Cuántos embriones deben transferirse

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1 Cuántos embriones deben transferirse Dr. Manuel Rodríguez IVI Castellón BLOQUE IV TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

2 Contenido Resumen Introducción Cuántos embriones deberíamos transferir? Conclusiones... 8 Figuras Tablas Bibliografía UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 1 de 24

3 Resumen El número de embriones que se transfieren en un ciclo de fecundación in vitro ponen en evidencia el grado de desarrollo y avance de las técnicas de reproducción asistida en cada sociedad. No supone un número arbitrario. En su determinación influyen aspectos médicos, técnicos, aspectos sociales y/o económicos y aspectos culturales. El gran avance y los buenos resultados que se obtienen con las técnicas de reproducción asistida, ha motivado la necesidad de limitar el número de embriones a transferir con el fin de reducir la incidencia de las gestaciones múltiples. Las gestaciones múltiples constituyen un problema tanto médico como económico. Las gestaciones múltiples, motivan un incremento de la patología obstétrica y perinatal, un incremento en el estrés familiar y un aumento en el gasto sanitario. En este tema, se pretende realizar una visión amplia de las pautas seguidas con respecto al número de embriones a transferir en el momento actual. 1. Introducción La medicina actual se rige por los resultados, costes y por la relación riesgo/beneficio que pueda derivarse de cualquier acto médico. Las técnicas de reproducción asistida no escapan a dicho planteamiento, siendo su filosofía conseguir el máximo rendimiento con el menor coste, debiendo valorar riesgos (síndrome de hiperestimulación, gestación múltiple) frente a beneficios (niño "sano" en casa). El avance y desarrollo actual de las diferentes técnicas de reproducción asistida viene marcado por una mayor demanda social y por la obtención de mejores resultados. La definición de a HFEA (Human Fertility Reproductive Medicine) en EEUU lo establece como incluso la OMS recomienda enfatizar el éxito de las técnicas de reproducción en la obtención término por ciclo iniciado? (1). Una de las complicaciones evidentes de las técnicas de reproducción asistida, son las gestaciones múltiples. Aproximadamente el 30% de las gestaciones obtenidas tras la realización de un proceso de fecundación in vitro, son gestaciones múltiples (2). Una de las claves en la regulación de la incidencia de gestaciones múltiples, ha sido el número de embriones a transferir. El debate entre el número de embriones que debemos transferir y el riesgo de gestaciones múltiples (sin reducir la tasa de gestación), es intrínseco al mismo proceso de fecundación in vitro. (Figura 1) (Figura 2) (Figura 3). UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 2 de 24

