Derrame Pleural en una Paciente con Mieloma Múltiple

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1 Clinical Chemistry 58: (2012) Estudio de Caso Clínico Derrame Pleural en una Paciente con Mieloma Múltiple Jean-Baptiste Oudart, 1 François-Xavier Maquart, 1,2 Oualid Semouma, 1 Magali Lauer, 1 Patricia Arthuis-Demoulin, 1 y Laurent Ramont 1,2* CASO Una mujer de 62 años con disnea de esfuerzo fue admitida en nuestro hospital. Su historia médica incluyó diabetes tipo 2 y mieloma de cadena múltiple (MM) ligera diagnosticada tres años previos. Los resultados de un examen bioquímico básico realizados dos semanas antes fueron normales. La electroforesis de proteína en suero reveló hipoproteinemia (65 g/l; intervalo de referencia, 68 a 73 g/l), asociado con disminución de globulinas (4 g/l; intervalo de referencia, 9 a 15 g/l) pero sin bandas detectable de para proteínas. Un estudio de cadenas ligeras en suero mostró una disminución de cadenas ligeras (0.5 mg/l; intervalo de referencia, 3.3 a 19.5 mg/l y cadenas ligeras ( 0.3 mg/l; intervalo de referencia, 5.7 a 26.3 mg/l); el rango / no pudo ser determinado de manera precisa debido a la baja concentración de cadenas ligeras. Un examen de aspirado de médula ósea realizado 3 meses antes mostró células de plasma con distrofia en una cuenta del 50% de las células nucleadas. En la admisión, las pruebas de laboratorio revelaron valores normales para hemoglobina (142 g/l; intervalo de referencia, 130 a 180 g/l), cuenta de glóbulos blancos ( /L; intervalo de referencia, 4a10 109/L), plaquetas ( /L; intervalo de referencia, 150 a /L) y creatinina [38 mol/l (0.4 mg/dl); intervalo de referencia, 45 a 90 mol/l (0.5 a 1.0 mg/dl)], pero las pruebas también revelaron hipocalcemia ligera [2.14 mmol/l (8.6 mg/dl); intervalo de referencia, 2.20 a 2.60 mmol/l (8.8 a 10.4 mg/dl)]. Se realizaron una radiografía de pecho y tomografía computarizada espinal torácica y mostraron un gran derrame pleural en el lado derecho. La muestra de fluido pleural tuvo una concentración de proteína total de 38 g/l y un conteo de glóbulos blancos de /L, con 100% de células linfáticas. Los resultados de cultivos de bacteria y micobacteria resultaron negativos. Las evaluaciones de 1 CHU de Reims, Laboratoire Central de Biochimie, Reims, France; 2 Université de Reims Champagne-Ardenne, CNRS UMR 6237, Reims, France. * Dirigir correspondencia a los autores a: Laboratoire Central de Biochimie, CHU de Reims, Rue Serge Kochman, Reims Cedex, France. Fax ; lramont@chu-reims.fr. Recibido para publicación: Diciembre 18 de 2010; Aprobado para publicación: Febrero 15 de proteínas por electroforesis de suero, orina y el derrame pleural se realizaron en nuestro laboratorio con el sistema de electroforesis Hydrasys (Sebia). Los resultados de proteína en suero por electroforesis confirmaron la hipoproteinemia (proteína total en suero, 51 g/l), lo que fue asociado con una marcada disminución de la concentraciónde -globulina (2 g/l). No se detectaron bandas de paraproteína (Fig. 1A). Los resultados de la electroforesis de orina mostraron proteinuria (713 mg/24h; intervalo de referencia 150 mg/24 h) asociado con 2 bandas que migraron en SDS-PAGE en las posiciones de cadenas libres ligeras (datos no mostrados). EL análisis de electroforesis estándar del derrame pleural no concentrado mostró una banda discreta migrando en una posición entre las globulinas y. Esta banda correspondió a la presencia de fibrinógenoresidual(1), debidoaquedesapareciódespuésdel tratamiento con reptilasa (Fig. 1B). DISCUSIÓN PREGUNTAS A CONSIDERAR 1. Cuál es el diagnóstico diferencial de un derrame pleural mielomatoso en MM? 2. Deberían las pruebas de laboratorio de fluido pleural en pacientes con mieloma incluir electroforesis por inmunofijación? 