GUIA DE MANEJO DE SARCOMA EWING Y TUMOR NEUROECTODERMICO PRIMITIVO DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA

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1 PÀGINA 1 de 19 GUIA DE MANEJO DE SARCOMA EWING Y TUMOR DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA Revisión y adaptación de la presente guía: No NOMBRE GRUPO DE PEDIATRIA FUNDACIÓN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO FIRMA 1 2 COORDINADOR ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DR. JOHN EDGAR LOPERA MARIN PEDIATRA REVISÓ Y ADAPTÓ REVISÓ Y ADAPTÓ

2 PÀGINA 2 de 19 TABLA DE CONTENIDO 1 OBJETIVOS METODOLOGÍA PROCEDIMIENTOS INGRESO DIAGNÓSTICO ESTUDIOS DE LABORATORIO ESTUDIOS DE IMÁGENES ESTUDIOS DURANTE EL TRATAMIENTO ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO CONSIDERACIONES PARA MODIFICACIÓN DE DOSIS DE MEDICAMENTOS TRATAMIENTO DE CONTROL LOCAL CRITERIOS DE RESPUESTA EVALUACIÓN DE FIN DE TRATAMIENTO SEGUIMIENTO DEL PACIENTE FUERA DE TRATAMIENTO PERIODICIDAD DE REVISIÓN DE LA GUÍA BIBLIOGRAFÍA... 19

3 PÀGINA 3 de 19 1 OBJETIVOS 1.1 General Mejorar la supervivencia total y la supervivencia libre de recaída de los pacientes menores de 15 años de edad con leucemia linfoide aguda no B (L3), diagnosticados y tratados en el grupo de oncología pediátrica de nuestra Institución, mediante un protocolo de quimioterapia basado en los tratamientos BFM. 1.2 Específicos Medir la respuesta a tratamiento de acuerdo a un nuevo sistema de clasificación único y uniforme tomando en cuenta la edad, número de leucocitos al diagnóstico, respuesta a esteroides, inmunofenotipo, citogenética y compromiso extra medular. Evaluar la respuesta a esteroides de los pacientes con leucemia linfoide aguda que ingresen al protocolo. Evaluar la respuesta al tratamiento de inducción a la remisión y la toxicidad del mismo de acuerdo a grupos de riesgo. Evaluar la mortalidad durante el tratamiento de los pacientes menores de 15 años de edad con diagnóstico de Leucemia Linfoide Aguda. Evaluar la toxicidad aguda por grupos de riesgo y por etapas del protocolo de tratamiento. Evaluar la toxicidad aguda por grupos de riesgo y por etapas del protocolo de tratamiento. Evaluar la supervivencia libre de evento y supervivencia total de los pacientes menores de 15 años de edad tratados con el protocolo. Detectar causas de abandono durante el tratamiento de LLA. 1.3 Hipótesis El protocolo reducirá en un 50 % las muertes por enfermedad durante el tratamiento. El protocolo LLA mejorará en un 20 % la supervivencia libre de recaída y supervivencia total de los pacientes con leucemia aguda linfoide de riesgo bajo y en un 15 % la de los pacientes con riesgo alto.

4 PÀGINA 4 de 19 2 METODOLOGÍA 2.1 Criterios de inclusión Pacientes menores de 15 años de edad con diagnóstico de Leucemia linfoide aguda de células T o B no maduras, sin tratamiento previo. (Se acepta haber recibido solamente esteroides por 7 días). 2.2 Criterios de exclusión - Pacientes con VIH positivo. - Pacientes con leucemia linfoide aguda como segunda neoplasia. - Pacientes con leucemia linfoide aguda con cardiopatía compleja que contraindique el uso de antraciclinas, con fracción de eyección ventricular anormal para la edad, por medicina nuclear (FEVI) o ecocardiograma. 2.3 Criterios de retirada. - Recaída en cualquier sitio. - Abandono del tratamiento. - Leucemia resistente al tratamiento. - Toxicidad que impida la administración del tratamiento planteado. 3 PROCEDIMIENTOS 1. Al ingreso al paciente se le realizará: 2. Historia clínica y examen físico completo. 3. Valoración nutricional. Registrar grado de desnutrición en el diagnóstico de ingreso. 4. Valoración por cirugía pediátrica para planear colocación de catéter implantable. 5. Valoración por odontología pediátrica. 6. Cuadro hemático, recuento de plaquetas, frotis de sangre periférico, bilirrubinas, transaminasas, albúmina, proteínas totales, nitrógeno ureico, creatinina, sodio, cloro, potasio, calcio, fósforo, magnesio, TP, TTP, fibrinógeno, hemoclasificación, coprológico y examen parcial de orina. 7. Serología para hepatitis B y C (AgsHB, Anti-Ags HB, Anti-Core HB, Anticuerpo para hepatitis C), serología para HIV. 8. Radiografía tórax PA y lateral. 9. Ecografía abdominal. 10. Ventriculografía por medicina nuclear o ecocardiograma para medir fracción de eyección ventricular y fracción de acortamiento. 11. Los pacientes con alteraciones de conciencia o pares craneales se le solicitará TAC o RMN simple y contrastada. 12. Valoración por trabajo social. 13. Valoración por psiquiatría.

