EDAD PATERNA Y REPRODUCCION ASISTIDA.

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1 EDAD PATERNA Y REPRODUCCION ASISTIDA. Autor: Juan José Sánchez Rosas. URE Centro Gutenberg. Málaga. La función reproductiva del varón, a semejanza de la mujer pero de forma menos dramática, se ve afectada negativamente por el incremento de la edad. El envejecimiento reproductivo del hombre es un complejo fenómeno multifactorial, que conlleva una disminución de la actividad sexual ( alteración esteroidogénesis), capacidad reproductora seminal ( alteración parámetros seminales clásicos, incremento fragmentación DNA y del porcentaje de espermatozoides con aneuploidias ) y un mayor riesgo de aparición de patologías en descendencia ( mutaciones de novo y/o cambios epigenéticos). Pero, a diferencia del bien estudiado efecto de la edad en la mujer, la repercusión real de este problema, sigue siendo incierta y motivo de controversia. Los estudios muestran con frecuencia datos dispares y no existe, una definición universal de cuando considerar edad paterna avanzada (EPA). Sea como fuere, existen suficientes evidencias para considerar la edad como un problema importante a tener en cuenta en la fertilidad másculina. Hasta el punto que, recientemente se ha establecido un limite en la edad del varon ( 55 años),para el acceso a tratamientos de fertilidad en sanidad pública. Trataremos de valorar esta medida, profundizando en el estudio de esta problemática y en su doble faceta: La posible repercusión sobre resultados de TRA y el incremento en el riesgo de transtornos genéticos en la descendecia. I. Edad avanzada del varón y resultados de las TRA: I. a ) Alteración de parametros seminales. La mayoría de los estudios realizados muestran un empeoramiento de los parámetros seminales clásicos con la edad ( a partir de los 35 años), pero con resultados dispares. Existe gran acuerdo respecto a la disminución del volumen eyaculado y motilidad espermática, y en menor grado para la alteración de la morfología. La concentración espermática en cambio, no parece afectarse ( 1) Varios mecanismos del envejecimiento explicarían, no sólo el deterioro de

2 la calidad seminal,tambien el de una deficiente esteroidogénesis,con descenso de los niveles de testosterona y consecuente repercusión sobre vida sexual. a) Cambios testiculares y glandulas accesorias por envejecimiento: - Reducción del volumen testicular (30%) y nº celulas de Sertoli. - Disminución nº celulas Leyding y de su respuesta secretora a la LH. - Incremento cel.mesenquimales y tejido conectivo. Esclerosis tubulos. - Obstruccion vascular testicular ( obstáculo llegada gonadotropinas) - Cambios en la glándula prostática (HPB) y epidídimo. b) Envejecimiento eje hipotalámico-hipofisiario: Disfunción neurorreguladora de GnRH. y disminución de amplitud y frecuencia de pulsos secretores LH. Ib ) Fragmentación ADN espermático Numerosos estudios han observado una correlación positiva entre EPA y daño en el ADN espermático, a partir de los 40 años( 2 ) Se ha relacionado con un mayor stress oxidativo en el testiculo del hombre mayor (incremento ROS / menor capacidad antioxidante),alteraciones en la apoptosis abortiva, defectos en el empaquetamiento ADN y alteraciones en la actividad de la telomerasa. La integridad del genoma paterno es primordial para iniciar y manter el embarazo. Un ovocito puede ser fecundado por un espermatozoide dañado en su ADN y posee capacidad reparativa del daño introducido,aunque limitada y dependiente de su calidad citoplasmática,genómica y grado de daño del ADN. Si finalmente no se produce, el resultado será un embrión anómalo,destinado a no implantarse, aborto o en el peor de los casos, un nacido con anomalías. Ic) Aneuploidías cromosómicas. La mayoria de las anomalías cromosómicas se originan de novo,por no disyunción meiótica en progenitor (generalmente la madre, salvo aneuploidias Cr sexuales) o mitótica post fecundación. Los embriones resultantes no se implantaran o causarán abortos precoces, pero en un 1% de los casos sobreviviran dando lugar a nacidos con defectos congenitos y/o retraso mental. Se estima que en el varón sano, el porcentaje de espermatozoides aneuploides es del 10 %, pero se incrementa con la edad, principalmente a partir de 50 años. El riesgo se eleva principalmente para trisomia 21 ( el doble para nacidos de padres >50 años), 47 xxy y menor para el resto de trisomías. I.d) Edad paterna avanzada y resultados TRA