3. Debería ser considerada la medición de fluido pleural para cadenas libres ligeras en estos pacientes? El MM es una proliferación maligna de células de plasma que afectan principalmente a la médula ósea. Constituye alrededor del 10% de las malignidades hematológicas (2). Otras áreas, además de la médula ósea pueden también ser invadidas, particularmente el tórax. EL derrame pleural, que podría ser un marcador que compromete al tórax, afecta alrededor del 6% de los pacientes con MM (2, 3). Hay un amplio rango de factores etiológicos que causan derrame pleural en MM (Tabla 1) (2,4 7); sin embargo, los derrames pleurales mielomatosos actuales son muy poco comunes, con menos de 100 casos reportados alrededor del mundo (8, 9 ). Las causas más comunes de derrame pleural asociadas con MM son falla cardiaca, falla renal, derrames relacionados con la neumonía y amiloidosis. La concentración de proteína 672

2 Fig. 1. Examen bioquímico de suero y fluido pleural. Electroforesis de proteína en suero (A) y fluido pleural después del tratamiento de reptilasa (B) mostrando una disminución importante en -globulinas. Los resultados de electroforesis por inmunofijación en suero (C) fueron normales, sin embargo la electrophoresis de inmunofijación de fluido pleural (D) mostró una banda de paraproteína (flecha). total del fluido pleural permite el diagnóstico diferencial entre exudado y trasudado. El exudado es definido por una concentración de proteína en el fluido de 30 g/l. Consecuentemente, en este caso, el derrame fue un exudado, por tanto excluye la falla cardiaca, falla renal crónica, síndrome nefrótico e hipoalbuminemia. En 1994 se definieron tres criterios para confirmar derrame pleural mielomatoso (6 ): (a) demostración de una proteína monoclonal en electroforesis de fluido pleural, (b) detección de células de plasma atípicas en el fluido pleural, y (c) confirmación histológica con una biopsia de muestra pleural o por autopsia. La terapia para derrame pleural depende de la causa de la enfermedad (ver Tabla 1). Consecuentemente, un diagnóstico preciso es esencial para la elección del tratamiento inicial. En el caso reportado, el diagnóstico de derrame pleural mielomatoso no fue obvio. Los resultados de la electroforesis de suero por inmunofijación fueron negativos para bandas monoclonales (Fig. 1C). La ausencia de cadenas libres ligeras en este estudio nos llevó a investigar la hipótesis de síntesis pleural de una cadena libre ligera vinculada con una pleura mielomatosa comprometida. La electroforesis por inmunofijación del derrame pleural claramente identificó una amplia banda de cadenas libres ligeras (Fig. 1D). El ensayo de cadenas libes ligeras en suero mostró un crecimiento de cadenas ligeras (300 mg/l) y disminución de cadenas ligeras ( 0.3 mg/l). El rango / había crecido fuertemente (a 1000) desde el ultimo ensayo realizado 2 semanas antes. En el fluido pleural, las cadenas libres ligeras aumentaron (a 1660 mg/l), mientras que la concentración de cadena ligera fue 0.3 mg/l y el rango / fue Clinical Chemistry 58:4 (2012) 673

3 Tabla 1 Etiologías de derrame pleural en mieloma múltiple. a Falla cardiaca congestiva secundaria a la amiloidosis Falla renal crónica Síndrome nefrótico secundario a infiltración tubular renal con paraproteína y desarrollo de daño glomerular Infiltración directa de fluido pleural de tejidos adyacentes Hipoalbuminemia Embolia pulmonar Neoplasia secundaria Obstrucción del drenaje linfático por infiltración de tumor Infección Compromiso pleural mielomatoso a Uskül et al. (2), Alexandrakis et al. (4), Neuman and Denekamp (5), Rodriguez et al. (6), Lau et al. (7). Se confirmó el diagnóstico de derrame pleural mielomatoso por análisis citomórfico de las células linfáticas en el derrame pleural, lo que reveló una gran mayoría de células de plasma con distrofia positivas para IgG-, algunas veces con núcleos múltiples y excéntricos y asociadas con algunos linfocitos pequeños. Por lo general, la exploración