5 PÀGINA 5 de 19 4 INGRESO 1. Todos los pacientes menores de 19 años con diagnóstico nuevo de Sarcoma Swing o Tumor neuroectodermico primitivo (en adelante TNEP) extracraneano del hueso o de tejidos blandos no metastático, preferiblemente que no hallan recibido tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia (los pacientes con tratamiento previo deben presentrase en junta para definir tratamiento). 2. Todos los pacientes menores a 19 años con Sarcoma de Swing o TNEP extracraneano del hueso o de tejidos blandos con compromiso de ganglios linfáticos regionales (sospecha clínica confirmada por biopsia), los pacientes con ganglios linfáticos distantes comprometidos no están incluidos en este grupo. 5 DIAGNÓSTICO 1. Patología (biopsia de la lesión del primario). 2. Citogenética y biología molecular (espécimen de la biopsia, resección quirúrgica, médula ósea, o sangre periférica). Las anormalidades más comunes ES/PRET incluyen t(11;22), t(21;22), usando pruebas como PCR, e Hibridación Fluorescente (FISH). 3. Inmunohistoquímica. 4. Imágenes. Al ingreso del paciente debe realizarse: 1. Historia clínica pediátrica de primera vez, que debe incluir, enfoque de la enfermedad actual, antecedentes pediátricos y familiares. 2. Examen físico completo, indicando las características de la lesión en cuanto (localización, tamaño, compromiso de otros órganos asociados). 3. Valoración por oncología pediátrica. 4. Interconsulta a ortopedia para biopsia de la lesión en casos no biopsiados. 5. En casos biopsiados fuera del INC, solicitar láminas y bloques de patología para revisión e inmunohistoquímica (esta solicitud no debe interferir con el estudio del paciente). 6. Valorar con radiología las imágenes si son estudio realizadso fuera del INC. 7. Interconsulta a odontopediatría, psiquiatría. 8. Revisión del esquema de vacuna para hepatitis B. A todos los pacientes con Anti-AgsHB negativo, se les debe iniciar vacunas contra hepatitis B 20 mcg IM los días 0, 30, 60 y 90 de tratamiento, con refuerzo a los 120 y 365 días. (5 dosis y un refuerzo).

6 PÀGINA 6 de 19 IMPORTANTE: Los pacientes con tumor de la pared del tórax y tumor pleural separado de la pared se deben considerar metastático. 6 ESTUDIOS DE LABORATORIO 1. Cuadro hemático completo, con diferencial y recuento plaquetario. 2. Parcial de orina. 3. Electrolitos séricos: Na, K, Cl, Mg, Fósforo y calcio. 4. Fosfatasa alcalina, deshidrogenasa láctica, transaminasas, bilirrubinas, proteínas totales, albúmina, creatinina, BUN. 5. TP y TPT. 6. AgsHB, Anti core, Anti-AgsHB, anticuerpos contra hepatitis C. 7 ESTUDIOS DE IMÁGENES. 1. Radiografía del hueso comprometido AP y lateral (preferiblemente antes de la biopsia). 2. RM del sitio primario y de los sitios de tejidos blandos metastático (preferiblemente antes de la biopsia, sino es posible se debe realizar inmediatamente después de la biopsia). En caso de no disponer de RM se puede solicitar TAC del tumor primario. 3. Radiografía simple de tórax PA y lateral. 4. TAC de tórax (con 1 cm de intervalo). 5. Gamagrafía ósea. 6. Fracción de eyección ventricular por medicina nuclear (el eco cardiograma con valoración de la fracción de eyección ventricular y fracción de acortamiento es opcional y depende de la autorización de su EPS, no debe interferir con el inicio del tratamiento). Estudios complementarios Todos los pacientes deben tener un aspirado y biopsia de médula ósea antes de iniciar al tratamiento.

