GUIA DE MANEJO DE PROTOCOLO DE LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA EN NIÑOS DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA

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1 PÀGINA 1 de 24 GUIA DE MANEJO DE PROTOCOLO DE LEUCEMIA LINFOIDE DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA Revisión y adaptación de la presente guía: No NOMBRE FUNDACIÓN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO FIRMA 1 2 COORDINADOR ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DR. JOHN EDGAR LOPERA MARIN PEDIATRA REVISÓ Y ADAPTÓ REVISÓ Y ADAPTÓ

2 PÀGINA 2 de 24 TABLA DE CONTENIDO 1 OBJETIVOS METODOLOGÍA PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICO CONSENTIMIENTO INFORMADO CONSIDERACIONES ESPECIALES Y DEFINICIONES DE VARIABLES RECOMENDACIONES GENERALES ESQUEMA DE TRATAMIENTO RECOMENDACIONES GENERALES PERIODICIDAD DE REVISIÓN DE LA GUÍA BIBLIOGRAFÍA... 24

3 PÀGINA 3 de 24 1 OBJETIVOS General Mejorar la supervivencia total y la supervivencia libre de recaída de los pacientes menores de 15 años de edad con leucemia linfoide aguda no B (L3), diagnosticados y tratados en el grupo de oncología pediátrica de nuestra Institución, mediante un protocolo de quimioterapia basado en los tratamientos BFM. Específicos Medir la respuesta a tratamiento de acuerdo a un nuevo sistema de clasificación único y uniforme tomando en cuenta la edad, número de leucocitos al diagnóstico, respuesta a esteroides, inmunofenotipo, citogenética y compromiso extra medular. Evaluar la respuesta a esteroides de los pacientes con leucemia linfoide aguda que ingresen al protocolo. Evaluar la respuesta al tratamiento de inducción a la remisión y la toxicidad del mismo de acuerdo a grupos de riesgo. Evaluar la mortalidad durante el tratamiento de los pacientes menores de 15 años de edad con diagnóstico de Leucemia Linfoide Aguda. Evaluar la toxicidad aguda por grupos de riesgo y por etapas del protocolo de tratamiento. Evaluar la toxicidad aguda por grupos de riesgo y por etapas del protocolo de tratamiento. Evaluar la supervivencia libre de evento y supervivencia total de los pacientes menores de 15 años de edad tratados con el protocolo. Detectar causas de abandono durante el tratamiento de LLA. Hipótesis El protocolo reducirá en un 50 % las muertes por enfermedad durante el tratamiento. El protocolo LLA mejorará en un 20 % la supervivencia libre de recaída y supervivencia total de los pacientes con leucemia aguda linfoide de riesgo bajo y en un 15 % la de los pacientes con riesgo alto.

4 PÀGINA 4 de 24 2 METODOLOGÍA Criterios de inclusión Pacientes menores de 15 años de edad con diagnóstico de Leucemia linfoide aguda de células T o B no maduras, sin tratamiento previo. (Se acepta haber recibido solamente esteroides por 7 días). Criterios de exclusión - Pacientes con VIH positivo. - Pacientes con leucemia linfoide aguda como segunda neoplasia. - Pacientes con leucemia linfoide aguda con cardiopatía compleja que contraindique el uso de antraciclinas, con fracción de eyección ventricular anormal para la edad, por medicina nuclear (FEVI) o ecocardiograma. Criterios de retirada. - Recaída en cualquier sitio. - Abandono del tratamiento. - Leucemia resistente al tratamiento. - Toxicidad que impida la administración del tratamiento planteado. 3 PROCEDIMIENTOS 1. Al ingreso al paciente se le realizará: 2. Historia clínica y examen físico completo. 3. Valoración nutricional. Registrar grado de desnutrición en el diagnóstico de ingreso. 4. Valoración por cirugía pediátrica para planear colocación de catéter implantable. 5. Valoración por odontología pediátrica. 6. Cuadro hemático, recuento de plaquetas, frotis de sangre periférico, bilirrubinas, transaminasas, albúmina, proteínas totales, nitrógeno ureico, creatinina, sodio, cloro, potasio, calcio, fósforo, magnesio, TP, TTP, fibrinógeno, hemoclasificación, coprológico y examen parcial de orina. 7. Serología para hepatitis B y C (AgsHB, Anti-Ags HB, Anti-Core HB, Anticuerpo para hepatitis C), serología para HIV. 8. Radiografía tórax PA y lateral. 9. Ecografía abdominal. 10. Ventriculografía por medicina nuclear o ecocardiograma para medir fracción de eyección ventricular y fracción de acortamiento. 11. Los pacientes con alteraciones de conciencia o pares craneales se le solicitará TAC o RMN simple y contrastada. 12. Valoración por trabajo social. 13. Valoración por psiquiatría.

