Impurezas elementales. Horacio Pappa, Ph.D. Principal Scientific Liaison

Transcripción

1 Impurezas elementales Horacio Pappa, Ph.D. Principal Scientific Liaison

2 Metales pesados <231>

3 <231> Metales pesados Introducido en USP VIII (1905) Prescribe tres procedimientos Precipitación del metal con sulfuro Comparación visual con un estándar de plomo Típicamente: Pb, Hg, Bi, As, Sb, Sn, Cd, Ag, Cu, and Mb. Eu. Ph. y JP contienen métodos similares 3

4 <231> Metales pesados Baja reproducibilidad El color de las soluciones cambia con el tiempo Baja recuperación de ciertos elementos con el método II Dificultades con los reactivos H 2 S es más tóxico que el cianuro El uso de tioacetamida está prohibido en California, Japón y algunos estados de la UE Prueba inespecífica La sensibilidad varía con los diferentes metales Prueba de límite con comparación visual 4

5 Métodos instrumentales vs. <231> Average % Recoveries Pb As Se Sn Sb Cd Pd Pt Ag Bi Mo Ru In Hg Elements USP Results ICP-MS Results Lewen, N. et al J. Pharm. & Biomed. Anal. 35 (2004) ) 5

6 Impurezas elementales <232> Impurezas elementales Límites <233> Impurezas elementales Procedimientos <2232> Contaminación Elemental en Suplementos Dietéticos Advertencias Generales 6

7 Capítulo General de USP Impurezas elementales Límites <232>

8 Alcance del Capítulo Este Capítulo General especifica los límites para las cantidades de impurezas elementales en medicamentos. Los límites que se presentan en este capítulo no se aplican a excipientes ni a fármacos, excepto cuando se especifiquen en la monografía individual. Sin embargo, los niveles de impurezas elementales en fármacos y excipientes deben ser conocidos e informados. Los suplementos dietéticos y sus ingredientes se tratan en el capítulo Contaminantes elementales en suplementos dietéticos <2232> 8

9 Declaración propuesta de Advertencias Generales Impurezas elementales en fármacos de USP y NF Todos los artículos de USP y NF están sujetos al control de impurezas inorgánicas, aún cuando no se especifique en la monografía individual. Las impurezas elementales son un caso especial de impurezas inorgánicas. Estas impurezas elementales se limitarán en los medicamentos de acuerdo con los principios definidos y los requisitos especificados en Impurezas elementales - Límites <232> utilizando los procedimientos especificados en Impurezas elementales - Procedimientos <233> Fecha efectiva: 1 de mayo de

10 Implementación Los capítulos <232> y <233> se publicaron en el Segundo Suplemento de la USP 35 (oficial a partir del 1 de diciembre de 2012). Se implementará a través de las Advertencia Generales cuya fecha de implementación se postergó. Se eliminarán todas las referencias al capítulo general de USP Metales Pesados <231> de las monografías de la USP

11 Impurezas elementales-límites <232> Element Oral Daily Dose PDE (µg/day) Parenteral Daily Dose PDE (µg/day) Inhalational Daily Dose PDE (µg/day) LVP Component Limit (µg/g) Inorganic Arsenic Cadmium Lead Inorganic Mercury

12 Impurezas elementales-límites <232> Element Oral Daily Dose PDE (µg/day) Parenteral Daily Dose PDE (µg/day) Inhalational Daily Dose PDE (µg/day) LVP Component Limit (µg/g) Chromium * * 25 * Copper Molybdenum Nickel Palladium Platinum Vanadium Osmium Rhodium Ruthenium Iridium * No representa un riesgo para la seguridad. 12

13 <232> Fundamentos Se aplica a medicamentos Fármacos Excipientes No se aplica a: Suplementos dietéticos y Productos de uso veterinario Este Capítulo no trata la determinación de especies Los procedimientos se especifican en Impurezas elementales Procedimientos <233> 13

14 Impurezas elementales Origen Contaminantes ambientales Catalizadores Componente normal del artículo Agregado intencionalmente Introducido inadvertidametne Interacción con los equipos de manufactura Fallas en las GMP 14

15 Supuestos El cálculo se PDE se basa en un paciente típico Basados en ICH Q3C y en las norma de EMEA Peso promedio 50 Kg Expectativa de vida de 70 años No se consideraron poblaciones especiales No se consideraron pacientes con compromiso inmunológico 15

16 Definiciones Exposición diaria permitida (PDE) Exposición diaria total permitida para un paciente típico independiente de la ruta de administración Se expresa en µg/día PDE Modificada Se considera la ruta de administración 16

17 Opciones para determinar el contenido de impurezas elementales Opción de análisis del medicamento Opción de sumatoria Opción del componente individual 17

18 Opción para determinar el contenido de impurezas elementales Opción de análisis del medicamento Los resultados obtenidos del análisis de una unidad de dosificación típica llevados a la escala de la dosis diaria máxima. PDE para la dosis diaria > valor medido x (dosis diaria máxima) 18

