazo y durante la lactancia, de Lactobacillus GG, solo o en combinación con Bifidobacterium lactis Bb12, a madres con antecedentes de atopia, reduce el riesgo de dermatitis atópica y sensibilización alérgica en el niño. En otro estudio, la administración de Lactobacillus acidophilus AD 011 y Bifidobacterium lactis AD 031 demostró disminuir los síntomas cutáneos y gastrointestinales inducidos por la sensibilización a la ovoalbúmina 159. También se ha sugerido que la administración preventiva o terapéutica de prebióticos (fructooligosacáridos y galactooligosacáridos) podría ser efectiva en la alergia alimentaria, al estabilizar la barrera de la mucosa intestinal corrigiendo la disfunción inmunológica que está presente en estas patologías. Conclusiones En resumen, el uso de los probióticos y prebióticos pueden jugar un papel importante en las enfermedades en las que se altere el equilibrio de la microbiota intestinal, como los trastornos del sistema inmune como la alergia. Los resultados hasta ahora son prometedores, aunque son necesarios estudios de mayor calidad.

50 Empleo de probióticos en patologías de la mujer Algunas de las enfermedades infecciosas propias de la mujer están relacionadas con una disbiosis de la microbiota que se encuentra en las zonas donde éstas se producen. Es el caso de las mastitis y las infecciones vaginales. El equilibrio de las especies bacterianas que conforman la microbiota mamaria y de la vagina respectivamente, se puede romper por la reducción en la población bacteriana autóctona o por el sobrecrecimiento de otras especies, produciéndose la aparición de la patología 160. La utilización de probióticos que restablezcan la microbiota habitual puede ser una alternativa muy útil para el tratamiento de estas patologías, solos o como coadyuvantes de los antibióticos Mastitis 1. Definición /clínica de la patología La mastitis es una Inflamación en uno o más lóbulos de la glándula mamaria, que puede acompañarse o no de infección 161. Aunque puede aparecer en cualquier momento, es más frecuente durante la lactancia (mastitis puerperal), especialmente en las semanas segunda y tercera del postparto. Entre el 74% y el 95% de los casos ocurren en las primeras 12 semanas, aunque puede ocurrir en cualquier momento de la lactancia, incluso en el segundo año Epidemiología / prevalencia de la patología La incidencia observada de mastitis 161 varía entre el 3 y el 33% de las madres lactantes. En España se estima en torno al 10%. En cualquier caso, se trata de una patología común y que, con excesiva frecuencia, conduce a un abandono precoz e innecesario de la lactancia. La mastitis se presenta con un gran número de síntomas clínicos locales y sistémicos; puede presentarse de forma unilateral o bilateral; con eritema, tumefacción, dolor en las mamas y signos inflamatorios (enrojecimiento, tumefacción, induración), acompañados de síntomas generales similares a los de la gripe, que incluyen fiebre (>38,5 ºC), escalofríos, malestar general, cefaleas, náuseas y vómitos. En estos casos se habla de mastitis aguda. Sin embargo, estas mastitis sólo se observan en aproximadamente un 10-15% de las mujeres afectadas 162. En la mayoría de los casos, el único síntoma es un dolor intenso en forma de pinchazos, acompañado ocasionalmente de síntomas locales, como grietas y/o zonas de induración, pero sin afectación sistémica (mastitis subclínica). Este hecho confunde frecuentemente el diagnóstico y provoca que se trate de un problema infradiagnosticado. El absceso mamario es más frecuente en las primeras 6 semanas del postparto, pero puede ocurrir más tarde. La mayoría tienen su origen en la complicación de una mastitis infecciosa debido a un tratamiento tardío o inadecuado o a las características de la cepa bacteriana implicada. La incidencia de esta complicación en las mujeres con mastitis se sitúa entre el 3 y el 11% 163.