5 PÀGINA 5 de 24 4 DIAGNÓSTICO El diagnóstico será sospechado por los hallazgos clínicos o la presencia de blastos en sangre periférica y establecido con al menos 25 % de blastos linfoides en médula ósea, con o sin blastos en líquido cefalorraquídeo. 1. El diagnóstico inicial de LLA y sus subtipos se hará por morfología, utilizando la clasificación French-American-British (FAB), histoquímica, inmunofenotipo y citogenética. 2. Todas las muestras de mielograma y biopsia serán enviadas al grupo de Hematopatología para el estudio morfológico, citoquímica e inmunofenotipo por citometría de flujo. 3. Se enviará muestra de médula ósea al grupo de genética para las pruebas de citogenética. 4. Se realizará punción lumbar el mismo día que se realiza el mielograma inicial, excepto para los pacientes con hiperleucocitosis en quienes se difiere hasta que haya desaparecido esta condición, para toma de líquido cefalorraquídeo (LCR) y la muestra enviada al grupo de patología para citología y al laboratorio central para citoquímico. 5 CONSENTIMIENTO INFORMADO. Una vez confirmado el diagnóstico se solicita consentimiento informado a los padres o tutor del niño (compromiso de cumplimiento del tratamiento). DEFINICIÓN DE GRUPOS DE RIESGO Se clasificarán en tres grupos de riesgo teniendo en cuenta las siguientes características al momento del diagnóstico. Edad, número de leucocitos en el primer cuadro hemático, compromiso extramedular, número de blastos absolutos al día 8 de tratamiento con prednisona contando como día uno el primer día que recibe el medicamento, inmunofenotipo, cariotipo y resultado de médula ósea al final de la inducción, tomada entre el día 35 y 42 de haber iniciado el tratamiento. Grupo de riesgo bajo 1. Edad mayor de 1 y menor de 6 años. 2. Leucocitos al diagnóstico < mm3 3. Respuesta a prednisona el día 8: buena (menos de 1000 blastos en sangre periférica después de 7 días de prednisona). 4. Médula ósea de fin de inducción: M1. 5. Inmunofenotipo: no T. 6. Citogenética: ausencia de t (4;11) o recombinación MLL/AF4, ausencia de t (9;22) o recombinación BCR/ABL. 7. SNC negativo. 8. Masa mediastinal negativa. Grupo de riesgo intermedio 1. Respuesta a prednisona el día 8: buena (menos de 1000 blastos en sangre periférica después de 7 días de prednisona). 2. Médula ósea de fin de inducción: M1. 3. Citogenética: ausencia de t(4;11) o recombinación MLL/AF4, ausencia de t(9;22) o recombinación BCR/ABL.

6 PÀGINA 6 de 24 La presencia de los tres criterios anteriores más uno cualquiera de los siguientes clasifica al paciente en el riesgo intermedio. 1. Edad menor de 1 año o mayor de 6 años. 2. Leucocitos al diagnóstico > mm3 3. Inmunofenotipo de células T. 4. SNC positivo. 5. Masa mediastinal presente. Grupo de riesgo alto. 1. Respuesta a prednisona el día 8: mala (> 1000 blastos en sangre periférica después de 7 días de prednisona). 2. Médula ósea de fin de inducción M2 o M3. 3. Citogenética: presencia de t(4;11) o recombinación MLL/AF4, presencia de t(9;22) o recombinación BCR/ABL. La presencia de un solo criterio clasifica a los pacientes en el riesgo alto, independientemente de la edad o el conteo de leucocitos al diagnóstico. Nota: en los casos en los cuales no hay crecimiento celular o no es posible determinar alteraciones citogenéticas por cariotipo, se clasificará el paciente de acuerdo con los criterios restantes. 6 CONSIDERACIONES ESPECIALES Y DEFINICIONES DE VARIABLES. Masa mediastinal: la medición del compromiso mediastinal se hará con radiografía simple a nivel de la quinta vértebra torácico al inicio (Rx PA inicial y en el día 33) y al final de la inducción a la remisión. Los pacientes clasificados como riesgo intermedio en quienes la masa mediastinal desaparece al final de la inducción continúan en ese mismo grupo y aquellos cuya masa mediastinal no desaparece completamente se le solicitará TAC de tórax una semana después de terminada la inducción y se evaluará la necesidad de biopsia. Si en el examen histológico se confirma infiltración leucémica pasará al grupo de alto riesgo, de lo contrario continuará en el grupo de riesgo intermedio. En BFM 2002 se considera radioterapia local a mediastino Compromiso testicular: el compromiso testicular al inicio del tratamiento no hace parte de los criterios de clasificación por grupos de riesgo. El aumento no doloroso del testículo sin signos de inflamación o infección es sospechoso de infiltración leucémica. Se solicitará ecografía testicular, si se descarta, orquitis, epididimitis, celulitis, varicocele, hidrocele y hernia escrotal, se realizará biopsia del testículo. La persistencia de compromiso testicular probado por biopsia al final de la inducción clasifica al paciente como alto riesgo y debe recibir radioterapia local (1800 cgy). En BFM 2002 si no se ha normalizado el tamaño del testículo al día 33, se reevaluará luego de completar la intensificación, con nueva biopsia y se clasifica como riesgo alto.

7 PÀGINA 7 de 24 El compromiso óseo: no hace parte de los criterios de clasificación en grupos de riesgo ya que no tiene repercusión en el pronóstico de los pacientes. Las lesiones líticas progresivas que persistan después de la inducción deben ser biopsiadas, y lesiones esqueléticas floridas en la RM, y si el examen histológico demuestra infiltración leucémica se discutirá la posibilidad de tratamiento local con el grupo de radioterapia y en junta definir un tratamiento más intenso al grupo de riesgo original. Lesión lítica=biopsia. Punto final: para el análisis de los datos de cada paciente el punto final será la presencia de un evento, definido como la falla en lograr la remisión, recaída, muerte temprana (en inducción), muerte en remisión completa y aparición de segunda neoplasia. Respuesta a prednisona: es evaluada por el conteo de blastos absolutos en sangre periférica en el día 8 de tratamiento, después de haber administrado 7 días de prednisona por vía oral. Se calcula multiplicando el número de leucocitos por el % de blastos en el cuadro hemático. Los pacientes con menos de 1000 blastos son considerados buenos respondedores y los pacientes con 1000 ó más blastos son malos respondedores. El frotis de sangre periférica del diagnóstico y del día 8 idealmente debe ser revisado por una misma persona. Definición del estado de médula ósea: se define por el % de blastos en la muestra de médula ósea (M1 < 5 %, M %, M3 >25 %). Remisión completa: ausencia de blastos en sangre periférica y líquido cefalorraquídeo; con menos de 5 % de blastos en el aspirado de médula ósea (con celularidad normal o levemente disminuida, pero con signos de recuperación hematopoyética), y sin evidencia de enfermedad localizada al día 33. Al examen físico y/o por imágenes sin evidencia clínica de infiltración leucémica localizada. Falla a la inducción: los pacientes que no cumplen los criterios de remisión completa al final de la inducción. Leucemia resistente: la falla en lograr remisión completa al finalizar la fase de consolidación. Supervivencia libre de evento: el tiempo transcurrido desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha del primer evento o la fecha del último control para los pacientes que no presenten un evento. Recaída médula ósea aislada: linfoblastos > 25 % de células nucleadas en médula ósea. médula ósea debe ser considerada comprometida si contiene más de 5 % de linfoblastos. La Recaída SNC aislada: Células > 5/uL LCR y linfoblastos inambiguos identificados. Masa intracerebral al TAC/RM y/o linfoblastos en LCR, SP o MO, la biopsia es necesaria para establecer el diagnóstico. Recaída testicular aislada: edema duro no doloroso uni/bilateral. Con volumen testicular mayor de 2 desviaciones por orquidometro de Prader, y con diagnóstico confirmado por biopsia. Recaída combinada: compromiso simultáneo de 2 compartimientos o localizaciones.