bioquímica de un derrame pleural asociado con MM incluye la medición de las proteínas totales en el fluido pleural, electroforesis de proteína en suero y electroforesis de proteína en fluido pleural. En este caso clínico, la electroforesis de las muestras de suero y fluido pleural no mostraron bandas anormales, solo una disminución de -globulinas. Debido a que las cadenas libres ligeras pudieron ser indetectables con electroforesis estándar, decidimos realizar electroforesis por inmunofijación del suero y fluido pleural. La electroforesis por inmunofijación de las proteínas del derrame pleural permitió la detección de una banda delgada revelada por el antisuero de la cadena ligera. Hasta ahora, el ensayo de cadenas libres ligeras en suero en combinación con la electroforesis de proteína en suero y la electroforesis por inmunofijación han sido suficientes para detectar desórdenes de las células de plasma. Las mediciones de cadenas libres ligeras también tienen un valor pronóstico primordial en el MM (10).Enelactual caso, observamos una elevación importante en las cadenas libres ligeras en el derrame pleural (rango / 5000). Este incremento fue mayor que el encontrado en el suero (rango / 1000). Este hallazgo defendió una síntesis local de cadenas libres ligeras. Esto también pudo ser un reflejo de diferentes mecanismos en el fluido pleural y en la sangre. Dichas diferencias han sido reportadas previamente. Además, la presencia de un gran número de células de plasma con distrofia en el derrame pleural vuelve más probable la hipótesis de síntesis local. PUNTOS PARA RECORDAR Un derrame pleural se encuentra en cerca del 6% de casos con MM, pero el derrame pleural mielomatoso es poco común, con de 100 casos reportados alrededor del mundo. En una exploración bioquímica básica de MM asociado con derrame pleural deberá incluirse un análisis de proteína por electroforesis de suero y fluido pleural, combinado con un estudio de anatomía patológica. Una disminución significativa de la concentración de -globulina en suero o fluido pleural deberá ser seguida por un ensayo de cadena libre ligera. La electroforesis por inmunofijación de fluido pleural debe realizarse sistemáticamente en casos de derrame pleural asociado con MM. Debe realizarse un ensayo de cadenas libres ligeras en el fluido pleural para diagnosticar compromiso pleural mielomatoso. De acuerdo con esto, la medición de cadenas libres ligeras es la clave para confirmar el diagnóstico de un derrame pleural mielomatoso. En tal caso difícil, la electroforesis por inmunofijación de las proteínas del derrame pleural asociada con la medición de cadenas libres ligeras en el fluido pleural nos permitieron el diagnóstico de origen mielomatoso del derrame pleural, en asociación con un estudio de patología anatómica. Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la concepción y diseño, adquisición de datos y análisis e interpretación de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores de Potenciales Conflictos de Interés: Ningún autor declaró algún posible conflicto de interés. Referencias 1. Qiu LL, Levinson SS, Keeling KL, Elin RJ. Convenient and effective method for removing fibrinogen from serum specimens before protein electrophoresis (Método conveniente y efectivo para remover fibrinógeno de muestras de suero después de la electroforesis de proteínas). Clin Chem 2003;49: Uskül BT, Türker H, Emre Turan F, Unal Bayraktar O, Melikoğlu A, Tahaoğlu C, Oz B. Pleural effusion as the first sign of multiple myeloma (derrame pleural como primer signo de mieloma multiple). Tuberk Toraks 2008;56: Natori K, Izumi H, Nagase D, Fujimoto Y, Ishihara S, Kato M, et al. IgD myeloma indicated by plasma cells in the peripheral blood and massive pleural effusion (Mieloma IgD indicado por células de plasma en la sangre 674 Clinical Chemistry 58:4 (2012)