7 PÀGINA 7 de 19 8 ESTUDIOS DURANTE EL TRATAMIENTO 1. Cuadro hemático previo a cada ciclo de quimioterapia y al control local. Función de médula ósea normal: NA> 1200 y plaquetas > Transaminasas, fosfatasa alcalina y LDH previo a cada ciclo de quimioterapia. 3. Función hepática normal: Bilirrubinas < 1.5 mg/dl, o 1.5 x Normal, SGOT/PT < 3 x normal). Solicitar bilirrubinas previo a la doxorrubicina. 4. Electrolitos séricos y creatinina (Na, K, Ca, Mg, P) previo a cada ciclo de quimioterapia. 5. TP, TPT previo al control local. 6. Parcial de orina previo a cada ciclo de quimioterapia y diario durante la aplicación de Ifosfamida. 7. Radiografía simple de tórax PA previo al control local y cada 12 semanas. 8. TAC del tórax previa al control local, con ventana para metástasis. 9. RM del sitio primario previa al control local (semana 12). 10. Radiografía del sitio primario previo y posterior al control local. AP y lateral. 11. Gamagrafía ósea previa al control local. 12. FEVI (ventriculografía) posterior al control local y previo a cada ciclo de Doxorubicina después de completar 225 mg/m 2 de dosis acumulada. 13. Filtración glomerular o depuración de creatinina solo si la Creatinina es anormal para la edad o existe alteraciones que sugieran síndrome de Fanconi (pérdida renal de fosforo con hipofosfatemia, pérdida renal de bicarbonato con acidosis, glucosuria con glicemia<150 mg% y proteinuria). 14. Aspirado y Bx médula ósea con impronta. 15. Ag shb, Anti core, Anti Ags HB, Anti contra HC, Serología VIH.

8 PÀGINA 8 de 19 9 ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO V I V I V I I V I V I V I V I V V D E D E D E E D E D E E E C C C C C C C C C * ** ** * Control local del tumor primario. ** Control local del tumor primario con cirugía retardada. V: Vincristina 1.5 mg/m 2 D: Doxorubicina 75 mg/m 2 en infusión de 48 horas. C: Ciclofosfamida 1.2 g/m 2 I: Ifosfamida 1.8 g/m 2 /día x 5 días. (9 gramos/m 2 en 5 días). E: Etopósido 100 mg/m 2 /día x 5 días. M: Mesna 360 mg/m 2 en hora 0, 3, 6, 9 de ciclofosfamida o Ifosfamida. Para los pacientes < 3 años de edad o mayores pero con SC< 0.6 m 2 las dosis deben calcularse por kg. V: Vincristina 0.05 mg/kg D: Doxorubicina 2.5 mg/kg en infusión de 48 horas. C: Ciclofosfamida 40 mg/kg. I: Ifosfamida 60 mg/kg/día x 5 días. E: Etopósido 3.3 mg/kg/día x 5 días. M: Mesna 360 mg/m 2 en hora 0, 3, 6, 9 de ciclofosfamida o Ifosfamida.

9 PÀGINA 9 de CONSIDERACIONES PARA MODIFICACIÓN DE DOSIS DE MEDICAMENTOS 1. Modificaciones por mielotoxicidad A. Durante el período de quimioterapia preoperatorio, previo a cada ciclo de quimioterapia se requiere de un conteo absoluto de neutrófilos mayor o igual a 500 y recuento de plaquetas mayor o igual a x mm 3. Si no se alcanzan estas cifras se solicita nuevo cuadro hemático en una semana, si hay recuperación hematológica en este tiempo se administra el siguiente ciclo con dosis al 100 %. Si la recuperación hematológica requiere mas de una semana se administra el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplasicos a la dosis del 100 % y se aplica FSC-G. En los pacientes que reciban FSC-G cuya recuperación hematológica tarde más de 4 semanas en el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplásicos se reducirá la dosis al 75 % (solo para Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etoposido, Ifosfamida). La vincristina debe aplicarse independientemente del conteo absoluto de neutrófilos. B. En los casos que presenten complicaciones graves que ponen en riesgo de muerte al paciente como sepsis, meningitis, colitis neutropenica o neumonías que requieran cuidado intensivo se reduce la dosis en el 50 % en el siguiente ciclo de quimioterapia y se aplicaran FSC-G. Siempre que se haga reducción de dosis se intentara en el ciclo siguiente incrementar en 25 % la dosis hasta alcanzar el 100 % de la dosis recomendada para los medicamentos que se fueron objeto de la reducción. C. Durante el período de control local de la semana 12 a 20 de tratamiento el conteo absoluto de neutrófilos debe ser igual o mayor a 1000 y el conteo de plaquetas mayor o igual a x mm3, de lo contrario se difiere la aplicación de quimioterapia hasta cuando se logren las cifras anteriores. Si la recuperación hematológica requiere más de una semana se administra el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplásicos a la dosis del 100 % y se aplica FSC-G. En los pacientes que reciban FSC-G cuya recuperación hematológica tarde más de 4 semanas en el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplásicos se reducirá la dosis al 75 % (solo para ciclofosfamida, doxorubicina, etopósido, Ifosfamida). La vincristina debe aplicarse independientemente del conteo absoluto de neutrófilos. D. Durante la quimioterapia pos operatoria se requiere de un conteo absoluto de neutrófilos de 750 con plaquetas mayor o igual a mm3 de lo contrario se difiere la aplicación de quimioterapia hasta cuando se logren las cifras anteriores. Si la recuperación hematológica requiere mas d una semana se administra el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplásicos a la dosis del 100 % y se aplica FSC-G. En los pacientes que reciban FSC- G cuya recuperación hematológica tarde más de 4 semanas en el siguiente ciclo de los mismos agentes antineoplásicos se reducirá la dosis al 75 % (sola para ciclofosfamida, doxorubicina, etopósido, Ifosfamida). La vincristina debe aplicarse independientemente del conteo absoluto de neutrófilos.