8 PÀGINA 8 de 24 Abandono de tratamiento: suspensión del tratamiento planeado por: 4 semanas: durante la fase de inducción, intensificación y consolidación. 8 semanas: durante el resto de las etapas del tratamiento, sin que exista una condición médica que lo justifique. Interrupción del tratamiento: suspensión del tratamiento planeado por una condición médica (complicaciones) justificada o la suspensión del tratamiento durante un menor tiempo al definido para abandono sin una condición médica que lo justifique. 7 RECOMENDACIONES GENERALES A. Dosis de medicamentos: deben ser calculadas con base en la superficie corporal. Los lactantes entre 0 y 6 meses recibirán 2/3 de la dosis calculada por m2. Entre los 7 y 12 meses recibirán ¾ de la dosis. Mayores de 12 meses con peso mayor a 10 kg reciben el 100 % de la dosis. Lactantes mayores de 12 meses con peso inferior a 10 kg la dosis se calcula en mg/kg de acuerdo a la siguiente fórmula: Dosis mg/kg (U/kg) = 1/30 x dosis en mg/m2 (U/m2). La superficie corporal debe ser recalculada en cada fase y la dosis reajustada si fuera necesario. B. Quimioterapia intratecal: dosis en mg de medicamentos calculada por edad EDAD Metotrexate mg Citarabina mg Dexametasona mg < a < a < C. En todas las fases del tratamiento donde se apliquen vincristina y L-asparaginasa, la dosis de vincristina debe administrarse como mínimo 12 horas antes de la L-asparaginasa, debido a que esta última es hepatotóxica y puede incrementa el riesgo de neurotoxicidad por una disminución en el metabolismo hepático de la vincristina. D. Antes del inicio de la quimioterapia es fundamental evaluar las alteraciones metabólicas del síndrome de lisis tumoral para iniciar la profilaxis de la neuropatía por ácido úrico o su tratamiento, de acuerdo a las guías del servicio. E. Los pacientes febriles deben ser tratados con los lineamientos de la guía de tratamiento del niño neutropénico febril. F. El apoyo transfusional se hará de acuerdo con las guías del servicio. Los pacientes con Hb<8 g/dl deben recibir transfusión de GR empacados (radiados con filtro desleucocitador) con el propósito de lograr una Hb de 10 g/dl y se debe corregir la trombocitopenia grave con plaquetas < mm3 con o sin sangrado previo a realizar la punción lumbar. Los pacientes con hiperleucocitosis (leucocitos > mm3) que se encuentren hemodinámicamente compensados no deben ser transfundidos con GRE para evitar la hiperviscocidad.

9 PÀGINA 9 de 24 G. En los casos con hiperleucocitosis, lo cual se presenta entre un 6 y un 20 % de las leucemias linfoblásticas agudas, iniciar hiperhidratación, alcalinización de la orina y alopurinol de acuerdo a la guía de síndrome de lisis tumoral. La decisión de leucoferesis es individualizada, los casos asintomáticos y que respondan al inicio de tratamiento con esteroides pueden ser manejados conservadoramente, sin embargo en los pacientes con síntomas respiratorios (hipoxia, dificultad respiratoria o infiltrados pulmonares) o con síntomas o signos neurológicos que sugieran leucostasia cerebral el procedimiento debe realizarse de urgencia. En los lactantes con peso< 15 kg con hiperleococitosis puede realizarse una exanguinotransfusión (contraindicada en estado de choque, insuficiencia renal, hepática, pulmonar y cardiaca). H. Protección gástrica: se inicia protectores de mucosa como el hidróxido de magnesio (Mylanta) o alginato de sodio (Milpax) administrados una a dos horas antes de comidas y al acostarse y ranitidina 2 mg/kg de peso vía oral cada 12 horas. Como alternativa se puede utilizar omeprazol en dosis de mg/kg/día cada 24 horas. I. Acceso venoso: la colocación de catéter venoso central (catéter implantable) que garantiza un acceso venoso prolongado es necesario en todos los pacientes para mejorar la calidad de vida de los niños. El manejo protocolizado de los pacientes con catéter por personal entrenado para tal fin reduce el riesgo de infecciones. La implantación del catéter se recomienda una vez documentada la remisión completa (durante la fase de intensificación). 8 ESQUEMA DE TRATAMIENTO 8.1 RIESGO BAJO Protocolo I / 1 (Inducción) Esta fase consiste de dos etapas. La primera que llamaremos de Inducción a la remisión, va del día uno al día 42 de tratamiento y se realizará con la aplicación sistémica de cuatro medicamentos y tres dosis de quimioterapia intratecal. Del día uno al día ocho solo se administrará prednisona por vía oral y la primera dosis de quimoterapia intratecal como una prefase, el día ocho se tomará un cuadro hemático para evaluar respuesta a esteroides. Al final de la etapa de inducción y con cuadro hemático con hemoglobina mayor a 8 g/dl, neutrófilos absolutos > 500 y plaquetas > mm3, se realizará estudio de la médula ósea para evaluar respuesta a la inducción. Prednisona vo 60 mg/m2/d día 1 al 28 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Doxorubicina iv 1h 30 mg/m2 día 8 y 15 Dexrazoxane 300 mg/m2 día 8 y 15 L-asparaginasa im 5000 UI/m2 día Quimioterapia intratecal según edad día 8-18*-22-27*-35 Médula ósea fin inducción día 35 a 42