51 51 La mayor parte de los abscesos se suelen situar adyacentes al borde superior de la areola mamaria. El dolor suele ser más intenso que en las mastitis y los signos externos evidentes, ya que la piel de la zona donde se localiza suele estar enrojecida, caliente y turgente, observándose en muchos casos una deformación del pecho. En estos casos, también es frecuente la presencia de fiebre elevada. Tradicionalmente las causas de la mastitis se han atribuido a: Estasis de la leche: la infección se produce a partir de la leche estancada, la cual proporciona un medio de cultivo para el crecimiento bacteriano. El estancamiento de la leche dentro de los conductos mamarios puede ocurrir por la ingurgitación precoz de la mama después del parto o en cualquier momento porque el niño no extrae la leche que se produce bien de una parte o de toda la mama 161. Las causas incluyen mal agarre del niño al pecho, succión ineficaz, restricción de la frecuencia o duración de las tomas, y bloqueo de los conductos lácteos. Otras situaciones que predisponen a la estasis de la leche incluyen una sobreproducción de leche o el estar lactando a gemelos o a más niños productos de partos múltiples. Infección a través de las grietas en el pezón o areola que se producen como consecuencia de la succión 161 y que sirven como puerta de entrada a microorganismos que pueden ser patógenos. 3. Tratamiento farmacológico/dietético en su caso El tratamiento clásico se basa en el uso de antiinflamatorios y antitérmicos (Ibuprofeno, paracetamol) y antibióticos (Cloxacilina mg/6 horas, amoxicilina o amoxicilina/clavulánico 500 mg/8 horas, cefalexima mg/6 horas, eritromicina mg/6 horas y mupirocina por vía tópica 164. Microbiota mamaria: Hasta no hace mucho tiempo se consideraba que la leche materna era estéril, a pesar de la inexistencia de trabajos científicos que avalaran dicha esterilidad. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que este fluido biológico es una fuente de bacterias mutualistas y probióticas para el intestino infantil 165. Por tanto, la leche humana constituye uno de los factores clave en la iniciación y el desarrollo de la microbiota intestinal del neonato, con un papel clave en procesos como la protección frente a enfermedades infecciosas, la maduración del sistema inmunitario o el desarrollo de funciones cognitivas mediante la activación del sistema vago-cerebro 162. El estudio de los probióticos de la leche humana es un campo de investigación reciente, la existencia de su microbiota se conoce desde hace una década aproximadamente 166. Entre las bacterias que se encuentran de forma fisiológica en la leche humana destacan los estafilococos, los estreptococos y las bacterias lácticas. Los géneros Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus, Lactococcus y Enterococcus aparecen en muestras de leche humana obtenidas de distintos países. Estudios posteriores confirmaron estos resultados y revelaron que, aunque en menor número, también contiene otros géneros de bacterias Gram positivas (Leuconostoc, Actinomyces, Corynebacterium, Gemella, Rothia) e incluso Gram negativas (Enterobacter, Escherichia, Klebsiella) 167,168.

52 52 Además, se han podido aislar bacterias anaerobias estrictas pertenecientes a los géneros Bifidobacterium y más recientemente Veillonella. El empleo de métodos moleculares ha revelado la existencia de una mayor diversidad de filotipos bacterianos en la leche materna frente a los que se encuentran empleando métodos de cultivo clásicos 169. Estos estudios han corroborado que las secuencias de DNA bacteriano más abundantes en este fluido pertenecen a los géneros Staphylococcus, Streptococcus y Corynebacterium y la presencia de todos los géneros bacterianos que habían sido descritos con técnicas de cultivo. 4. Probióticos Origen de estas bacterias en la leche materna: Tradicionalmente se ha considerado que procedían de la piel circundante (pezón, areola mamaria). De hecho, los géneros mayoritarios en la leche materna (Staphylococcus, Corynebacterium) también se encuentran en la piel de los individuos adultos. Por otra parte, se ha sugerido que el flujo retrógrado de leche desde la boca del niño a la glándula mamaria durante la succión podría introducir bacterias presentes en la boca del lactante en la glándula mamaria. Sin embargo, a pesar de que las bacterias del género Streptococcus son las más frecuentes en la cavidad oral de los lactantes 170, en estos momentos es imposible discernir la dirección de la transmisión. Además, es posible aislar bacterias del calostro obtenido antes del nacimiento del niño. Este hecho, junto con la existencia en la leche materna de bacterias con un carácter anaerobio estricto, indica la existencia de otra vía alternativa, posiblemente endógena. Algunos autores han propuesto un modelo que explicaría cómo algunas bacterias pueden atravesar el epitelio intestinal de la madre, en un proceso que involucra células dendríticas y macrófagos, y llegar a la glándula mamaria por medio de la circulación (vía enteromamaria) Este proceso se inicia durante el tercer trimestre de embarazo y se mantiene durante todo el periodo de lactancia, tiempo durante el cual se mantiene la microbiota en las mamas hasta que se produce el destete, no hay leche en la mama y el proceso de apoptosis responsable de la involución mamaria comienza. El conocimiento de la presencia de estas bacterias en las mamas ha dado un nuevo enfoque a este proceso infeccioso. En la actualidad se habla de mastitis lactacional como una disbiosis de la microbiota normal de la glándula mamaria, con un aumento de la concentración del agente causal, muy por encima de los límites normales, y la desaparición del resto de las bacterias fisiológicas de la leche 174. Los principales factores que predisponen al desarrollo de mastitis infecciosas son las interacciones entre el sistema inmunitario del hospedador y la cepa bacteriana implicada y el uso de antibióticos sin una base racional 162. En algunas mujeres, la respuesta inmunitaria es insuficiente para impedir una infección intramamaria. En otras ocasiones, los estafilococos alteran completamente la respuesta inmunitaria normal mediante la producción de superantígenos. Además, algunas cepas bacterianas podrían eludir el sistema inmunitario mediante un mimetismo molecular con el hospedador. El segundo factor predisponente es el uso de ciertos antibióticos durante el último tercio del embarazo, el parto y/o la lactancia. Un pequeño porcentaje de los estafilococos y estreptococos que colonizan la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia son resistentes a antibióticos. Al aplicar un antibiótico inadecuado, se seleccionan las cepas resistentes, que crecen sin competencia y alcanzan concentraciones muy superiores a las normales, lo que puede provocar una mastitis infecciosa.