3 La relación de estos tres fenómenos patológicos con el envejecimiento del varón indudablemente conlleva una reducción en su capacidad natural para concebir, asi como de resultados en TRA de baja complejidad (IIU). La influencia, en cambio, sobre resultados con técnicas de FIV es muy incierta. Sabemos que la repercusión de la alteración de parametros seminales clásicos se ve minimizada con el uso de FIV, especialmente con ICSI. Por el contrario, la influencia del incremento daño en ADN parece ser mucho más determinante para explicar el efecto negativo de la edad paterna sobre resultados en FIV. Este impacto negativo puede observarse tanto en el desarrollo embrionario temprano como tardio, afectando a la fecundación, division temprana embrionaria, evolución hacia blastocisto, implantación y finalmente aumentando el riesgo de aborto en gestaciones establecidas. La existencia de resultados contradictorios entre estudios, uso de distintos metodos de medición de FDNA y la gran influencia del factor ovocitario, hace que, determinar el impacto real daño de FDNA sea controvertido. No obstante, si parece existir un descenso de las tasas de embarazo en FIV convencional (no asi para ICSI) y algunos metanálisis señalan un incremento de las tasas de aborto, para todas las TRA (3), relación en cambio, no observada por otros.( 4) Sabemos que la presencia de aneuploidías embrionarias, es el principal factor genético condicionante del éxito reproductivo. Parece obvio que su incremento podría tener impacto negativo sobre tasas de embarazo y aborto. Por tanto, si la EPA conlleva mayor incidencia de todos estos problemas, debería reflejarse en pobres resultados de FIV. Sin embargo no parece ser así. Los estudios en donación de ovulos, representan un modelo óptimo para establecer la influencia real del factor masculino. Un reciente metanálisis (7 ) no observa influencia negativa de la edad del varon sobre tasas de fecundación, division embrionaria, gestación, aborto y nacido vivo. Otro trabajo en ovodonación, encuentra una tasa de embriones aneuploides significativamente mayor en varones de >50 años frente resto de edades (73%vs60%), además de una menor tasa de blastocistos, pero sin diferencias en su calidad, ni en el resto de los parámetros embrionarios analizados (6) Parece claro pues, que un factor ovocitario joven y saludable, minimiza el impacto negativo de la edad paterna sobre resultados de FIV.

4 II. Transtornos genéticos en la descendencia asociados a EPA. La EPA se ha relacionado con un incremento del riesgo en descendencia (incluso para nietos) de sufrir un gran diversidad de transtornos. Este es sin duda, el punto más controvertido de este tema, tanto por las graves repercusiones, a todos los niveles, que este tipo de patologías ocasiona, como por la gran controversia suscitada, acerca de su incidencia real y relación causa efecto.se suma la gran dificultad metodológica de los estudios Se han ofrecido varias explicaciones para esta asociación: Incremento de mutaciones de novo con EPA: Es la causa principal. De hecho, la heredabilidad de mutaciones en la descendencia se atribuye principalmente a esta causa y se estima que crece en un 4% por año (7) La espermatogénesis conlleva multiples divisiones asimétricas premeióticas.de los 20 a los 50 años,los espermatozoides pasan de sufrir 150 replicaciones a 840, y en un ambiente testicular más propenso al stress oxidativo, incrementandose el riesgo de errores en la replicación y mutaciones. Se estima que las mutaciones acumuladas en la linea germinal,aumentan en dos cada año y el tipo más frecuentemente asociado a los transtornos AEP serían las substituciones de un par de bases (mutaciones simples). Cambios epigenéticos: Con la edad observamos incremento de alteraciones en procesos epigenéticos fundamentales (metilación ADN,modificaciones de histonas o remodelación de la cromatina),pudiendose desencadenar de forma inadecuada, el mecanismo del silenciado génico, que puede inactivar genes como los de supresión tumoral y aumentar riesgo de cancer en descendencia. Támbien es la base del imprinting genómico, en el cual los genes se expresan de forma monoalélica (uno de los alelos está silenciado), perdiendose la protección que proporciona el diploidismo frente a mutaciones recesivas. Longitud de los telómeros: Se ha observado una fuerte correlación entre EPA y una mayor longitud de los telómeros en la descendencia, lo incrementaría el riesgo de padecer algunos tipos de cáncer como el de mama o el glioblastoma. La lista de estos transtornos asociados a EPA es muy extensa: a) Transtornos neurocognitivos: Esquizofrenia. Transtorno bipolar. Autismo. La relacion de estos transtornos con EPA, aunque no de forma unanime, si es de las aceptadas con mayor concenso. Se han asociado al acumulo de