10 PÀGINA 10 de 24 Profilaxis al sistema nervioso central. Los pacientes con Leucemia de células no-t con estado de SNC 2 recibirán durante la inducción a la remisión dosis adicionales de quimioterapia intratecal los días 18 y 27. La segunda etapa de la fase de inducción/intensificación, la llamaremos de Intensificación, iniciará al siguiente día de la toma de la médula ósea de final de inducción con cuadro hemático con leucocitos 2000/mm3, neutrófilos absolutos de 500 y plaquetas de mm3. Protocolo I / 2 (Intensificación) 6-Mercaptopurina vo 60 mg/m2 día 36 a 64 (28 días) Ciclofosfamida iv 1h Citarabina iv 1000 mg/m2 75 mg/m2 Mesna iv 400 mg/m2 hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 36 y 64 (día 1 y 21 de la segunda fase) día día 45 y 59 La aplicación de la segunda dosis de ciclofosfamida requiere de leucocitos > 1000/mm3, neutrófilos absolutos de 300 y plaquetas > /mm3. La aplicación del segundo bloque de citarabina se hará con un mínimo de leucocitos de 500/mm3 y plaquetas de /mm3. La fase de consolidación se iniciará cuando el paciente se encuentre en remisión completa, con más de 1500 leucocitos, con neutrófilos absolutos >500 y plaquetas > 50000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno uréico y creatinina normales para la edad, y consiste en cuatro aplicaciones intravenosas de metotrexate a dosis altas en infusión de 24 horas (200 mg/m2, 10 % de la dosis, en bolo de treinta minutos y 1.8 g/m2, 90 % de la dosis, en 23.5 horas) con quimioterapia intratecal con cada aplicación y rescate con folinato de calcio (leucovorin), además de la administración de 6 mercaptopurina vía oral durante 56 días. Protocolo mm (Consolidación) 6-Mercaptopurina vo 25 mg/m2 día 1 a 56 ( dos meses ) Metotrexate iv 2000 mg/m2 día Folinato de calcio 15 mg/m2 horas Quimioterapia intratecal según edad día El ácido folínico de rescate se inicia a la hora 42 de haber iniciado el metotrexate con 15 mg/m2, continuando con 15 mg/m2 cada 6 horas hasta completar 5 dosis (horas ). La aplicación de cada bloque de metotrexate se hará previa valoración clínica y de las condiciones hematológicas anotadas.

11 PÀGINA 11 de 24 Protocolo II / 1 (Re inducción) La primera etapa la llamaremos reinducción y consiste en la aplicación sistémica de cuatro medicamentos sin aplicación de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la última dosis de metotrexate de la fase de consolidación, previo control médico, y con cuadro hemático con más de 2500 leucocitos/mm3 con neutrófilos absolutos > 1000, plaquetas > /mm3, glicemia, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina, electrolitos, y fibrinógeno normales. En casos con leucopenia < 500/mm3 y neutropenia < 200 el inicio de vincristina y doxorubicina puede ser retardado. Dexametasona vo 10 mg/m2 día 1 a 21 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Daunorubicina iv 1h 30/mg/m2 día 8 y 15 L-asparaginasa im UI/m2 día La dexametasona se reduce a partir del día 22 en 50 % cada tercer día hasta suspender. La segunda etapa que denominaremos reintensificación consiste en la aplicación de tres medicamentos en forma sistémica y dos aplicaciones de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la reinducción, previo control médico, y con cuadro hemático con leucocitos mayores de 2.000/mm3 con neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > /mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina. Protocolo II / 2 (Reintensificación) 6-Tioguanina vo 60 mg/m2 día 1 a 14 Ciclofosfamida iv 1h 1000 mg/m2 día 1 Citarabina iv 75 mg/m2 día Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 3-10 Mientras las condiciones clínicas del paciente lo permitan, una vez iniciado el bloque de citarabina no debe interrumpirse la 6- thioguanina, la cual se reinicia posteriormente hasta completar la dosis planeada de 14 días. Mantenimiento Se iniciará dos semanas después de terminada la fase de reinducción/reintensificación, previo control médico, y con cuadro hemático con leucocitos 1500, neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina normales. El mantenimiento se hará hasta completar 24 meses totales de tratamiento, con dos medicamentos administrados por vía oral.

12 PÀGINA 12 de 24 Metotrexate vo 20 mg/m2 semanal 6-Mercaptopurina vo 50 mg/m2 diario Quimioterapia intratecal según edad cada 4 semanas por 4 dosis La dosis de metotrexate se ajustará para mantener las cifras de leucocitos entre 2000 y 3000/mm3. Recuento de leucocitos/mm3 dosis de metotrexate < 1000 no metotrexate % % > % El control de las cifras de leucocitos se hará mensualmente con un cuadro hemático. Las transaminasas, bilirrubinas, creatinina y parcial de orina y albúmina deben ser evaluadas cada 12 semanas. El mantenimiento se debe interrumpir cuando los leucocitos son menores de 1000/mm3, en presencia de un cuadro infeccioso viral o bacteriano, transaminasas (ALT/AST) > 5 veces el valor normal para la edad, bilirrubinas >3 veces el valor normal para la edad, por hepatitis, diarrea prolongada o neumonitis. 8.2 RIESGO INTERMEDIO Esta fase consiste de dos etapas. La primera que llamaremos de Inducción a la remisión, va del día uno al día 42 de tratamiento y se realizará con la aplicación sistémica de cuatro medicamentos y tres dosis de quimioterapia intratecal. Del día uno al día ocho solo se administrará prednisona por vía oral y la primera dosis de quimoterapia intratecal como una prefase, el día ocho se tomará un cuadro hemático para evaluar respuesta a esteroides. Al final de la etapa de inducción y con cuadro hemático con hemoglobina mayor a 8 g/dl, neutrófilos absolutos > 500 y plaquetas > mm3, se realizará estudio de la médula ósea para evaluar respuesta a la inducción. Protocolo I / 1 (Inducción) Prednisona vo 60 mg/m2/d día 1 al 28 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Doxorubicina iv1h 30 mg/m2 día Dexrazoxane 300 mg/m2 día L-asparaginasa im 5000 UI/m2 día Quimioterapia intratecal según edad día 8-18*-22-27*-35 Médula ósea fin inducción día 35 a 42