4 La reducción progresiva del número de embriones transferidos ha sido diferente entre Estados Unido y Europa, así como entre los diferentes países europeos. Según los datos publicados por el registro europeo de reproducción asistida correspondientes a 2007, en Suecia se transfirió un solo embrión en el 69,9% de los casos, mientras que en Bulgaria esta práctica representa tan solo el 8,3% de las transferencias Aunque la actitud actual, es reducir el número de embriones a transferir, establecer una política consensuada es difícil, por su complejidad y por los diferentes factores existentes tanto intrínsecos como extrínsecos a la labor clínica. El número final de embriones que se transfieren, no solo supone el final del ciclo de fecundación in vitro sino que es la suma de múltiples factores (3): - factores sociales: la pareja desea tener descendencia cuanto antes y al estrés de cualquier tipo de tratamiento, se le suma la presión que ejercen familiares, amistades o la propia sociedad. Esa presión determina en la pareja asumir mayores riesgos - factores médicos: el profesional se encuentra ante la necesidad de obtener gestación supone. - factores y condiciones de la clínica y del laboratorio: no todos los centros de reproducción asistida obtienen los mismos resultados. Variaciones en el tipo de estimulación ovárica, la experiencia profesional, las condiciones ambientales del laboratorio, las condiciones de asepsia, el tipo de cultivos, el momento de la transferencia embrionaria (4)(5)(6) e incluso quién y como se realiza dicha transferencia (7)(8), son factores que determinan esa variaciones de resultados. Las mejoras en los resultados de la tasa de gestación, ha motivado la necesidad de optimizar el resultado final. Muchos autores ya habían recomendado la necesidad de transferir como máximo dos embriones (9)(10)(11)(12)(13), pero no ha sido hasta la actualidad cuando este tipo de transferencia ha formado parte de la clínica diaria (14). Hoy en día, existe la tendencia a reducir más el número de embriones a transferir, realizándose transferencias de un solo embrión (2)(15)(16)(17). A pesar de existir en ciertos países una restricción legal sobre el número máximo de embriones a transferir, (Tabla 1) son realmente los avances técnicos (cocultivo, biopsia de blastómeras, maduración de ovocitos in Vitro, criopreserv los que determinaran dicho número (18). En el Reino Unido, la Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA) estableció las primeras medidas para reducir el número de gestaciones múltiples, limitando el número de embriones por transferencia a tres en 1990 y a dos en Tras un primer periodo de análisis de resultados, se constató que la frecuencia de gestación múltiple, a expensas sobre todo de las gestaciones gemelares, permanecía en un 25%. Por ello la HFEA, estableció un segundo programa para reducir la tasa de gestación múltiple hasta el 10%. En Bélgica se aprobó en 2003 una norma por la cual se reembolsaba 1182 euros por ciclo, hasta seis ciclos a los pacientes que reciben tratamiento en centros públicos o privados, UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 3 de 24

5 siempre que dicho tratamiento se realice en mujeres de hasta 42 años y con las siguientes limitaciones.. Mujeres menores de 35 años: transferencia de un embrión en el primer y segundo ciclo (dos embriones en segundo ciclo si no existen embriones de máxima calidad). Mujeres de años: máximo de dos embriones en primer y segundo ciclos y máximo de tres en tercero a sexto. Mujeres de 40 a 42 años: sin límite. El impacto de este programa supuso la reducción del porcentaje de gestación múltiple durante el primer año de aplicación del 19% al 3%. Como resultado de la aplicación de esta normativa la tasa de transferencia de un embrión aumento del 14 al 49%, sin descenso del porcentaje de gestación clínica por ciclo iniciado. En Suecia, Dinamarca, Finlandia, Noruega e Islandia la cobertura sanitaria pública de los tratamientos de reproducción asistida es muy amplia, y asume el reembolso del coste completo del tratamiento realizado en centros públicos y solo en parte, el coste en centros privados. Suecia y Finlandia lideraron a finales de los 90 las iniciativas para la reducción de la incidencia de la gestación múltiple por medio de la transferencia electiva de embrión único. En 2007, Suecia encabezó la tendencia de transferir un único embrión, que se realizó en el 70% de los ciclos. En España, se produjo una evolución legislativa. La ley de 1988 condicionaba el número de embriones a transferir al criterio del médico que está tratando a una pareja concreta. Pero la tras la modificación legislativa de la ley 45/2003, no se puede transferir más de tres embriones en una mujer en cada ciclo. En Suecia se limita a un embrión la transferencia embrionaria mientras que en Inglaterra, Holanda y Dinamarca se puede transferir un máximo de dos embriones, salvo casos excepcionales, y en Suiza, Italia e India la ley limita a tres los embriones que se pueden transferir. Por otro lado, en diversos países como Francia, Bélgica, Irlanda y USA no existen límites legales pero sí se siguen recomendaciones derivadas de las normas que marcan las sociedades científicas. El número de embriones transferidos en las técnicas de reproducción asistida es la principal causa de la tasa de gestaciones múltiples. Según los datos publicados en 2009, la tasa de gestación gemelar fue del 25,7% y la tasa de gestación triple del 2,5 % sobre ciclos contabilizados en 53 países. La tasa de gestación gemelar era del 31,7 % y de triple del 3,7% en América del Norte, frente a la tasa de 21,1% de gemelares y 0,8% de triples publicada en Australia y Nueva Zelanda (19). En España la tasa de gestación gemelar y de triples, según la SEF se sitúa en un 25 y 1,5 %, respectivamente En 1998 SART- ASRM (Society for Assisted Reproductive Technology- American Society for Reproductive Medicine) (20) estableció una guía sobre el número de embriones a transferir. Esa guía fue modificada en noviembre de 1999 y en septiembre de 2004, recomendando la reducción del número de embriones a transferir. Recomendaban transferir 1-2 embriones en UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 4 de 24