19 Opciones para determinar el contenido de impurezas elementales Opción de sumatoria PDE para la dosis diaria modificada > ( (C M W M )) x D D donde: M = cada ingrediente en la forma farmacéutica C M = concentración del elemento en ese componente (µg/g) W M = peso del componente en la unidad de dosificación (g/unidad) D D = cantidad de unidades en la dosis diaria máxima (unidades/día) 19

20 Parenterales de gran volumen Opción del componente individual Los productos deben controlarse a través del control de los componentes individuales. Las cantidades de impurezas individuales presentes en cada componente empleado en la fabricación del LVP es igual o menor que los valores tabulados El Agua se considerará en las respectivas monografías de Agua Para Inyectables y Agua Esteril Para Inyectables 20

21 Excipientes y fármacos No necesita cumplir con los límites establecidos en el capítulo Se brinda orientación para facilitar las deliberaciones Element Concentration Limits (µg/g) for Oral Drug Products with a Maximum Daily Dose of 10 g/day Concentration Limits (µg/g) for Parenteral Drug Products with a Maximum Daily Dose of 10 g/day Concentration Limits (µg/g) for Inhalational Drug Products with a Maximum Daily Dose of 10 g/day Cadmium Lead Inorganic arsenic Inorganic mercury Iridium Osmium Palladium Platinum Rhodium Ruthenium Chromium * * 2.5 Molybdenum Nickel Vanadium Copper * No representa un riesgo para la seguridad. 21

22 Impurezas elementales Procedimientos <233>

23 Selección del procedimiento Este Capítulo General describe los procedimientos para la evaluación de impurezas elementales... [según] <232> y <2232> Se describen dos procedimientos farmacopeicos y criterios de aceptación para procedimientos alternativos. Procedimientos alternativos requieren validación completa para cada elemento de interés. el cumplimiento con los requisitos de validación demuestra la equivalencia con los Procedimientos Farmacopeicos. La evaluación de aptitud del sistema debe efectuarse el día del análisis. 23

24 Preparación de la muestra Muestra líquida sin diluir Solución acuosa directa Solución directa en solvente orgánico Digestión en recipiente cerrado Para el análisis de mercurio, se recomienda agregar oro como estabilizante. 24

25 Procedimientos farmacopeicos Procedimiento 1: Puede ser utilizado para impurezas elementales que generalmente se pueden detectar por ICP-AES/OES Procedimiento 2: Puede ser utilizado para impurezas elementales que generalmente se pueden detectar por ICP-MS. Verificación: Cumple con los Requisitos de validación del procedimiento 25

26 Requisitos de validación Definen un procedimiento que es aceptable o equivalente al procedimiento farmacopeico Criterios de validación para procedimientos alternativos Criterios de verificación para la aplicación del procedimiento oficial 26

27 Prueba de límite - Validación La validación de una prueba de límite para impurezas elementales debe incluir: Detectabilidad Precisión (Repetibilidad) Especificidad 27

28 Prueba cuantitativa - Validación La validación de una prueba cuantitativa para impurezas elementales debe incluir: Exactitud Precisión Repetibilidad Precisión intermedia (fortaleza analítica) Especificidad Límite de Cuantificación Intervalo Linealidad 28

29 Contaminación Elemental en Suplementos Dietéticos <2232>

30 <2232> Conceptos básicos Se aplica a suplementos dietéticos Ingredientes Excipientes No se aplica a productos farmacéuticos Solamente: As, Hg, Cd, Pb Especiación es crítica para suplementos dietéticos Arsénico y Mercurio 30

31 <2232> Conceptos básicos Tabla 1 Elemento PDE (µg/día) Arsénico (inorgánico) 15 Cadmio 5 Plomo 10 Mercurio (total) 15 Metilmercurio 2 31

32 <2232> Conceptos básicos Tabla 2 Elemento PDE (µg/g) Arsénico (inorgánico) 1.5 Cadmio 0.5 Plomo 1.0 Mercurio (total) 1.5 Metilmercurio

33 Procedimientos de especiación Arsénico Reflujo en FeCl 2 Recoger el destilado Analizar el destilado según <211> Mercurio HPLC/detector de absorción atómica Columna L1 con guarda columna L2 Fase móvil: 2 mercaptoetanol en methanol: acetate de amonio 33

34 Implementación

35 Implementación Los Capítulos Generales <232> y <233> son oficiales a partir del 1 de febrero 2013, el cumplimiento de los requisitos de los capítulos generales será a través de una disposición en las Advertencias Generales La disposición en las Aadvertencias Generales ( ), se ha aplazado y no será oficial el 1 de mayo 2014 La nueva fecha de aplicación aún no se ha establecido El Comité de Expertos de Análisis Químico revisará el capítulo <232> para alinear los límites con la propuesta de ICH Q3D. USP ha formado un Grupo Asesor para el desarrollo de un plan de implmentación de la norma 35

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