13 PÀGINA 13 de 24 Protocolo I / 2 (Intensificación) 6-Mercaptopurina vo 60 mg/m2 día 36 a 64 (28 días) Ciclofosfamida iv 1h 1000 mg/m2 día 36 y 58 (día 1 y 21 segunda fase) Citarabina iv 75 mg/m2 Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 45 y 59 día La aplicación de la segunda dosis de ciclofosfamida requiere de leucocitos > 1000/mm3, neutrófilos absolutos de 300 y plaquetas > /mm3. La aplicación del segundo bloque de citarabina se hará con un mínimo de leucocitos de 500/mm3 y plaquetas de /mm3. La fase de consolidación se iniciará cuando el paciente se encuentre en remisión completa, con más de 1500 leucocitos, con neutrófilos absolutos >500 y plaquetas > 50000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno uréico y creatinina normales para la edad, y consiste en cuatro aplicaciones intravenosas de metotrexate a dosis altas en infusión de 24 horas (200 mg/m2, 10 % de la dosis, en bolo de treinta minutos y 1.8 g/m2, 90 % de la dosis, en 23.5 horas) con quimioterapia intratecal con cada aplicación y rescate con folinato de calcio (leucovorin), además de la administración de 6 mercaptopurina vía oral durante 56 días. Protocolo mm (Consolidación): cuatro bloques. 6-Mercaptopurina vo 25 mg/m2 día 1 a 56 ( dos meses ) Metotrexate iv 2000 mg/m2 día Folinato de calcio 15 mg/m2 horas Quimioterapia intratecal según edad día El ácido folínico de rescate se inicia a la hora 42 de haber iniciado el metotrexate con 15 mg/m2, continuando con 15 mg/m2 cada 6 horas hasta completar 5 dosis (horas ). La aplicación de cada bloque de metotrexate se hará previa valoración clínica y de las condiciones hematológicas anotadas. Protocolo II / 1 (Reinducción) La primera etapa la llamaremos reinducción y consiste en la aplicación sistémica de cuatro medicamentos sin aplicación de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la última dosis de metotrexate de la fase de consolidación, previo control médico, y con cuadro hemático con más de 2500 leucocitos/mm3 con neutrófilos absolutos > 1000, plaquetas > /mm3, glicemia, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina, electrolitos, y fibrinógeno normales. En casos con leucopenia < 500/mm3 y neutropenia < 200 el inicio de vincristina y doxorubicina puede ser retardado.

14 PÀGINA 14 de 24 Los pacientes con compromiso del sistema nervioso central al diagnóstico recibirán quimioterapia intratecal los días 1 y 18 de la reinducción. La dexametasona se reduce a partir del día 22 en 50 % cada tercer día hasta suspender. La segunda etapa que denominaremos reintensificación consiste en la aplicación de tres medicamentos en forma sistémica y dos aplicaciones de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la reinducción, previo control médico, y con cuadro hemático con leucocitos mayores de 2.000/mm3 con neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > /mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina. Dexametasona vo 10 mg/m2 día 1 a 21 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Daunorubicina iv 1h 30/mg/m2 día 8 y 15 Dexrazoxane 300 mg/m2 día 8 y 15 L-asparaginasa im UI/m2 día Quimioterapia intrateal *día 1 y 18. Protocolo II / 2 (Re intensificación) Mientras las condiciones clínicas del paciente lo permitan, una vez iniciado el bloque de citarabina no debe interrumpirse la 6- thioguanina, la cual se reinicia posteriormente hasta completar la dosis planeada de 14 días. Profilaxis al sistema nervioso central: solo los pacientes con leucemia de células T con estado de SNC 1 o SNC 2 recibirán radioterapia holoencefalica profiláctica al sistema nervioso central a las dosis ajustadas para la edad. La cual se iniciara en la segunda semana del mantenimiento intermedio. 6-Tioguanina vo 60 mg/m2 día 1 a 14 Ciclofosfamida iv 1h 1000 mg/m2 día 1 Citarabina iv 75 mg/m2 día Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 3-10 Mantenimiento intermedio = 10 semanas Se iniciará dos semanas después de terminada la fase de Reinducción/re intensificación, previo control médico, con cuadro hemático con leucocitos 1.500, neutrófilos absolutos >500, plaquetas > /mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, Creatinina normales. El mantenimiento corto tendrá una duración de 10 semanas. - Metotrexate vo 20 mg/m2 (viernes) semanal x 10 semanas - 6-Mercaptopurina vo 50 mg/m2 diario x 10 semanas

15 PÀGINA 15 de 24 La dosis de metotrexate se ajustará para mantener las cifras de leucocitos entre 2000 y 3000/mm3. RECUENTO DE LEUCOCITOS/ mm3 DOSIS DE METOTREXATE < 1000 no metotrexate % % > % El control de las cifras de leucocitos se hará mensualmente con un cuadro hemático. Las transaminasas, bilirrubinas, creatinina y parcial de orina y albúmina deben ser evaluadas cada 12 semanas. El mantenimiento se debe interrumpir cuando los leucocitos son menores de 1000/mm3, en presencia de un cuadro infeccioso viral o bacteriano, transaminasas (ALT/AST) > 5 veces el valor normal para la edad, bilirrubinas >3 veces el valor normal para la edad, por hepatitis, diarrea prolongada o neumonitis. Protocolo III / 1 (Reinducción tardía) Esta etapa del tratamiento la llamaremos reinducción y reintensificación taría, se hará como un solo bloque de 28 días y consiste en la aplicación sistémica de Dexametasona, Vincristina, Doxorubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina y 6-Thioguanina con aplicación de quimioterapias intratecales. Se iniciara con la reinducción tardía y si el paciente se encuentra en remisión completa previo control médico con cuadro hemático con más de /mm3, neutrofilos absolutos >1000, plaquetas > /mm3. Dexametasona vo 10 mg/m2 día 1 a 14 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día 1-8 Daunorubicina iv 1h 30 mg/m2 día 1-8 Dexrazoxane 300 mg/m2 día 1-8 L-asparaginasa im UI/m2 día Quimioterapia intratecal día 1 (si hay compromiso SNC) Los pacientes con compromiso del sistema nervioso central al diagnóstico recibirán quimioterapia intratecal el día 1 de la Reinducción tardía. La dexametasona se reduce a partir del día 15 en 50 % cada tercer día hasta suspender. La reintensificación tardía se aplicara previo cuadro hemático que muestre al menos 2000/mm3, neutrofilos absolutos de 500 y plaquetas de /mm3, en ausencia de infección.