4 periférica y derrame pleural masivo). Ann Hematol 2008;87: Alexandrakis MG, Passam FH, Kyriakou DS, Bouros D. Pleural effusions in hematologic malignancies (derrames pleurales en malignidades hematológicas). Chest 2004;125: Neuman G, Denekamp Y. Dyspnea and pleural effusion as presenting clinical manifestations of multiple myeloma (Disnea y derrame pleural como presentación de manifestaciones clínicas de mieloma múltiple). Isr Med Assoc J 2009;11: Rodríguez JN, Pereira A, Martínez JC, Conde J, Pujol E. Pleural effusion in multiple myeloma (derrame pleural en myeloma múltiple). Chest 1994;105: Lau LG, Chng WJ, Tan LH, Liu TC. Malignante pleural effusion in a patient with multiple myeloma (derrame pleural maligno en un paciente con mieloma multiple). Diagn Cytopathol 2005;32: Kamble R, Wilson CS, Fassas A, Desikan R, Siegel DS, Tricot G, et al. Malignant pleural effusion of multiple myeloma: prognostic factors and outcome (derrame pleural maligno de mieloma multiple: factores pronósticos y resultados). Leuk Lymphoma 2005;46: Chang H, Chou WC, Lee SY, Huang JY, Hung YH. Myelomatous pleural effusion in a patient with plasmablastic myeloma: a case report (derrame pleural mielomatoso en un paciente con mieloma plasmablástico: un reporte de caso). Diagn Cytopathol 2009;37: Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al. International myeloma working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders (Directrices del grupo internacional de trabajo de mieloma para análisis de cadenas libres ligeras en suero en mieloma múltiple y desordenes relacionados). Leukemia 2009; 23: COMENTARIO Keith Stockerl-Goldstein * Este casodescribelautilidaddelamedicióndecadenaslibres ligeras (FLCs encontradas en el fluido pleural para apoyar el diagnóstico de derrame pleural mielomatoso. El análisis de FLC en suero se ha convertido en una herramienta importante para el diagnóstico, pronóstico y respuesta a la terapia de dichas discrasias de células de plasma como el mieloma múltiple (MM) y la amiloidosis de cadena ligera primaria amiloidea. El ensayo de FLC es diferente de métodos previos de detección de cadenas ligeras usando anticuerpos policlonales que se adhieren a epítopes ocultos presentes cuando las cadenas ligeras son unidas en la inmunoglobulina de cadenapesada. Aunqueexistenciertaslimitacionespotenciales para el ensayo de FLC (1), se han convertido en una herramienta importante para el diagnóstico y manejo de desordenes de células de plasma. Los pacientes con MM tienen una población maligna de células clonales de plasma en la médula ósea y generalmente también presentan problemas relacionados con lesiones líticas de hueso, anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia. En casi cualquier tipo de tejido puede ocurrir afectación extra medular de MM pero es raro que ocurra en el momento del diagnóstico. Es más común en pacientes con recaídas y enfermedad refractaria. Existen datos que sugieren que la incidencia de enfermedad extra medular se ha incrementado en la era del uso de nuevos agentes de quimioterapia para esta enfermedad, tales como talidomida, bortezomib y lenalidomida (2). No se ha establecido si la paciente del presente caso fue previamente tratada con quimioterapia y qué agentes División de Oncología, Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO. * Dirigir correspondencia al autor a: Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave., CB 8007, St. Louis, MO Fax ; ksgoldstein@wustl.edu. Recibido para publicación: Enero 9 de 2012; Aprobado para publicación: Enero 13 de 2012 pudieron haber sido usados, pero dada la historia clínica es probable que haya recaído la enfermedad. Es esencial diferenciar la causa de derrame pleural en pacientes con MM para implementar la terapia apropiada. El diagnóstico de derrame pleural mielomatoso puede ser difícil, especialmente en pacientes con mieloma de cadena ligera. El uso del ensayo FLC fue esencial para proporcionar el diagnóstico en este caso y podría ser incluido en el grupo de trabajo de diagnóstico. Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores de posibles conflictos de interés:en relación con el manuscrito, todos los autores elaboraron la forma de Declaración de Posible Conflicto de Interés. Posibles conflictos de interés: Empleo o Liderazgo: No se declara. Papel del Consultor o Asesor: No se declara. Propiedad: No se declara. Honorarios: K. Stockerl-Goldstein, Oficina de oradores de Celgene y Millennium. Fondos de Investigación:No se declara. Testimonio de Expertos: No se declara. Referencias 1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders (Directrices del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma para análisis de cadena libre ligera en suero en mieloma múltiple y desordenes relacionados). Leukemia 2009;23: Short KD, Rajkumar SV, Larson D, Buadi F, Hayman S, Dispenzieri A, et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma (Incidencia de enfermedad extramedular en pacientes con myeloma multiple en la era de nuevas terapias y la actividad de pomalidomida en mieloma extra medular). Leukemia 2011;25: Clinical Chemistry 58:4 (2012) 675

5 COMENTARIO Armin P. Piehler * Sea que el derrame pleural en myeloma multiple (MM) se deba a causas benignas, incluyendo falla cardiaca, insuficiencia renal e hipoalbuminemia; ocurre en cerca del 6% de todos los pacientes. El derrame pleural mielomatoso (MPE) es una rareza. El MPE indica un curso agresivo del MM, con un tiempo de supervivencia media de aproximadamente 4 meses. Por tanto, es imperativa la acción pronta y apropiada de los derrames pleurales en MM. Además, para la detección de células de plasma atípicas en el fluido pleural y la confirmación histológica de MPE, la identificación de proteína monoclonal en el derrame pleural es esencial. Generalmente se utiliza la electroforesis de proteínas. Como se describe en este caso por Oudart et al., sin embargo, el MM de cadena ligera puede representar un obstáculo para el diagnóstico, debido a que solo cerca del 50% de los casos exhiben una banda monoclonal después de la electroforesis de proteína en suero y aún la inmunofijación de suero puede no demostrar una banda monoclonal en todos los pacientes con MM de cadena ligera. En el caso que se reporta, el análisis de inmunofijación y la cuantificación de cadenas libres ligeras en el derrame pleural demostraron la presencia Fürst Medical Laboratory, Oslo, Norway. * Dirigir correspondencia al autor a: Fürst Medical Laboratory, Søren Bullsvei 25, Oslo 1051, Norway. Fax: ; armin.piehler@medisin.uio.no. Recibido para publicación: Abril 15 de 2011; Aceptado para publicación Abril 18 de de cadenas libres ligeras monoclonales. La cuantificación de cadenas libres ligeras en un derrame pleural es un nuevo enfoque y la concentración de cadenas libres ligeras en el derrame pleural mayor que en el suero indicaron una producción localizada en este caso. Con un tiempo de supervivencia media de 4 meses en los pacientes con MPE, in los médicos ni los pacientes tienen mucho tiempo para obtener un diagnóstico apropiado y para comenzar la terapia adecuada. En dichos casos, el método de diagnóstico más sensible tiene que ser utilizado. Por ahora, las pruebas de rutina más sensibles para detectar componentes monoclonales en suero son una combinación de electroforesis de proteína, inmunofijación y cuantificación de cadenas libres ligeras. Esto es lo más probable y cierto para la detección de proteínas monoclonales en los derrames pleurales y estos métodos podrían por tanto también ser usados para descubrir el origen de los derrames pleurales asociados con MM. Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores de posibles conflictos de interés:ningún autor declaró algún posible conflicto de interés. 676 Clinical Chemistry 58:4 (2012)