6 pacientes menores de 35 años, 2-3 embriones en pacientes entre años, 3-4 embriones en pacientes de 38 a 40 años y 4-5 embriones en pacientes mayores de 40 años. El número de embriones se podía reducir en pacientes en su primer ciclo, con embarazo previos o en función de la calidad de los embriones Sin embargo, a pesar de las recomendaciones se establece que las técnicas de reproducción asistida contribuyen al 1% de los nacimientos pero son la causa de un 24 % de gestaciones múltiples (Tabla 2) 2. Cuántos embriones deberíamos transferir? La mayoría de las recomendaciones que se realizan se basa en la edad de las pacientes y en el número de embriones disponibles para la transferencia y se aconseja transferir de forma selectiva uno, dos o tres embriones según las características del caso. 1.- Transferencia de dos embriones. En 1999, eran muchos los países en Europa, que transferían 3 embriones (Tabla 3). Solo países como Suecia, Islandia, Finlandia o Eslovenia, transferían en más del 60% de sus ciclos 2 embriones. En el Registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) de 2009, ya se observa un descenso continuo de las transferencias de 3 embriones entre los años 1998 y Sin embargo, parece que ese descenso se ha frenado en el último año, e incluso las transferencias de 3 embriones criopreservados han aumentado. (Figura 1) (Figura 2) (Figura 3). Actualmente, aunque la legislación española limita a 3 el número máximo de embriones a transferir, la práctica clínica refleja que en la mayoría de los casos se transfieren 2 embriones. (Tabla 4). Este cambio ha supuesto una reducción de las gestaciones triples, pero ha originado el aumento de gestación gemelar (25-40 %). (Figura 4). Centros con baja tasa de implantación tienen a compensar sus tasas de gestación con un aumento del número de embriones a transferir. Aunque la transferencia de 2 embriones, suponga un riesgo de gestación gemelar, muchas parejas consideran la gemelaridad como un éxito y no como un riego. A pesar de los avances médicos y pediátricos las complicaciones maternales (hipertensión, diabetes, hemorragias, mortalidad) como fetales (mortalidad, parálisis cerebral, prematuridad) requieren una reflexión (1). Por eso, algunos autores, realizando un estudio de regresión logística, han creado un score de embarazo múltiple, estableciendo como factores pronóstico la edad de la paciente y el número total de embriones de alta calidad disponibles para la transferencia. Los puntos de corte se situaban en 34 años para la edad y en 2 para el número de embriones de alta calidad. Es decir, pacientes con edades < 34 años y > 2 embriones de alta calidad tienen un mayor riesgo de embarazo múltiple UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 5 de 24