16 PÀGINA 16 de 24 Protocolo III / 2 (Reintensificación tardía) 6-Tioguanina vo 60 mg/m2 día 15 al 28 Ciclofosfamida iv 1h 500 mg/m2 día 15 Citarabina iv 75 mg/m2 día Mesna iv 400 mg/m2 hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día Mantenimiento Se iniciará dos semanas después de terminada la fase de reinducción/reintensificación tardía, previo control médico, y con cuadro hemático con leucocitos de 1500/mm3, neutrofilos absolutos >500, plaquetas >50000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina normales. El mantenimiento se hará hasta completar 24 meses totales de tratamiento contados a partir del inicio de la inducción a la remisión. Metotrexate vo 20 mg/m2 semanal 6-Mercaptopurina vo 50 mg/m2 diario Quimioterapia intratecal según edad cada 4 semanas por 4 dosis. La dosis de metotrexate se ajustara para mantener las cifras de leucocios entre /mm3. Recuento de leucocitos/mm3 Dosis de metotrexate <1000 no metotrexate % %. > %. El control de las cifras de leucocitos se hará mensualmente con una cuadro hemático. Las transfaminasas, bilirrubinas, creatinina y parcial de orina y albúmina deben ser evaluadas cada 12 semanas. El mantenimiento se debe interrumpir cuando los leucocitos son menores de 1000/mm3, en presencia de un cuadro infeccioso viral o bacteriano, transaminasas (ALT/AST) > 5 veces el valor normal para la edad, bilirrubinas>3 veces el valor normal para la edad, por hepatitis, diarrea prolongada o neumonitis. 8.3 RIESGO ALTO Esta fase consiste de dos etapas. La primera que llamaremos de Inducción a la remisión, va del día uno al día 42 de tratamiento y se realizará con la aplicación sistémica de cuatro medicamentos y tres dosis de quimioterapia intratecal. Del día uno al día ocho solo se administrará prednisona por vía oral y la primera dosis de quimioterapia intratecal como una prefase, el día ocho se tomará un cuadro hemático para evaluar respuesta a esteroides. Al final de la etapa de inducción y con cuadro hemático con hemoglobina mayor a 8 g/dl, neutrófilos absolutos > 500 y plaquetas > mm3, se realizará estudio de la médula ósea para evaluar respuesta a la inducción.

17 PÀGINA 17 de 24 Protocolo I / 1 (Inducción) Prednisona vo 60 mg/m2/d día 1 al 28 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Doxorubicina iv1h 30 mg/m2 día Dexrazoxane 300 mg/m2 día L-asparaginasa im 5000 UI/m2 día Quimioterapia intratecal según edad día 8-18*-22-27*-35 Médula ósea fin inducción día 35 a 42 Los pacientes con infiltración al sistema nervioso central al diagnóstico se les aplicará adicionalmente quimioterapia intratecal los días 18 y 27. La segunda etapa de la fase de inducción intensificada, la llamaremos de intensificación, iniciará al siguiente día de la toma de la médula ósea de final de inducción y se realizará con la aplicación sistémica de tres medicamentos, y dos dosis de quimioterapia intratecal. La aplicación de la segunda dosis de ciclofosfamida requiere de leucocitos > 1000/mm3, neutrófilos absolutos de 300 y plaquetas > /mm3. La aplicación del segundo bloque de citarabina se hará con un mínimo de leucocitos de 500/mm3 y plaquetas de /mm3. Protocolo I / 2 (Intensificación) 6-Mercaptopurina vo 60 mg/m2 día 36 a 64 (28 días) Ciclofosfamida iv 1h 1000 mg/m2 día 36 y 58 (día 1 y 21 segunda fase) Citarabina iv 75 mg/m2 Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 45 y 59 día Protocolo mm (Consolidación) La fase de consolidación se iniciará cuando el paciente se encuentre en remisión completa, con más de 1500 leucocitos, con neutrófilos absolutos > 1000 y plaquetas > 75000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno uréico y creatinina normales para la edad, y consiste en la aplicación secuencial de tres bloques de poliquimioterapia intensiva con intervalos de 15 días contados a partir del día en que termina cada bloque de quimioterapia con previa verificación de la recuperación hematológica. En lo posible no debe interrumpirse la aplicación de un bloque de quimioterapia una vez iniciado.