10 PÀGINA 10 de Modificaciones por Urotoxicidad secundaria a ciclofosfamida o Ifosfamida. A. Hematuria microcópica: la hematuria microscópica transitoria (la que se presenta en no mas de dos exámenes de orina en dos días diferentes durante el curso de un ciclo de quimioterapia) no requiere modificación de ciclofosfamida, Ifosfamida o mesna. B. La hematuria microscópica persistente (presencia de dos exámenes de orina con hematuria en dos días diferentes en un ciclo de quimioterapia) no requiere modificación de la dosis de ciclofosfamida o de Ifosfamida, pero se debe administrar el MESNA en infusión continua a la dosis de 360 mg/m2 durante la infusión de ciclofosfamida o ifosfamida seguida de 120 mg/m2/hora durante 24 horas. C. Hematuria macroscópica: la hematuria macroscópica transitoria durante o después de un ciclo de quimioterapia (un solo episodio que aclara progresivamente) no requiere modificación de ciclofosfamida o ifosfamida pero se debe administrar el MESNA en infusión continua a la dosis de 360 mg/m2 durante la infusión de ciclofosfamida o Ifosfamida seguida de 120 mg/m2/hora durante 24 horas. D. En hematuria macroscópica que persista después de terminado el ciclo de quimioterapia se difiere la aplicación de ciclofosfamida o Ifosfamida hasta que la orina aclare y en el siguiente ciclo se aplica la dosis de ciclofosfamida o Ifosfamida sin reducción pero se debe administrar el MESNA en infusión continua a la dosis de 360 mg/m2 durante la infusión de ciclofosfaida o Ifosfamida seguida de 120 mg/m2/hora durante 24 horas. E. En los casos de hematuria macroscópica persistente durante la aplicación de ciclofosfamida o Ifosfamida se debe interrumpir la aplicación del medicamento y se espera para aplicar ciclofosfamida o Ifosfamida hasta el siguiente ciclo de quimioterapia o hasta que la orina aclare. En los siguientes ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida o Ifosfamida se debe administrar el MESNA en infusión continua a la dosis de 360 mg/m2 durante la infusión de ciclofosfamida o Ifosfamida seguida de 120 mg/m2/hora durante 24 horas. F. Recurrencia o persistencia de hematuria. Si se presenta un segundo episodio de hematuria macroscópica o persiste la hematuria microscópica durante la aplicación de ciclofosfamida o Ifosfamida y se duplica la dosis de mesna a 720 mg/m2 durante la infusión de ciclofosfamida o mesna y se continua con 240 mg/m2/hora en infusión continua hasta 48 horas después de la ultima dosis de ciclofosfamida o Ifosfamida. Si persiste la hematuria microcópica en el curso del regimen de doble dosis de mesna continuar la infusión de mesna y descontinuar la aplicación de ciclofosfamida o Ifosfamida. TODOS LOS EPISODIOS DE HEMATURIA MICROSCÓPICA DEBEN SER EVALUADOS POR CISTOSCOPIA.

11 PÀGINA 11 de Modificaciones por cardiotoxicidad. Con el propósito de realizar estudios comparables se debe utilizar siempre la misma modalidad de prueba, por esta razón en INC utilizaremos FEVI por medicina nuclear para valoración de toxicidad cardiaca. Si se presenta falla cardíaca o fracción de eyección ventricular (FEVI por medicina nuclear) menor de 50 % o fracción de acortamiento menor de 27 % y FEVI menor de 47 % por ecocariograma, en dos ocasiones medidas una semana después de aplicada la doxorubicina, se debe suspender la aplicación de doxorrubicina. Si las mediciones fueron tomadas con Hb de 10 g% se puede transfundir y repetir la medición de la FEVI. En caso que la FEVI sea mayor a 50 % y la fracción de acortamiento mayor de 27 % pero se observa una reducción significativa con relación a los valores previos se debe tomar FEVI previo a cada ciclo de doxorubicina. 4. Modificaciones por mucositis En casos de mucositis grado 3 o 4 después de administrar doxorubicina o etoposido, en el siguiente ciclo de quimioterapia donde se utilice el antineoplásico involucrado se reduce la dosis al 75 %, si hay buena tolerancia se reintentara en ciclos siguientes aumentar al 100 %. 5. Modificaciones por hepatotoxicidad La dosis de doxorubicina puede ser ajustada de acuerdo a la cifra de bilirrubina total según la tabla. Cifras de bilirrubinas Dosis < 1.2 mg % 100 % mg % 75 % 2 3 mg % 50 % 3-5 mg % 25 % > 5 mg% No se aplica Cuando la bilirrubina total es > 3 mg % se puede aplazar el ciclo con doxorubicina por 2 semanas, si posterior a este tiempo persiste elevada se aplica según la tabla. Cuando se sospecha enfermedad veno oclusiva hepática (bilirrubina > 1.4 mg% con hepatomegalia, dolor en hipocondrio derecho, ascitis o ganancia de peso inexplicable >10 %) se realizará ecografía para demostrar obstrucción de venas hepáticas y se suspende la quimioterapia hasta la resolución del cuadro clínico. Si hay resolución completa del cuado continuar quimioterapia sin modificación. Si considera una enfermedad veno oclusiva grave (bilirrubina > 20 mg%, ascitis, disfunción respiratoria, renal o encefalopatía) suspender vincristina, ciclofosfamida y doxorubicina y continuar quimioterapia con ifosfamida y etopósido.