7 2.- Transferencia de un solo embrión La transferencia de un solo embrión permite la disminución drástica de los embarazos múltiples y sus consecuencias. Sin embargo, solo es aplicable en casos seleccionados, está limitado por la ausencia de buenos programas de congelación, no se disponen de factores que determinen y predigan los resultados gestacionales en función de la calidad embrionaria y lógicamente la repercusión psicológica y económica de cada ciclo es elevada. La pregunta a formular sería cuando aplicar la transferencia electiva de un solo embrión y cómo podemos seleccionar ese embrión Basándonos en estudios propios, en conclusiones de diferentes autores y en guías médicas publicadas por las diferentes sociedades internacionales podemos indicar la posibilidad de transferir un embrión selectivo en casos de pacientes menores de 35 años, 1-2º ciclo y factor masculino, como grupo con mayor porcentaje de éxito. La transferencia de un único embrión selectivo, supone solo el 6,3 % del total de transferencias embrionarias en fresco realizadas en España (SEF, 2009) frente al 30.5 % en Finlandia Hoy por hoy, la transferencia de embrión único selectivo, como práctica clínica diaria, reduce tanto el riesgo de gestación múltiple como el éxito de gestación. (21). Sin embargo, si sumamos la tasa de gestación del embrión único transferido en fresco, con la tasa de gestación de los embriones transferidos criopreservados, esa disminución no es tan marcada. (22) En un estudio realizado en Australia y Nueva Zelanda (periodo ) (23), establecieron como niño sano, a aquel embarazo único, nacido a término, con peso superior a 2500 gr que sobreviva al menos 28 días desde su nacimiento y sin alteraciones congénitas. El número de embriones transferidos fueron agrupados en embrión único, dos embriones y tres o más embriones transferidos. La tasa de nacimiento fue mayor cuando se transfirió en fresco blastocistos (27.9%). Por tanto, según este estudio, la transferencia de embrión único, en blastocisto y teniendo armas como la congelación o la vitrificación serían opción válidas para reducir la tasa de gestación múltiple. En esa misma línea, autores como Blake et al, (24). obtienen mejores resultados de recién nacido vivo con la transferencia de embriones en estadio de blastocisto frente a embriones de día 2/3 de desarrollo En España, se desarrolló un estudio, denominado MEGASET), aleatorio abierto, ciego para el asesor, de grupos paralelos, multicéntrico, que comparaba la eficacia en la estimulación controlada del ovario de menotropina altamente purificada (HMGhp) versus FSH recombinante (FSHr) en ciclos de ICSI, siguiendo un protocolo de antagonista de GnRH y transferencia embrionaria única en estadio de blastocisto. La tasa de gestación evolutiva fue del 30 % en el grupo de HMGhp frente al 27% en la FSHr. La tasa de nacido vivo por ciclo con transferencia fue de un 30-35%. UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 6 de 24

8 La principal dificultad que encuentra el especialista a la hora de proponer la transferencia electiva de un embrión a las pacientes en ciclos FIV es el formato de presentación de los resultados gestacionales. Las tasas de gestación se calculan por ciclo iniciado o por transferencia embrionaria y no por tasa acumulativa de éxito global, que incluye las posteriores transferencias de embriones congelados derivados de ese mismo ciclo. En 2012, las clínicas IVI realizaron un total de 4711 transferencias embrionarias de ovocitos propios y del programa de donación ovocitaria. Estas se agruparon además en transferencias electivas o no electivas de un embrión ( eset), dos embriones (edet) o tres embriones. (Tabla 5) Se determinó la tasa de gestación clínica según el tipo de transferencia y el número de embriones transferidos (tabla 6). De acuerdo al número de transferencias electivas, la tasa de gestación clínica en cada grupo se mantuvo constante tanto en ciclos de ovocitos propios como en ciclos de ovodonación. La comparativa entre los grupos eset y edet mostró un aumento en la tasa de gestación clínica en torno al 5-10% a favor de la transferencia electiva de dos embriones (edet) con respecto al eset. En cuanto a las tasas de gestación múltiple, los datos muestran un descenso importante (en torno al 40%) en el grupo de pacientes que se realizaron e SET en comparación con el grupo edet (tabla 7) 3.- Definición de éxito en las técnicas de reproducción asistida Como consecuencia de la preocupación por disminuir el número de embarazos múltiples, se ha propuesto introducir nuevos concepto: 3.a.- Tasa de embarazo por embrión (es decir cuantos embriones hacen falta transferir para conseguir un embarazo) 3.b.- Tasa de gestación por transferencia 3.c.- Tasa de gestación por ciclo 3.d.- Tasa de embrión por embarazo (cuantos embarazos conseguimos por cada embrión que transferimos) 3. e.- Recién Nacido Vivo único a término por ciclo iniciado Estos nuevos parámetros son indicadores más reales de la calidad asistencial de cada centro, consiguiendo lograr más embarazos, transfiriendo menos embriones y minimizando el riesgo conseguir la mayor tasa de gestación y pasarían a hacerlo por tener la tasa más alta de embarazo por embrión transferido o ciclo iniciado. Sin embargo, es una información poco entendida tanto por pacientes, organizaciones de pacientes, políticos como por clínicos. UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 7 de 24