53 53 Los principales agentes etiológicos de mastitis infecciosas pertenecen a dos géneros, Staphylococcus y Streptococcus 161, aunque no son los únicos. 1. Los estafilococos son las bacterias implicadas en un mayor porcentaje de casos (>75%). Entre ellos, Staphylococcus aureus se ha considerado tradicionalmente como el prototipo de especie causante de mastitis. Esta especie suele ser responsable de las mastitis agudas que cursan con una sintomatología muy evidente, tanto local como sistémica y que, si no se tratan adecuadamente, pueden derivar en la formación de abscesos 162. Este microorganismo puede proliferar en la mama y producir toxinas que llevan a la aparición de síntomas locales intensos con inflamación, enrojecimiento, dolor, calor etc. Además, como durante la lactancia, la mama está muy vascularizada, las toxinas pueden pasar al torrente sanguíneo y difundirse por todo el organismo produciendo los síntomas similares a los de la gripe de los que hablábamos al principio del tema (fiebre, dolor muscular y articular, etc.). Este tipo de infecciones supone una pequeña parte de las mastitis lactacionales pero al ser sus síntomas muy evidentes se diagnostican correctamente. 2. En los últimos años, se ha puesto de manifiesto que los estafilococos coagulasa-negativos (CNS), con S. epidermidis a la cabeza, pueden constituir la primera causa de mastitis desde el punto de vista cuantitativo y están más vinculados con infecciones crónicas, insidiosas y/o recurrentes. El segundo grupo bacteriano implicado en estos procesos infecciosos es el de los estreptococos, ya que, solos o asociados a estafilococos, se encuentran en un 10-15% de los cuadros de mastitis. Se han relacionado con cuadros subagudos o subclínicos. Las especies más frecuentes son Streptococcus agalactiae, Streptococcus mitis, S. salivarius e, incluso, S. pneumoniae 162. Ni CNS, ni estreptococos producen toxinas por lo que en estos casos de mastitis no hay síntomas sistémicos, solo locales. En ambos casos, CNS y estreptococos, forman parte de la microbiota habitual durante la lactancia. En condiciones fisiológicas forman una película (biofilms) recubriendo el epitelio de los ductos mamarios. Si la concentración bacteriana rebasa los límites biológicos, la luz de los conductos se reduce, de manera que la presión que ejerce la leche es considerablemente mayor. Como consecuencia de ello, cuando se va acumulando la leche en los conductos o cuando se produce la eyección de ésta, se siente un dolor intenso en forma de «pinchazos» En ocasiones, algunos de los conductos se pueden llegar a obturar completamente, lo que provoca una retención de leche que empeora los síntomas locales (figura 6).

54 54 Fig Representación esquemática del epitelio y los conductos mamarios en condiciones fisiológicas (A) y en una situación de mastitis (B). Tomado de Rodríguez JM, Jiménez E, Merino V, Maldonado ML, Marín ML, Fernández L, et al. Microbiota de la leche humana en condiciones fisiológicas En muchas ocasiones este tipo de mastitis subclínicas están infradiagnosticadas teniendo como consecuencia un abandono de la lactancia innecesario con las consecuencias que esto tiene para el lactante. 3. Menos frecuente (<3%) es la implicación de Corynebacterium, o de diversas enterobacterias, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Enterobacter spp en procesos subagudos y granulomatosos 162, que tiene un desarrollo lento, pudiendo aparecer meses después de haber dejado la lactancia.