12 PÀGINA 12 de Modificación por toxicidad renal Antes de cada ciclo de Ifosfamida se tomará creatinina sérica, si las cifras están por encima del rango normal para la edad, se realiza filtración glomerular por medicina nuclear (en casos especiales se puede tomar depuración de creatinina). Si la FG es inferior al límite normal se difiere el ciclo por 8 días y se repite la FG, si persiste anormal se aplicará la quimioterapia sustituyendo la Ifosfamida por ciclofosfamida pero a dosis de 2.1 g/m2 en el día uno de tratamiento con mesna 480 mg/m2 en horas 0,3,6,9 de ciclofosfamida y etopósido 100 mg/m2 dosis única el día uno de tratamiento. Si la función renal retorna a lo normal se aplicará Ifosfamida a la dosis normal en los siguientes ciclos. Síndrome de Fanconi Renal A. Pérdida renal de fósforo con hipofosfatemia (para considerar un SFR significativo se considera fósforo sérico en prepuberes < 2 mg% y en pospúberes < 1.5 mg%). B. Pérdida renal de bicarbonato con acidosis (< 1 año bicarbonato menor de 12 y > 1 año bicarbonato menor de 14). C. Pérdida renal de potasio (K < 3 meq/l). D. Glicosuria en presencia de glucosa sérica menor de 150 mg%. E. Proteinuria leve (relación de proteína urinaria/creatinina urinaria > 2) en ausencia de desnutrición o sepsis. Si se presenta el síndrome de Fanconi renal se suspende la Ifosfamida de los siguientes ciclos de quimioterapia y se reemplaza por ciclofosfamida a la dosis de 2.1 g/m2 el día uno de tratamiento con mesna a 480 mg/m2 en hora 0,3,6,9 de ciclofosfamida y etopósido 100 mg/m2 dosis única el día uno de tratamiento. Reacción alérgica por etopósido Se se presenta una reacción alérgica por etopósido se debe premeditar el paciente con Benadryl 1-2 mg/kg iv en min e hidrocortisona mg/m2 dosis única con cada aplicación de etopósido. Si se presenta una reaccion anafilaxica hay que descontinuar el etopósido. 7. Toxicidad Neurológica Cuando se presente estados de confusión, estupor o coma atribuibles a Ifosfamida, suspender la Ifosfamida y valorar si el paciente recibe medicamentos que puedan tener interación con los efectos sobre sistema nervioso de la Ifosfamida, suspender narcóticos, fenotiazidas u otros. Si el episodio se presento con administración simultánea de medicamentos que producen alteración del SNC, se puede continuar la Ifosfamida en los siguientes ciclos sin el uso de los otros medicamentos. Si se presenta crisis convulsiva durante un ciclo de Ifosfamida, suspender la Ifosfamida del ciclo y se puede aplicar en los ciclos siguientes de acuerdo al protocolo con medicación anticonvulsivante.

13 PÀGINA 13 de TRATAMIENTO DE CONTROL LOCAL 11.1 CIRUGÍA El control del tumor primario puede ser realizado con solo cirugía. Solo radioterapia, cirugía seguida de radioterapia o radioterapia seguida de cirugía y se realizará después de la semana 12 de quimioterapia excepto que se detecte progresión tumoral durante la quimioterapia preoperatorio o que exista compromiso neurológico que requiera tratamiento local urgente. El control local del primario se realizará después de la semana 12 de quimioterapia. Se postergará más allá si: o Existe evidencia de progresión de la enfermedad. o Compromiso neurológico: descompresión urgente. Si la radioterapia es la primera elección (450 cgy en 3 fracciones de 150 cgy) la semana 12 de quimioterapia puede ser iniciada 1-3 días previos a la radioterapia. o Compromiso vertebral asociado con masa de tejidos blandos. o Compromiso neurológico con falla a la respuesta de 3 días de quimioterapia concomitante con esteroides. La cirugía puede ser realizada en tres semanas, no mayor de 5 semanas después de la semana 12 de quimioterapia. El próximo curso de quimioterapia (semana 15) continuará lo más pronto durante el post-operatorio. Si la cirugía es realizada posterior a la radiación, se planeará después de la semana 30 de quimioterapia. Cirugía Todos los pacientes quienes responden a la inducción de la quimioterapia. Si márgenes negativos: se continuará con la semana días después de la cirugía. Si márgenes positivos: RT se iniciará después de la semana 15. En caso de no ser posible de iniciarla RT es este tiempo, la semana 18 de quimioterapia podría ser cambiada a VCD y RT podría iniciarse a las 24 horas de completar la doxo de la semana 18, y la IE puede iniciarse en las semanas 21 y 24. Cirugía de salvamento de extremidad 1. Todos los pacientes que logren una buena respuesta clínica a la quimioterapia preoperatorio deben ser considerados para tratamiento con cirugía si a criterio del grupo quirúrgico la lesión es resecable completamente con márgenes de sección adecuados (margen óseo mínimo de 2 a 5 cm y margen de tejidos blandos de 0.5 cm y tejidos blandos de la cara el margen es de 0.2 cm) y aceptable resultado funcional. Si el control local se hace con cirugía esta debe realizarse 2 a 3 semanas después del inicio de la quimioterapia correspondiente a la semana 12 (semanas 14 o 15) y la quimioterapia posoperatoria se iniciará 14 días después de la cirugía con la