9 Analizando todos los datos y valoraciones realizadas, podemos establecer y delimitar una seria de obstáculos (con los que nos vamos a encontrar) y una seria de objetivos (que debemos alcanzar). Los principales obstáculos con los que nos encontramos a la hora de recudir el número de embriones a transferir son: - Baja eficiencia de las técnicas de reproducción asistida (TRA) - Baja predictibilidad del potencial de implantación embrionaria - Bajos resultados de los programas de criopreservación - Insuficiente información de los riesgos de gestación múltiples - Coste emocional y económico de las técnicas de reproducción asistida (TRA) - Especialistas en infertilidad distantes de los controles obstétricos - Tasa de éxito en función de gestación en lugar de recién nacido vivo sano (RNV) Por otro lado, el objetivo principar de las técnicas de reproducción asistida (TRA) es un niño sano. La gestación múltiple enmascara este objetivo. Las técnicas de reproducción asistida como el FIV/ICSI ofrecen una estrategia perfecta para reducir el riesgo de gestación múltiple si se reduce el número de embriones a transferir. La mayoría de países han adoptado recomendaciones o legislación para reducir el número de embriones a transferir. Se trata de un tema principalmente económico. Si se dispusiera de estudios coste- beneficio serios, cada vez estaríamos más convencidos de la postura tomada por el gobierno Belga. Las parejas deben recibir una información completa, al inicio del procedimiento (riesgos, tasa acumulada de gestación) 3. Conclusiones 1.- El número máximo de embriones a transferir deben ser dos. Este número, como se ha podido constatar, no es un número arbitrario sino que se obtiene de la suma entre los avances técnicos y las mejoras observadas en el campo de la reproducción humana y el efecto negativo que las gestaciones multifetales originan, tanto en el aspecto médico (25)(26)(27), en el coste asistencial (28) como en la fatiga, y estrés (alteración de la convivencia familiar, de la relación de la pareja, de la estabilidad social y laboral) que la llegada simultánea de varios miembros de la familia produce (28) (29). 2.- Mejorar criterios de selección embrionaria UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 8 de 24

10 3.- Mejorar sistemas de criopreservación embrionaria. La alta tasa de supervivencia y viabilidad de embriones criopreservados con la técnica cryo- top (vitrificación), permite reducir el número de embriones a transferir. 4.- En casos favorables intentar transferir uno SÓLO embrión Joven, hormonas normales, esterilidad de poco tiempo de evolución, 1-2 ciclo, causa tubárica o seminal leve, buena respuesta ovárica 5.- Transferir 1 blastocisto, si existe una buena cohorte embrionaria en día 3 de desarrollo embrionario. 6.- Buscar nuevos parámetros para definir el éxito de las técnicas de reproducción asistida UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 9 de 24

11 Figuras Figura 1. Evolución de la política de transferencia embrionaria FIV/ICSI. SEF La evolución en el número de embriones transferidos entre los años 1998 y 2008 demuestra que en las transferencias de 3 embriones el descenso continuado que se vino experimentando hasta el año 2007 se ha frenado, incluso aumentando levemente. Por otro lado, se ha producido una subido de un 0,9% de las transferencias de 2 embriones respecto al año 2007, lo que también indica que ese ascenso continuo desde 1998 se está frenando. La transferencia de un solo embrión ha disminuido un 1,3% con respecto al 2007, siendo el primer año que sucede desde 1999 UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 10 de 24

12 Figura 2. Evolución de la política de transferencia embrionaria en ciclos de descongelación. SEF La evolución en el número de embriones transferidos entre los años 2000 y 2008 demuestras que la transferencia de 2 embriones aumentan en detrimento de las de 1 y 3 embriones. UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 11 de 24