5 mutaciones, pero parece tambien jugar un papel destacado los fenómenos epigenéticos,en especial el imprinting. La esquizofrenia es uno de los que mayor influencia genética tiene, hasta el punto de atribuirse a EPA un 25% casos y un aumento del riesgo de 1,47 de padecerla, con cada incremento de 10 años en edad paterna. También el transtorno bipolar se ha relacionado aunque en menor grado, mientras que se estima que el riesgo de autismo se dobla para varones de >50 años vs <30 (8) b) Procesos de herencia autosómico dominante (aunque generalmente se presentan como consecuencia de mutaciones novo). Destaca por su fuerte asociación con EPA, la acondroplasia. Otros: Sd.Apert, Sd.Marfan, Neurofibromatosis I, Osteogénesis imperfecta y Retinoblastoma. c) Malformaciones congénitas: El efecto de EPA sobre mayor incidencia de defectos congénitos es muy incierto. Los grandes estudios epidemiológicos son escasos y sin uniformidad en sus observaciones, asi mientras que unos no encuentran asociación, otros si, pero difieren en el tipo de defecto, y en todo caso la señalan como discreta. Destacan los defectos tubo neural, cardiacos, atresia traqueo esofágica, musculoesqueléticos y Sd.Down. (9)(10) d) Neoplasias: Se ha documentado incremento de riesgo en la descendencia para algunos tipos como leucemia, tumores SNC y mama. Tambien se ha relacionado con SD.Wiedemann-Beckwith (incidencia tumores embrionarios). e) Otros situaciones que se han relacionado con EPA: - Patología obstétrica: Algunos estudios muestran un incremento de preclampsia, parto pretermino y bajo peso, independiente de la edad materna. - Muerte fetal tardia y aumento de mortalidad global en los primeros 5 años. Conclusiones: La edad avanzada influye negativamente en la fertilidad natural de varon, pero su repercusión sobre resultados TRA avanzada (FIV) es escasa, fundamentalmente si el factor ovocitario es sano. Por tanto, respecto a eficacia de las TRA, no parece justificado limitar el acceso a estas por motivo de EPA. Sin embargo, la asociación observada (aunque incierta y necesitada de más estudios) entre EPA y mayor riesgo en la descendencia de sufrir diversas patologías,potencialmente graves y de gran impacto socioeconómico y familiar, obligan,al menos, a considerar que esta decisión puede estar legitimada.

6 1)Johnson SL, et al. Consistent age-depedent declines in human semen quality: a sistematic review and meta-analysis. Ageing Res REV Jan;19: ) Alshahrani S, et al. Infertile men older than 40 years are at higher risk of sperm DNA damage. Reprod Biol Endocrinol.2014;12:103. 3) Zhao J, et al. Whether sperm deoxyribonucleic acid fragmentation has an effect on pregnancy and miscarriage after in vitro fertilizacion/intracytoplasmic sperm injection: a systematic review and meta-analysis. Fertl Steril.2014;102: ) Dain L, et al. The effect of paternal age on assisted reproduction outcome. Fertil Steril.2011;95:1-8. 5) Garcia-Ferreyra J, et al. High aneuploidy rates observed in Embryos derived from donated oocytes are related to male aging and high percentages of Sperm DNA fragmentation. Clin Med Insights Reprod Health. 2015;9: ) Sagi-Dain L, et al. The effect of paternal age on reproductive s outcomes in oocyte donation model: a systematic review. Fertil Steril.2015;104: ) Kong A, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father s age to disease risk. Nature.2012;488; ) Hultman CM, et al. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry.2011;16: ) McIntosh GC, et al. Paternal age and the risk of birth defects in offspring. Epidemiology.1995;6: ) Yang Q, et al. Paternal age and birth defects: how strong is the association? Hum Reprod.2007;22:

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