14 PÀGINA 14 de 19 correspondiente a la semana 15 del tratamiento. Los pacientes con resección completa y bordes de sección quirúrgico negativo para tumor no reciben radioterapia. El tiempo transcurrido entre la quimioterapia de la semana 12 y la fecha de la cirugía nunca debe ser superior a cinco semanas. Cirugía de amputación. En ciertas situaciones la amputación primaria puede ser la alternativa más adecuada en el control local de la enfermedad. Se debe considerar en: 1. Los casos de grandes lesiones destructivas de las extremidades inferiores asociadas a fractura patológica. 2. Los casos de niños menores de 10 años en quienes el acortamiento de la extremidad pueda ser muy marcado. 3. En los casos de lesiones de huesos de los pies y de manos previa evaluación conjunta de la decisión con el grupo de cirujanos y radioterapeutas Radioterapia RT sólo sí: - Tumor voluminoso - Sitios de difícil acceso: columna vertebral y pelvis. - Mala respuesta a la quimioterapia, donde la cirugía origina resultados funcionales inaceptables. Combinada con Cx si: - Tumor voluminoso mayor a 10 cm de difícil acceso. Pacientes elegibles para RT: - Adecuados márgenes quirúrgicos. Enfermedad residual microscópica, en estos casos la RT se inicia a los 14 días después de la cirugía. - Incompleta resección con enfermedad residual. RT 10 días a 2 sem después de la cirugía. - Escisión quirúrgica completa, con márgenes adecuados y no recibieron RT post operatoria. Pacientes candidatos para RT preoperatorio antes de la semana 12, con cirugía después de la semana 30. Los pacientes para tratamiento con radioterapia como modalidad de control local incluyen los que tienen gran volumen tumoral en sitios de difícil acceso quirúrgico como columna, cráneo, cara, pélvico periacetabulares y los pacientes con mala respuesta a quimioterapia preoperatorio en quienes la cirugía puede resultar en resultados funcionales inaceptables. La radioterapia debe iniciarse después de aplicada la semana 12 de quimioterapia. El volumen a tratar en estos casos incluye toda la lesión ósea demostrada por la radiografía, imágenes en T2 de RM y gamagrafía ósea tomadas antes de iniciar tratamiento. El volumen a radiar incluye las áreas de destrucción ósea y la extensión de tejidos blandos con 2 cm de margen a la lesión ósea y 2 cm de margen alrededor de la lesión de tejidos blandos. La dosis total sobre el compromiso óseo y sobre los tejidos blandos comprometidos será de 5580 cgy en fracciones de