13 Figura 3. Evolución de la política de transferencia embrionaria en ovodonación. SEF La evolución en el número de embriones transferidos entre los años 1998 y 2008 demuestra que este año se ha producido un cambio en la tendencia que se venía produciendo en los años anteriores. En el año 2008 las transferencias de 2 embriones han sufrido un descenso del 6,3% y las de 1 sólo embrión se han reducido en un 1,2% con respecto al año anterior, mientras que las transferencias de 3 embriones han aumentado en un 8,5% UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 12 de 24

14 Figura 4. Distribución de las gestaciones (dobles, triples) en los últimos años en España, en función de la técnica (FIV, Descongelación, Ovodonación, Diagnóstico preimplantacional) UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 13 de 24

15 Tablas Tabla 1. Política, según país, en el número de embriones a transferir. Países Límite nº embriones a transferir Observaciones Suecia 1 En blastocisto Gran Bretaña 2 3 si > 40 años Bélgica 1-2 Nueva Zelanda 1-3 No exigido por ley Israel 2 No exigido por ley Alemania 3 España 3 Italia 3 Eslovenia 3 Suiza 3 Rep Checa 3 Noruega 3 Dinamarca De 2 a 3 Países Bajos De 2 a 3 No exigido por ley Grecia De 3 a 4 Hungría De 3 a 4 Arabia Saudita De 3 a 4 Hong Kong De 3 a 4 Canadá <6 UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 14 de 24

16 Tabla 2 - Distribución de gestaciones según técnica ( SEF 2010) UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 15 de 24

17 Tabla 3. Estadística de Reproducción Asistida de la ESHRE (European Society Human Reproduction and Embriologist). Año Total transferencias Transferencia de 2 embriones (%) Tasa de embarazo por transferencia (%) Partos triples (%) Rep Checa ,9 29,1 7,0 Finlandia ,9 29,4 0,8 Francia ,3 29,6 1,3 Alemania ,3 25,5 2,7 Grecia ,0 26,9 0,7 Hungría ,9 33,2 6,4 Islandia ,7 22,7 1,8 Irlanda ,0 42,3 3,5 Italia ,1 25,0 3,5 Polonia ,0 22,9 2,0 Portugal ,1 25,5 2,2 Rusia ,0 28,5 4,3 Eslovenia ,4 23,6 0,7 España ,3 29,1 4,9 Suecia ,3 36,1 0,4 Suiza ,1 23,7 1,3 UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 16 de 24

18 Tabla 4. Evolución de la política de transferencia embrionaria en FIV/ICSI UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 17 de 24

19 Tabla 5. Número de transferencias totales de embrión único (SET), dos embriones (DET) o tres embriones en todas las clínicas IVI en España durante Número de embriones transferidos Origen ovocitos Tipo de transferencia Total No electiva Propios Electiva Total No electiva ovodonacion Electiva Total No electiva Total Electiva Total UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 18 de 24

20 Tabla 6. Tasa de gestación clínica global según el tipo de transferencia y el número de embriones transferidos en todas las clínicas IVI en España durante Gestación clínica (%).Número de embriones transferidos Origen ovocitos Tipo de transferencia Total No electiva 20,12 36,54 36,36 32,48 Propios Electiva 48,6 55, ,42 Total 29,58 45,97 36,36 42,22 No electiva 48,78 51,38 61,76 51,77 ovodonacion Electiva 47,55 60, ,64 Total 47,68 58,68 61,76 57,23 UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 19 de 24

21 Tabla 7. Tasa de gestación múltiple global según el tipo de transferencia y el número de embriones transferidos en todas las clínicas IVI en España durante Gestación clínica (%).Número de embriones transferidos Origen ovocitos Tipo de transferencia Total No electiva 0 24,7 26,5 21 Propios Electiva 0 38,7 0 33,4 Total 0 33,1 26,5 28,1 No electiva 0 31,4 57,1 31,2 ovodonacion Electiva 0,6 40,2 0 35,3 Total 0,5 38,6 57,1 34,5 UNIDAD 06: Cuántos embriones deben transferirse Página 20 de 24

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