18 PÀGINA 18 de 24 9 RECOMENDACIONES GENERALES a. Al completar las 72 horas continuar la hidratación sin bicarbonato de sodio hasta la finalización del bloque, la vigilancia de la diuresis horaria debe realizarse cada 12 horas y en caso que el balance de líquidos sea positivo en 400 cc/m2 en las 12 horas utilizar furosemida mg/kg dosis única. El metotrexate es compatible con DAD, SSN, KCl, HCO3 y puede ser administrado en mezcla o como una infusión paralela con llave de tres vías. b. El metotrexate se aplicará 200 mg/m2 (10%de la dosis total) en bolo de treinta minutos y 1.8 Al inicio de cada bloque debe verificarse; buenas condiciones generales, ausencia de mucositis, recuperación hematológica (neutrófilos absolutos>1000 y plaquetas > 75000/mm3), Creatinina en limites normales para la edad, transaminasas (ALT/AST) no > 5 veces el valor referencia normal para la edad, PT, PTT, fibrinógeno normales. c. La aplicación de los bloques de consolidación con altas dosis de metotrexate requiere de hidratación, 3000 cc/m2/día, iniciando 4 horas antes y durante 72 horas; se hará con DAD 5% 500 cc + katrol 5 cc + Bicarbonato de sodio 20 cc, para mantener un ph urinario encima de 7,0. g/m2 (90% de la dosis total) en infusión continua de 23.5 horas. d. La dosis altas de citarabina 2 g/m2 iv en infusión de tres horas, cada 12 horas por dos dosis el día 5 del bloque. e. Para prevenir la toxicidad ocular de la citarabina en los bloques en los cuales se aplica el medicamento, usar gotas de dexametasona cada 4 horas durante 3 días consecutivos iniciando el mismo día del inicio de la citarabina. f. Con la aplicación de citarabina puede presentarse neurotoxicidad (nistagmus y ataxia) en cuyo caso la infusión debe ser suspendida, si los signos no desaparece o reaparecen al reiniciar la infusión la citarabina debe ser descontinuada inmediatamente. g. La dosis de prueba para la L-Asparaginasa (E. Coli) se hará con 0.2 U/kg IV en infusión de 15 minutos antes de aplicar la dosis completa. El paciente debe estar vigilado durante la infusión de la prueba y hasta 30 minutos después, si no hay reacción de hipersensibilidad se aplicará la dosis terapéutica en infusión endovenosa de 2 a 3 horas. En caso de reacción alérgica no se debe intentar repetir ninguna dosis y se tendrá como alternativa L-asparaginasa Erwinia (Erwinasa) o L- asparaginasa pegila (no disponibles en el país). h. Protección gástrica: se inicia con protectores de mucosa como el hidróxido de magnesio o alginato de sodio (Milpax) administrados una a dos horas después de comidas y al acostarse y ranitidina (un antagonista de los receptores H2) 2 mg/kg de peso vía oral cada 12 horas. Como alternativa se puede utilizar omeprazol ( un inhibidor de bomba de protones, bloquea irreversiblemente la ATPasaH/K) en dosis de 0.5 a 1.0 mg/kg/día cada 24 horas.

19 PÀGINA 19 de 24 HR-1 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día 1 y 8 Dexametasona vo o iv 20 mg/m2 día En 3 dosis Ciclofosfamida 200 mg/m2/d día Pasar 1 h por 5 dosis c/12 h Metotrexate iv 2000 mg/m2 día 1 Folinato de calcio 15 mg/m2 horas Citarabina iv 2000 mg/m2 día 5 Cada 12 h por 2 dosis L-asparaginasa iv UI/m2 día 6 y 11 Quimioterapia intratecal según edad día 1 Filgrastim 5 mcg/kg día 11 a 21 El ácido folínico de rescate se inicia a la hora 42 de haber iniciado el metotrexate con 15 mg/m2, continuando con 15 mg/m2 cada 6 horas hasta completar 5 dosis (horas ). La dosis de vincristina del día uno del bloque se aplicará como mínimo una hora antes del metotrexate. En casos de hipersensibilidad a la L-asparaginasa de E. coli nativa se tomará como alternativa la Erwinasa a dosis de U/m2/dosis IM en días alternos los días 6, 8, 10, 12, 14 y 16. HR-2 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día 1 Dexametasona iv 20 mg/m2 día Dividido en 3 dosis 6 Tioguanina vo 100 mg/m2 día (Reemplazado por vindesine) Metotrexate iv 2000 mg/m2 día 1 Folinato de calcio 15 mg/m2 horas Ifosfamida 800 mg/m2 días Pasar 1 h por 5 dosis c/12 h Mesna 300 mg/m2 iv hora 0,4,8 Daunorubicina 30 mg/m2 día 5 infusión 24 horas Dexrazoxane 300 mg/m2 día 5 L-asparaginasa iv UI/m2 día 6 y 11 Quimioterapia intratecal según edad día 1 Filgrastim 5 mcg/kg día 11 a 21

20 PÀGINA 20 de 24 HR-3 Dexametasona iv 20 mg/m2 día Dividido en 3 dosis Citarabina iv 2000 mg/m2 día 1-2 cada 12 h por 4 dosis inf 3 h L-asparaginasa im UI/m2 día 6 y 11 Etoposido iv 100 mg/m2 día cada 12 h por 5 dosis Quimioterapia intratecal según edad día 1 Filgrastim 5 mcg/kg día 11 a 21 Protocolo II / 1 (Re inducción) La primera etapa la llamaremos reinducción y cosiste en la aplicación sistémica de cuatro medicamentos sin aplicación de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminado el último bloque de consolidación, previo control médico, y con cuadro hemático con más de 2500 leucocitos/mm3 con neutrófilos absolutos > 1000, plaquetas > /mm3, glicemia, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno uréico, creatinina, electrolitos, TP, TPT, fibrinógeno normales. Dexametasona vo 10 mg/m2 día 1 a 21 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Daunorubicina iv1h 30 mg/m2 día 8 y 15 Dexrazoxane iv 300 mg/m2 día 8 y 15 L-asparaginasa im UI/m2 día La dexametasona se reduce a partir del día 22 en 50 % cada tercer día hasta suspender. La segunda etapa que denominaremos reintensificación consiste en la aplicación de tres medicamentos en forma sistémica y dos aplicaciones de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la reinducción, previo control médico, y con cuadro hemático con leucocitos mayores de 2000/mm3 con neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > /mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina, electrolitos. Protocolo II / 2 (Reintensificación) 6-Tioguanina vo 60 mg/m2 día 1 a 14 Ciclofosfamida iv1h 1000 mg/m2 día 1 Citarabina iv 75 mg/m2 día Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Quimioterapia intratecal según edad día 1 y 15