15 PÀGINA 15 de cgy diario cinco días a la semana. Cuando la quimioterapia preoperatorio permita reducir campos en los tejidos blandos, se debe administrar 4500 cgy en fracciones de 180 cgy diario cinco días a la semana al campo inicial y una dosis adicional de 1080 cgy al campo reducido. No es conveniente hacer campos reducidos a las lesiones primarias del hueso. Consideraciones especiales de la radioterapia. E. La radioterapia no debe extenderse a través de una articulación o incluir circunferencialmente a la extremidad. Si el margen de 2 cm irradia la epífisis de un hueso adyacente y la enfermedad no se extiende a través del espacio articular un margen más pequeño puede ser considerado. F. En los casos de lesiones diafisiarias debe hacerse el mayor esfuerzo para excluir al menos una epífisis o ambas si es posible del campo a irradiar en el hueso afectado. G. Los pacientes en quienes se realizó control local con cirugía pero los márgenes quirúrgicos son inadecuados (márgenes adecuados: margen óseo mínimo de 2-5 cm y margen de tejidos blandos de 0.5 cm y en cara el margen para tejidos blandos es de 0.2 cm) o hubo ruptura del tumor intraoperatoria o los márgenes de sección son positivos por patología deben recibir radioterapia, iniciando la radioterapia después de la aplicación de la semana 15 de quimioterapia, si esto no es posible entonces se aplicará la semana 18 de quimioterapia con VDC y se inicia la radioterapia 24 horas después de aplicada la dosis de doxorubicina. Durante la radioterapia, las semanas 21 a 24, se aplicará Ifosfamida y etopósido. El volumen a radiar incluye las áreas de destrucción ósea y la extensión de tejidos blandos con 2 cm de margen a la lesión ósea y 2 cm de margen alrededor de la lesión de tejidos blandos (determinado por imágenes antes del inicio de tratamiento). La dosis total será de 5040 cgy con fracciones de 180 cgy diario cinco días a la semana. Cuando la quimioterapia preoperatorio permita reducir campos en los tejidos blandos, se debe administrar 4500 cgy en fracciones de 180 cgy diario cinco días a la semana al campo inicial y una dosis adicional de 540 cgy al campo reducido en fracciones de 180 cgy. CONSIDERACIONES ESPECIALES Para pacientes con tumores cercanos a la medula espinal (paraespinales la dosis total será de 4500 cgy en fracciones de 180 cgy diarios. Los ganglios linfáticos regionales no deben ser irradiados al menos que se haya demostrado compromiso tumoral por biopsia. La dosis a los ganglios linfáticos comprometidos por tumor será de 5040 cgy se hubo resección ganglionar o 5580 cgy si solo fue biopsiados. Los pacientes con tumores del tórax y líquido pleural positivo ipsilateral al tumor, requieren irradiación al pulmón ipsilateral. La dosis será de 1500 cgy en fracciones de 100 cgy diarias. Para niños menores de 6 años de edad la dosis puede ser 1200 cgy. Los pacientes con enfermedad residual macroscópica deben recibir una dosis de 5580 cgy en la lesión ósea y en la masa de tejidos blandos fracciones de 180 cgy diario cinco días a la semana. El volumen a tratar en estos casos incluye toda la lesión ósea demostrada por la radiografía, imágenes en T2 de RM y gamagrafía ósea tomadas antes de iniciar tratamiento. El volumen incluye las áreas de destrucción ósea y la extensión de tejidos blandos con 2 cm de margen a la lesión ósea y 2 cm de margen a alrededor de la lesión de tejidos blandos. Cuando la quimioterapia preoperatorio permita reducir campos en los tejidos blandos, se debe administrar

16 PÀGINA 16 de cgy en fracciones de 180 cgy diario cinco días a la semana al campo inicial y una dosis adicional de 1080 cgy al campo del residuo macroscópico con 2 cm de margen. No es conveniente hacer campos reducidos a las lesiones primarias del hueso. CONSIDERACIÓN ESPECIAL Cuerpos vertebrales: la dosis total será de 4500 cgy en fracciones de 180 cgy diario 5 veces por semana. Primario pélvico: la dosis total será de 5580 cgy en fracciones de 180 cgy diario, 5 días a la semana. Si la dosis diaria de 180 cgy no es bien tolerada se puede reducir a 150 cgy. RADIOTERAPIA CON CIRUGÍA RETARDADA. Se considerará esta modalidad en los casos de tumores con mala respuesta clínica y radiológica y que a criterio del grupo quirúrgico sean irresecables en la semana a la 12 de quimioterapia, estos casos deben ser presentados en junta con los ortopedistas, radioterapeutas y oncólogos pediatras para en conjunto determinar la irresecabilidad. En estos casos la radioterapia se inicia después de administrada la quimioterapia correspondiente a la semana 12 y se evaluará la posibilidad de cirugía de resección tumoral, la cual debe realizarse después de la recuperación de la quimioterapia correspondiente a la semana 30 de tratamiento. Si después de la cirugía retardada la patología informa de células tumorales viables, pero los márgenes quirúrgicos son negativos se continua el plan de quimioterapia hasta la semana 48 de tratamiento, pero si los márgenes quirúrgicos son positivos se considera falla al tratamiento y deben presentarse en junta de oncología pediátrica con el grupo quirúrgico para definir tratamiento. La guía para radioterapia en cuanto a volumen y dosis es igual a tumores no resecados tratados con quimioterapia y radioterapia. Radioterapia y sarcoma de Swing extraóseo. La dosis total debe ser de 5580 cgy en fracciones diarias de 180 cgy cinco veces por semana. El volumen de radioterapia incluye el tumor inicial demostrado por radiografía e imagen en T2 de RM con 2 cm de margen con una dosis de 4500 cgy, si hay menos de una respuesta clínica completa (por imágenes) se debe dar un refuerzo a los tejidos blandos con 2 cm de margen (reducción de campo) alrededor del residual posquimioterapia citoreductora (precontrol local) con 1080 cgy para completar la dosis de 5580 cgy. Si la respuesta clínica es completa el volumen puede ser un cm de margen alrededor de la anomalía y la dosis al campo reducido será de 540 cgy para una dosis total de 5040 cgy.

17 PÀGINA 17 de CRITERIOS DE RESPUESTA Respuesta clínica completa: reducción del 90 % o más en el producto de los diámetros perpendiculares de las lesiones de tejidos blandos y hueso comprometido (imágenes). Respuesta completa: no hay evidencia de la enfermedad. Los pacientes sometidos a cirugía con resección completa y bordes quirúrgicos negativos se consideran como respuesta completa. Respuesta parcial: reducción del 50 % o más en el producto de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles. No respuesta: reducción en menos del 50 % en el producto de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles. Progresión de la enfermedad: aumento de 25 % o más en el producto de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles o la aparición de nuevas lesiones. 13 EVALUACIÓN DE FIN DE TRATAMIENTO Al final del tratamiento el paciente debe tener un examen físico completo y solicitar: 1. CH, electrolitos, BUN, transaminasas, bilirrubinas, LDH, fosfatasa alcalina, parcial orina. 2. AgsHB, Anticore, Ac-Ag shb, Anticuerpos para virus de la hepatitis C. 3. Radiografía de tórax PA y lateral, Rx sitio de tumor primario. 4. TAC tórax. 5. Gamagrafía ósea. 6. Filtración glomerular. 7. Ventriculografía (ecocardiografía para medir FEVI y Fracción de acortamiento es opcional si el paciente tiene FEVI por medicina nuclear). 14 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE FUERA DE TRATAMIENTO Evaluación Primer año Segundo año Tercer a 10 Sospecha años recaída Clínica c/ 3 meses c/ 6 meses Anual Si CH c/ 6 meses c/ 6 meses No se requiere Si Rx tórax c/ 3 meses c/ 6 meses Anual Si TAC tórax c/ 6 meses No se requiere No Si Radiol primario c/ 3 meses c/ 6 meses Anual Si Gammagrafía ósea c/ 6 meses c/ 6 meses No Si Durante el seguimiento no se requiere realizar mielograma, biopsia de médula ósea, RM o TAC del sitio de tumor primario excepto que se sospeche recaída. Se realizarán pruebas de función renal o hepáticas cada tres o cada seis meses o con mayor periodicidad de acuerdo al criterio de los especialistas tratantes solo en caso de haber tenido alteraciones de dichas pruebas al final del tratamiento.

18 PÀGINA 18 de 19 Los estudios de FEVI por medicina nuclear o ecocardiograma se repetirán durante el seguimiento solo si hubo alteración durante el tratamiento o al final del mismo o si hay sospecha de afección cardíaca. Resumen De Toxicidades SNC: Ifosfamida (Grado I, de intoxicación) continuar la terapia, si hay convulsión u otra alteración del estado de conciencia, suspender. Cardiotoxicidad: se suspende Doxorubicina si FEVI (medicina nuclear) < 47 % o si es Fracción acortamiento < 27 %. Hepatotoxicidad: ajustar dosis de Doxorrubicina si Bilirrubinas > 1.2 mg/dl y < 3 mg/dl, así: < 1.2 mg/dl: Toda las dosis mg/dl: 75 % de la dosis. 2 3 mg/dl: 50 % de la dosis. 3 5 mg/dl: 25 % de la dosis. > 5 mg/dl: 0 dosis. Función hepática normal si la bilirrubina < 1.5 mg/dl, TGO/TGP < 3. Primero aplazar el ciclo con Doxo x 2 semanas si persiste se ajusta según la tabla. Enfermedad venoclusiva hepática: BT > 1.4, hepatomegalia, dolor hipocondrio derecho, ascitis, ganancia peso > 10 %. Suspender QT hasta resolución cuadro. Renal: microhematuria (no más de dos urinanálisis durante la terapia, no modifica) si persiste estudios. Macrohematuria: estudiar, mesna en infusión continua. Sí persiste reevaluar. Síndrome Fanconi. Mucosas: mucositis: si ocurre grado III-IV, ajustar dosis a 75 % en el próximo ciclo. Si hay tolerancia en siguiente se aumenta a 100 % nuevamente. Hipersensibilidad: Etopósido: Benadryl 1-2 mg/kg o Solucortef mg/m 2. Síndrome Fanconi renal: - Hipofosfatemia (Fósfor < 2 mg% prepurber, < 1.5 mg % pospúber). - Acidosis x pérdida bicarbonato (HCO3 < 14). - Hipokalemia x pérdidas renales (k < 3). - Glucosuria. - Proteinuria leve. Suspender Ifosfamida por ciclofosfamida a 2.1g/m 2 más etopósido.

19 PÀGINA 19 de PERIODICIDAD DE REVISIÓN DE LA GUÍA Las guías de manejo medico serán revisadas cada 2 años o antes, cuando haya una modificación en el diagnostico, tratamiento o prevención de la patología objeto de la guía. 16 BIBLIOGRAFÍA Suarez M, Amaranto; Viscaino M, Rengifo L, Mesa M. GUÍAS ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA Ministerio Nacional de Salud Bogotá