21 PÀGINA 21 de 24 Mantenimiento intermedio Se inicia dos semanas después de terminada la Reinducción/reintensificación, previo control médico, con cuadro hemático con leucocitos de 1500/mm3, neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > 50000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, Creatinina. El mantenimiento corto tendrá una duración de 6 semanas. Durante este tiempo se administrará la radioterapia al sistema nervioso central de acuerdo a la edad y al compromiso al diagnóstico. Todos los pacientes de alto riesgo con estado de SNC 1 y SNC 2 recibirán radioterapia en dosis profiláctica y los pacientes con estado SNC 3 recibirán radioterapia en dosis terapéutica. La radioterapia se iniciará en la segunda semana del mantenimiento intermedio. - Metotrexate vo 20 mg/m2 semana Mercaptopurina vo 50 mg/m2 día 1 a 42 RADIOTERAPIA Edad Dosis SNC (-) Dosis SNC (+) 1 a 2 años 1200 cgy 1800 cgy > 2 años 1800 cgy 2400 cgy En los pacientes menores de un año de edad no se aplica radioterapia y esta es sustituida por la aplicación de quimioterapia intratecal durante el mantenimiento. Para BFM2002 para LLA-T el Estado SNC 1-2 con Riesgo Estándar/Intermedio recibirán RTC profiláctica; y para LLA-B el Riesgo Estándar no recibirá (SNC 1). El mantenimiento intermedio se debe interrumpir cuando los leucocitos son menores de 1000/mm3 en presencia de un cuadro infeccioso viral o bacteriano, transaminasas (ALT/AST) > 5 veces el valor normal para la edad, bilirrubinas > 3 veces el valor normal para la edad, por hepatitis, diarrea prolongada o neumonitis. Protocolo III / 1 (Re inducción tardía) La primera etapa la llamaremos reinducción tardía, consiste en la aplicación sistémica de cuatro medicamentos sin aplicación de quimioterapia intratecal. Se iniciará una semana después de completado el mantenimiento intermedio y previo control médico con cuadro hemático con más de 2500 leucocitos/mm3 con neutrofilos absolutos > 1000, plaquetas > /mm3, glicemia, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina, electrolitos, TP y TPT, fibrinógeno normales. Dexametasona vo 10 mg/m2 día 1 a 21 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día Doxorubicina iv 1h 30 mg/m2 día Dexrazoxane 300 mg/m2 día L-asparaginasa im UI/m2 día Quimioterapia intratecal día 1 (si hay compromiso SNC) La dexametasona se reduce a partir del día 22 en 50 % cada tercer día hasta suspender.

22 PÀGINA 22 de 24 La segunda etapa que llamaremos reintensificación tardía consiste en la aplicación de tres medicamentos en forma sistémica sin aplicación de quimioterapia intratecal. Se iniciará dos semanas después de terminada la reinducción tardía previo control médico y con cuadro hemático con leucocitos mayores de 2000/mm3 con neutrófilos absolutos > 500, plaquetas > 50000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina, electrolitos. Protocolo III / 2 (Reintensificación tardía) 6-Tioguanina vo 60 mg/m2 día 43 a 56 Ciclofosfamida iv 1h 1000 mg/m2 día 43 Citarabina iv 75 mg/m2 día Mesna 400 mg/m2 iv hora 0, 4, 8 Durante la fase de reinducción/reintensificación tardía no se aplicará quimioterapia intratecal. Mantenimiento: hasta completar 24 meses Se inicia dos semanas después de haber terminado la fase de reinducción/reintensificación tardía y consiste en administrar ciclos de 28 días con 6 mercaptopurina, metotrexate oral, vincristina, prednisona, sin quimioterapia intratecal hasta completar 24 meses de tratamiento, contados a partir del momento de inicio de la inducción a la remisión. Metotrexate vo 20 mg/m2 día Mercaptopurina vo 50 mg/m2 día 1 a 21 Vincristina iv 1.5 mg/m2 día 22 Prednisona vo 40 mg/m2 día 22 a 26 La dosis de metotrexate se ajustará para mantener las cifras de leucocitos entre /mm3. Recuento de leucocitos/mm3 Dosis de metotrexate <1000 no metotrexate % %. > %. El control de las cifras de leucocitos se hará mensualmente con un cuadro hemático. Las transaminasas, bilirrubinas, creatinina, parcial de orina y albúmina deben ser evaluadas cada 12 semanas. El mantenimiento se debe interrumpir cando los leucocitos son menores de 1000/mm3, en presencia de un cuadro infeccioso viral o bacteriano, transaminasas (ALT/AST) >5 veces el valor normal para la edad, bilirrubinas >3 veces el valor normal para la edad, por hepatitis, diarrea prolongada o neumonitis.

23 PÀGINA 23 de 24 Quimioterapia intratecal Edad años Metotrexate mg Citarabina mg Dexametasona mg 1-2 años años Mayor 3 años GRUPOS DE RIESGO BFM-INC 2004 Característica Bajo Intermedio Alto Edad 1-6 años <1 y >6 Indep. Leucocitos/mm3 Indep. Respuesta a Prednisona* < > Buena Buena Mala SNC Negativa Positivo Indep. Masa mediastinal Ausente Presente Presente Inmunofenotipo No T, No B Células T Indep. Cariotipo* MO fin de inducción* Ausencia Ausencia Presente t (9;22) t (9;22) t (9;22) t (4;11) t (4;11) t (4;11) M1 M1 M2 o M3 Riesgo Estándar: La presencia de todos los criterios marcados con asterisco más uno cualquiera de los demás criterios clasificará al paciente en riesgo intermedio. La presencia de un solo criterio clasificará a los pacientes como riesgo alto independientemente de la edad o el conteo de leucocitos al diagnóstico. ALL IC-BFM Respuesta al día 8 de corticoide < 1000 blastos/ul y Edad 1-6 años WBC inicial < M1 o M2 en el día 15 M1 en el día 33 Todos los criterios deben llenarse.

24 PÀGINA 24 de PERIODICIDAD DE REVISIÓN DE LA GUÍA Las guías de manejo medico serán revisadas cada 2 años o antes, cuando haya una modificación en el diagnostico, tratamiento o prevención de la patología objeto de la guía. 11 BIBLIOGRAFÍA